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    腦梗死樣表現(xiàn)血清MOG抗體陰性,腦脊液MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎病例一例

    2022-05-10 23:22:42謝盼盼吳新校鄔建張玲玲吳磊
    中國典型病例大全 2022年10期
    關鍵詞:脫髓鞘髓鞘視神經(jīng)

    謝盼盼 吳新校 鄔建 張玲玲 吳磊

    摘要:髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)是一種特異性表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)少突膠質細胞上的髓鞘糖蛋白,表達于CNS髓鞘最外層,由218個氨基酸組成,是人免疫球蛋白超家族的成員之一。在髓鞘所有的成分中,MOG的表達量很低,僅占不到0.05%。研究顯示,MOG大多數(shù)在髓鞘外產(chǎn)生及合成,因此不推薦直接檢測腦脊液(CSF)中的MOG抗體。然而,目前沒有對MOG-Ab血清陰性病例中CSF的相關報道,但有研究顯示,MOG-Ab與CSF之間存在一些聯(lián)系,因此在CSF中對MOG-Ab進行檢測可能可以提高提高診斷敏感性?,F(xiàn)報道一例腦梗死樣表現(xiàn)的MOG抗體血清陰性,腦脊液陽性相關的視神經(jīng)炎疾病,為臨床對該類疾病的診治提供參考。

    【中圖分類號】R743 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026(2022)10--02

    臨床資料:

    患者男性,35歲,因“突發(fā)行走不穩(wěn)伴口齒不清7天”于2021年12月22日入院。入院前7日,患者行走時突發(fā)行走不穩(wěn),自述行走時無方向感,容易撞到東西,伴口齒含糊。此后患者并未及時就診,至4日前患者上述癥狀加重,遂至(當?shù)蒯t(yī)院)就診,查頭顱CT未見明顯出血,故考慮腦梗死,予拜阿司匹林腸溶片200mg qd,阿托伐他汀鈣片40mg qn以抗血小板聚集,調脂穩(wěn)定斑塊及補液。入院后完善相關檢查:頸部CTA提示未見明顯異常。心超結果顯示左室舒張功能減退,右側頸動脈軟斑,住院后患者情緒低落,經(jīng)心理科會診,考慮抑郁狀態(tài),子西酞普蘭片10mg qd以抗抑郁治療。今患者為求進一步明確病因,來我院門診就診,以“腦梗死”收住入院。查體:神志清,精神軟,構音障礙,雙側瞳孔等大等圓,直徑3mm 雙眼對光反射靈敏,眼球活動正常;四肢肌力V級,雙側巴氏征陰性。洼田飲水試驗1級。NIHSS評分2分。

    患者入院后第二天出現(xiàn)右眼視力下降,能看見指數(shù),左側下肢肌力4級,考慮患者腦梗死癥狀較前加重,治療方案改為予阿司匹林+氯吡格雷雙抗,阿托代他汀鈣片調脂穩(wěn)斑。查磁共振(頭部)提示(MRA-TOF) :頭顱MRA未見明顯異常。胼胝體壓部、左枕葉、右側海馬及腦干多發(fā)彌散高信號影,提示后循環(huán)多發(fā)梗死。入院第三天出現(xiàn)右眼視力僅有光感,左側下肢肌力4級,考慮患者腦梗死癥狀較前加重,考慮患者病灶與頭顱影像學不符,立即腰椎穿刺,腦脊液壓力160mm H2O,并外送中樞神經(jīng)脫髓鞘抗體4項。心臟B超檢查提示:心臟大小形態(tài)結構功能血流未見明顯異常。右心聲學造影:陽性(微量)。胸部CT提示:左肺下葉小增殖灶。

    入院第四天患者除右眼視力僅有光感外,還出現(xiàn)呃逆及吞咽困難癥狀,左側下肢肌力4級。于入院第六天腦脊液外送抗體檢測,結果為MOG-IgG抗體1:100,考慮患者MOG相關性視神經(jīng)炎,予患者甲強龍針1g ivgtt qd抗炎治療。入院第九天,甲強龍針1g ivgtt qd抗炎治療三天后癥狀未見好轉,建議患者丙種球蛋白治療,并復查血清MOG抗體。入院第十天,丙球治療1天后癥狀持續(xù)加重,考慮患者腦脊液MOG-IgG抗體滴度明顯升高,患者血清MOG-IgG抗體可能比腦脊液滴度更高,建議患者血漿置換,查視神經(jīng)增強磁共振提示:右側視神經(jīng)邊緣及左側視束稍腫脹。胼胝體壓部、左側枕葉、右側海馬、雙側大腦腳、橋腦及右側小腦多發(fā)新近梗死。

    入院第十二天,患者血漿置換出現(xiàn)嚴重過敏反應,外送報告提示血清MOG-IgG抗體提示陰性,并建議再次復查血清MOG-IgG抗體,同時繼續(xù)血漿置換,患者血漿置換3次后癥狀較前好轉,右眼視力可恢復指數(shù),四肢肌力正常,吞咽困難及呃逆癥狀較前好轉。入院第十五天,外送血清MOG-IgG抗體提示陰性,并再次復查血清MOG-IgG抗體提示陰性。后繼續(xù)予丙種球蛋白35g ivgtt qd抗炎治療,目前患者病情穩(wěn)定出院,出院隨訪患者右眼視力較前明顯好轉。

    討論

    髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗體介導的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾?。╥diopathic inflammatory demyelinating disease,IIDDs),稱之為MOG抗體介導的IIDDs(簡稱為“MOG抗體病”[1])。MOG 抗體病是一組獨立疾病,其在免疫病理上不同于經(jīng)典的,由于多發(fā)性硬化( MS )和AQP4- IgG陽性引起的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。?NMOSD )。近幾年髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病中的作用得到越來越多的關注,已有研究證實其與視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦干腦炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)樣癥狀密切相關。

    MOG是一種分布于髓鞘表面的糖蛋白,由位于6號染色體的p21.3-p22 MOG基因編碼。研究顯示,MOG參與髓鞘黏附,可以維持髓鞘結構完整性,是多種病原體的潛在結合位點[2]。目前流行病學調查顯示,歐美國家報道中MOG抗體病多見于白種人,少見于非洲加勒比人。其中以女性多見,男∶女約1∶2.8,發(fā)病年齡從4-60歲不等,中位年齡在31歲。然而在亞洲人群中,目前尚缺乏對該病流行病學的統(tǒng)計[3]。

    MOG抗體病的目前確切發(fā)病機制不明,目前主流觀點認為,某些嗜神經(jīng)病毒感染機體導致了血-腦屏障被破壞,MOG抗原漏入外周,激活CD4+T細胞,對MOG特異性B細胞募集和激活增加,產(chǎn)生大量MOG-IgG,最終引起了髓鞘損傷[4]。

    MOG抗體病的主要臨床表現(xiàn)以為(1)視神經(jīng)損傷為主,由于MOG抗體病的最常見的損害部位是視神經(jīng),故表現(xiàn)為視神經(jīng)炎(optic neuritis,ON),常表現(xiàn)為中心視力下降,伴球后疼痛或眼球運動時疼痛。尤其是雙側同時受累的 ON 是MOG抗體病最常見的臨床發(fā)作形式,患者常有雙眼交替、單眼反復、雙眼同時發(fā)作,且往往有嚴重的視力障礙。以上癥狀均呈現(xiàn)了不同于 MS-ON 的發(fā)作形式。

    腦干受累也是MOG抗體病的臨床表現(xiàn)之一,據(jù)統(tǒng)計,腦干受累見于30%的MOG抗體病患者??梢员憩F(xiàn)為頑固性呃逆或嘔吐、眼震、核間性眼肌麻痹、共濟失調,嚴重時出現(xiàn)呼吸功能衰竭。除此之外,也可累及顱神經(jīng),表現(xiàn)為動眼神經(jīng)麻痹或復視、周圍性面癱、聽力下降、眩暈、構音困難、吞咽困難。

    另外,大腦半球受累也是MOG抗體病的臨床表現(xiàn)之一,患者可表現(xiàn)為頭痛、疲乏、精神運動遲緩、定向力障礙、意識水平下降或嗜睡、偏身感覺減退、假性腦脊膜炎或畏光。

    小腦受累也是MOG抗體病的臨床表現(xiàn)之一,表現(xiàn)為共濟失調。據(jù)統(tǒng)計,一些也有患者僅在MRI影像上發(fā)現(xiàn)亞臨床病灶而無臨床表現(xiàn)。輔助檢查—MRI:視神經(jīng)受累的MRI表現(xiàn)為眶內視神經(jīng)增粗腫脹,T2WI上見病灶處高信號,釓增強可見沿視神經(jīng)縱向延伸的強化,病灶可超過視神經(jīng)全長一半,常雙側受累,并可累及視交叉[5]。

    在MOG抗體病患者中,約65.9%MRI可見脊髓損害,其中超過70%的患者病灶顯示了超過3個椎體節(jié)段的病灶,這被稱之為長節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis,LETM);另但在不足30%的患者MRI顯示病灶小于3個節(jié)段,即非長節(jié)段橫慣性脊髓炎(non‐longitudinally extensive transverse myelitis,NETM)[6]。

    研究顯示,MOG抗體病的病灶既可位于脊髓中心,也可位于外周[7]。脊髓圓錐受累是該病病灶的特征性表現(xiàn)之一。50%的患者頭顱MRI可見T2WI上高信號的脫髓鞘病灶,成斑片狀彌漫分布,邊緣不清,部分病灶有中心強化。大腦半球處病灶可表現(xiàn)為大片狀,有類似ADEM樣改變;胼胝體病灶常見,可見斑片狀病灶沿胼胝體長軸多灶性分布,邊界不清,病灶之間相互融合;也可見于側腦室周圍,額葉、頂葉、顳葉、枕葉深部白質及放射冠,皮層下U形纖維及灰白質交界處和丘腦、基底核等深部核團。幕下病灶可累及大腦腳、橋腦(包括橋腦被蓋)、延髓(包括延髓極后區(qū))、小腦半球及小腦腳。病灶累及四腦室周圍,可特征性累及雙側小腦中腳。腦脊液中白細胞可不同程度升高蛋白偶有升高,但很少 >1000 mg/L,部分患者急性期蛋白增高明顯者可出現(xiàn)一過性頭痛表現(xiàn)。

    糖和氯化物正常。MOG抗體陽性,MOG‐IgG的滴度與疾病嚴重程度相關,腦脊液與血清中白蛋白的商值(腦脊液白蛋白/血清白蛋白,即QAlb)的升高可以反映血腦屏障結構上的破壞或腦脊液的減少。目前的診斷標準為,有單相或復發(fā)性急性視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦干炎、腦干腦炎或腦炎,或這些綜合征的任何組合即可視為患病。此外,MRI或電生理(孤立性視神經(jīng)炎患者中的視覺誘發(fā)電位)結果與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘相一致;通過使用全長人類 MOG 作為靶抗原的基于細胞的測定法檢測到的 MOG-IgG 血清陽性,也可說明患者已經(jīng)患病。

    MOG抗體病的治療主要包括,急性期治療可以使用大劑量甲潑尼龍[15-20mg/(kg·d),連續(xù)應用3-5d為1療程]沖擊、大劑量丙種球蛋白[400mg/(kg·d),連續(xù)應用3-5d為1療程]、血漿置換或免疫吸附等療法。臨床常用大劑量甲潑尼龍沖擊,或使用大劑量丙種球蛋白,在大劑量甲潑尼龍沖擊治療或大劑量丙種球蛋白治療失敗后,可以考慮使用血漿置換或免疫吸附療法。緩解期治療有利于減少疾病復發(fā),減輕殘疾程度。國外報道推薦使用口服甲氨喋呤[(10-15mg/(m2·周)]或硫唑嘌呤[(1-5mg/(kg·d)][7]。甲氨喋呤有利于延長緩解期,降低復發(fā)率,且毒副反應少,建議首選甲氨喋呤治療。若上述治療仍不能控制復發(fā)時,可考慮應用利妥昔單抗、奧法木單抗(ofatumumab)治療。據(jù)統(tǒng)計,目前該病的預后為應用甲潑尼龍沖擊治療的患者中有50%可以完全緩解,44.3%部分緩解,僅約5.7%治療無效。大部分患者急性期治療后預后較好[8]。使用大劑量甲潑尼龍沖擊時,應注意治療相關不良反應。

    目前,在對MOG抗體病患者的檢查中,在CSF中檢測MOG-Ab可能是一個新的方案。Mariotto教授團隊研究表明,當血清抗體陰性但臨床高度懷疑時,行CSF的MOG-Ab檢測可能會提供有用的線索[9]。同時Atsuko Yanagida團隊在2014年至2016年期間,對2名MOG-IgG血清陰性腦脊液陽性患者進行了觀察,其中一名患者患有單側腦皮質腦炎,另一例患有ADEM樣綜合征,兩例患者均顯示了鞘內MOG-IgG合成率高。這項研究具有追溯性和基于2名患者的局限性。一名患者接受了低劑量強的松治療,這可能會影響血清抗體滴度。盡管如此,

    既往研究表明,在MOG抗體病患者的CSF中,IL-6和CXCL13與抗體生成相關。另外,在動物實驗中也有結論表明,MOG抗體、CSF細胞以及CSF中的IL-6和CXCL13的濃度均在發(fā)病時均增加[10]。因此,包括我們的患者在內的這些類似病例患者,在潛在的血清陰性病例中,腦脊液應該檢查MOG抗體。需要進一步研究,以調查在腦脊液中專門檢測到的MOG抗體是否與一組特定的癥狀或綜合征相關,作為具有MOG自身免疫性的臨床譜系[11]。

    隨著認識的深入,MOG抗體相關疾?。∕OG-IgG associated disorders,MOGAD)正逐漸成為一種獨立疾病譜。MOGAD目前被認為是免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病,其臨床表型包括視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦膜腦炎、腦干腦炎及其他特殊類型,如MOGAD炎性脫髓鞘假瘤表現(xiàn)等。MOG-IgG可能是MOGAD的致病性抗體,目前國際推薦細胞法(cell-based assay)作為MOG-IgG的檢測方法,血清是首選的檢測樣品,腦脊液檢測僅提供補充信息[12]。目前血清MOG-Ab檢測仍是確診MOG-Ab相關疾病的金標準。但是,對CSF中MOG-Ab的評估可提高實驗室檢測敏感性,為MOG/AQP4-Ab血清陰性但高度懷疑為NMOSD或其他相關的炎癥性疾病的診斷提供幫助,有助于早期合理治療。而臨床中有極少數(shù)病人可出現(xiàn)血清MOG-IgG抗體陰性,而腦脊液MOG-IgG抗體陽性。因此建議考慮患者中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病時,建議血清與腦脊液同時送檢,可提高疾病診斷率[13]。

    本病例中患者腦梗死樣表現(xiàn)發(fā)病,在當?shù)丶拔以翰轭^顱MRI均提示腦梗死,后患者右眼視力逐漸下降,考慮不排除中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病,予腰椎穿刺并外送中樞神經(jīng)脫髓鞘抗體4項,結果提示血清中MOG抗體陰性,腦脊液中MOG抗體陽性,后復查3次血清均提示MOG抗體陰性,查視神經(jīng)MRI提示右側視神經(jīng)邊緣及左側視束稍腫脹。頭顱MRI提示胼胝體壓部、左側枕葉、右側海馬、雙側大腦腳、橋腦及右側小腦多發(fā)高信號。臨床診斷符合MOG相關性視神經(jīng)炎,予患者大劑量激素,血漿置換及丙種球蛋白對癥治療后患者病情好轉出院。

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