自擬補(bǔ)腎填精壯骨方治療骨質(zhì)疏松的臨床效果觀察

鄭忠輝 鄭皓 王旭 謝楠 喬春林

【摘要】 目的：觀察自擬補(bǔ)腎填精壯骨方治療骨質(zhì)疏松的效果及對(duì)骨代謝、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)水平的影響。方法：以2016年4月-2019年11月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院診治的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（POP）患者162例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組給予碳酸鈣D3片聯(lián)合注射用唑來膦酸濃溶液治療，觀察組進(jìn)行辨證論治基礎(chǔ)上予以補(bǔ)腎填精壯骨方治療。觀察并比較治療前及治療3、6個(gè)療程后，兩組患者的骨密度（BMD）、骨代謝指標(biāo)、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)變化情況;分析BMD與骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（CTX-1）的相關(guān)性。結(jié)果：治療3、6個(gè)療程后兩組BMD均較治療前增加（P<0.05），治療6個(gè)療程后，觀察組BMD明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;治療后兩組血清鈣（Ca）、磷（P）及堿性磷酸酶（ALP）水平較治療前無顯著變化（P>0.05），兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組OC較治療前均有顯著增加（P<0.05），CTX-1均有顯著下降（P<0.05），治療6個(gè)療程后，觀察組OC、CTX-1均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;相關(guān)性分析顯示，POP患者的BMD與OC呈正相關(guān)（r=0.351，P=0.020），BMD與CTX-1呈負(fù)相關(guān)（r=-0.452，P=0.016）。結(jié)論：補(bǔ)腎填精壯骨方治療骨質(zhì)疏松癥可顯著提升效果，可有效減少骨量流失，能改善骨轉(zhuǎn)換、骨代謝失衡狀態(tài)，增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度。

【關(guān)鍵詞】 補(bǔ)腎填精壯骨方 骨質(zhì)疏松 骨代謝 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)

Clinical Observation of Self-made Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe in the Treatment of Osteoporosis/ZHENG Zhonghui， ZHENG Hao， WANG Xu， XIE Nan， QIAO Chunlin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（10）： 095-099

[Abstract] Objective： To observe the effect of self-made Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe in the treatment of osteoporosis and its effect on bone metabolism and bone turnover. Method： From April 2016 to November 2019， ?162 patients with primary osteoporosis （POP） treated in the Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine were randomly divided into two groups. The control group was treated with Calcium Carbonate D3 Tablets combined with Zoledronic Acid Concentrated Solution for Injection， and the observation group was treated with Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe on the basis of syndrome differentiation. The changes of bone mineral density （BMD）， bone metabolism and bone turnover were observed and compared between the two groups before treatment and after 3 and 6 courses of treatment; the correlation between BMD and Osteocalcin （OC）， type Ⅰ collagen cross-linked C-terminal peptide （CTX-1） was analyzed. Result： BMD in both groups increased after 3 and 6 courses of treatment compared with before treatment （P<0.05）. After 6 courses of treatment， BMD in the observation group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）; after treatment， there were no significant changes in the levels of serum calcium （Ca）， phosphorus （P） and alkaline phosphatase （ALP） compared with those before treatment （P>0.05）， there were no significant differences between the two groups （P>0.05）; after treatment， OC in both groups increased significantly （P<0.05）， CTX-1 decreased significantly （P<0.05）， after 6 courses of treatment， OC and CTX-1 in the observation group were significantly better than those in the control group （P<0.05）; correlation analysis showed that BMD was positively correlated with OC （r=0.351， P=0.020）， and BMD was negatively correlated with CTX-1 （r=-0.452， P=0.016）. Conclusion： Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe can improve the curative effect of osteoporosis， reduce the loss of bone mass， improve the state of bone turnover and imbalance of bone metabolism， and increase the bone density of patients with osteoporosis.

[Key words] Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe Osteoporosis Bone metabolism Bone turnover index

First-author’s address： The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110034， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.10.023

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（POP）為骨科常見疾病，其發(fā)病機(jī)制主要為骨骼系統(tǒng)出現(xiàn)退行性病理改變，屬于全身代謝性疾病，可增加骨脆性、減少骨量、破壞骨微結(jié)構(gòu)。流行病學(xué)研究表明，在我國(guó)POP發(fā)病率可達(dá)到12.34%，而合并發(fā)生骨折占比可達(dá)到9.8%，對(duì)人們的生活質(zhì)量及健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1-2]。目前POP的主要治療方法為藥物保守治療，西藥如阿侖膦酸鈉維D3片、阿侖膦酸鈉片、碳酸鈣D3均可快速起到療效，但同時(shí)也伴有較多的不良反應(yīng)。補(bǔ)腎填精壯骨中藥是在傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，集治療與預(yù)防于一體的中醫(yī)診治方法，目前相關(guān)研究認(rèn)為補(bǔ)腎填精壯骨中藥對(duì)POP能夠起到較好的治療作用[3-4]。本研究以遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院治療的162例POP患者為研究對(duì)象，觀察補(bǔ)腎填精壯骨中藥治療POP的臨床效果及對(duì)骨代謝、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的影響，現(xiàn)將本研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院骨科2016年4月-2019年

11月診治的162例POP患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組（n=81）與對(duì)照組（n=81）。試驗(yàn)過程遵照《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》、赫爾辛基宣言[5]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)（第二稿）》進(jìn)行制訂[6-7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前未服用過鈣爾奇D、補(bǔ)腎填精壯骨中藥;（2）無急、慢性肝、腎疾病;（3）無甲狀腺、甲狀旁腺功能異常及糖尿病;（4）患者未患有腫瘤及接受放、化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重感染;（2）伴有凝血功能障礙;（3）對(duì)本研究過程中應(yīng)用的藥物過敏或存在用藥禁忌證;（4）伴有精神類疾病、抑郁癥;（5）處于哺乳期、妊娠期女性;（6）患者正接受其他藥物治療，未經(jīng)洗脫期直接參與研究者。該研究方案已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并獲得批準(zhǔn)（倫理號(hào)：201658）。向患者交代試驗(yàn)過程、治療用藥及注意事項(xiàng)，患者知情后自愿參加試驗(yàn)研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組予以碳酸鈣D3片聯(lián)合注射用唑來膦酸濃溶液治療。（1）碳酸鈣D3片（生產(chǎn)廠家：惠氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格：每片含鈣600 mg/維生素D3 125 IU）口服，1片/次，2次/d，7 d為1個(gè)療程，共治療6個(gè)療程。（2）注射用唑來膦酸濃溶液（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma SChweiz AG，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150049，規(guī)格：4 mg/瓶）4 mg+0.9%氯化鈉溶液100 mL靜脈輸注，輸注時(shí)間≥15 min，治療期間患者接受1次注射治療。觀察組予以補(bǔ)腎填精壯骨方（自擬方）治療，組成：焦三仙20 g、田三七9 g、益母草10 g、淫羊藿20 g、骨碎補(bǔ)20 g、萊菔子20 g、丹參15 g、黃芪60 g、紫河車12 g、蛇床子10 g、續(xù)斷12 g、補(bǔ)骨脂15 g，根據(jù)具體辨證情況進(jìn)行藥物加減，1劑/d，加水煎煮至400 mL，分早晚兩次口服，200 mL/次，7 d為一個(gè)療程，治療6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）骨密度（BMD）：所有患者于治療前、治療3個(gè)療程后、治療6個(gè)療程后，檢測(cè)患者右股骨頸、腰椎正位（L2～4）BMD，使用DPX-MD型測(cè)量?jī)x（由美國(guó)MaDison生產(chǎn)），每部位測(cè)量?jī)纱稳∑骄?。?）骨代謝指標(biāo)：包括血清堿性磷酸酶（ALP）、磷（P）、鈣（Ca）。于治療前、治療3個(gè)療程后、治療6個(gè)療程后，采集5 mL空腹肘靜脈血，置于EDTA抗凝真空采血管內(nèi)，進(jìn)行血清分離，置于冰箱內(nèi)保存待檢（-20 ℃）。使用全自動(dòng)生化分析儀（日本OlympusAu600型）檢測(cè)。（3）骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)：包括Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（CTX-1）、骨鈣素（OC）。采集方法同（2），應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)CTX-1，試劑盒由德國(guó)羅氏診斷公司提供。應(yīng)用放射免疫分析法檢測(cè)OC，試劑盒由天津協(xié)和醫(yī)學(xué)生物工程有限公司提供。（4）骨密度與骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)之間相關(guān)性分析：分析BMD與OC、CTX-1的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（x±s）表示，應(yīng)用SNK-q檢驗(yàn)比較治療前后數(shù)據(jù)，應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間數(shù)據(jù)，應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)比較組內(nèi)數(shù)據(jù);BMD與OC、CTX-1的相關(guān)性應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男45例，女36例;年齡60～79歲，平均（71.53±7.67）歲;病程1～12年，平均（6.64±2.02）年。對(duì)照組男44例，女37例;年齡61～80歲，平均（70.89±8.12）歲;病程1～10年，平均（6.36±2.13）年。兩組性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組骨密度檢測(cè)結(jié)果比較 治療前兩組BMD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3、6個(gè)療程后兩組BMD均較治療前增加，治療6個(gè)療程后，觀察組BMD明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組骨代謝指標(biāo)比較 治療前兩組骨代謝指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組血清Ca、P、ALP水平較治療前均無顯著變化（P>0.05），兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)比較 治療前兩組骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組OC均有顯著增加，CTX-1均有顯著下降（P<0.05）;治療6個(gè)療程后，觀察組OC、CTX-1改善幅度均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.5 骨密度與骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，POP患者的BMD與OC呈正相關(guān)（r=0.351，P=0.020），BMD與CTX-1呈負(fù)相關(guān)（r=-0.452，P=0.016）。

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)并無骨質(zhì)疏松的病名，屬“骨萎”“骨痹”等范疇，認(rèn)為其發(fā)病主要責(zé)之脾腎兩臟，脾腎虧虛，血虛失運(yùn)，則脈絡(luò)瘀阻、筋骨失調(diào)。腎藏精，主骨生髓，中醫(yī)認(rèn)為腎與骨關(guān)系密切，腎精充則髓?；性矗瑥亩茏甜B(yǎng)骨骼;反之，腎精虧則髓海化生乏源，不能濡養(yǎng)骨骼，不榮則痛，從而出現(xiàn)骨骼關(guān)節(jié)疼痛。腎虛患者一般多有下丘腦-垂體軸功能減退[8-9]，導(dǎo)致機(jī)體雌激素水平降低，繼而使單位體積骨組織含量下降，發(fā)生骨質(zhì)疏松。故腎虛為骨質(zhì)疏松發(fā)生的根本原因。治療應(yīng)以補(bǔ)腎強(qiáng)骨、填精活血為大法，降低此病發(fā)病[10]。《內(nèi)經(jīng)》中有論述：“骨痿者補(bǔ)腎以治之”，POP發(fā)病為腎虛所致，其本在腎，故治療關(guān)鍵應(yīng)從腎論治，重在通絡(luò)活血健脾。方中補(bǔ)腎壯骨中藥紫河車、淫羊藿、蛇床子、骨碎補(bǔ)具有活血止痛、填精益髓之功，用以滋補(bǔ)先天;脾胃為人體氣血生化之源，因虛致瘀，所以方中輔以焦三仙、益母草、田三七、丹參、黃芪以消食和胃、通絡(luò)活血、益氣健脾，用以滋補(bǔ)后天，同時(shí)具有促進(jìn)循環(huán)、改善蛋白質(zhì)吸收及骨代謝局部微環(huán)境的作用。諸藥相合達(dá)到先后天共補(bǔ)，通絡(luò)活血、補(bǔ)腎健脾，氣血陰陽(yáng)并調(diào)，對(duì)骨質(zhì)疏松起到治療作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，骨碎補(bǔ)中含有大量骨碎補(bǔ)總黃酮，作用于機(jī)體可起到活血止痛、補(bǔ)腎強(qiáng)骨的功效[11-12]，其通過益氣生精補(bǔ)腎，充養(yǎng)骨髓，從而起到減輕疼痛、疏通經(jīng)脈的作用，在治療POP中有重要的應(yīng)用價(jià)值[13]。目前關(guān)于補(bǔ)腎填精壯骨中藥的臨床研究結(jié)果表明，補(bǔ)腎填精壯骨中藥可顯著提高患者骨密度，調(diào)節(jié)骨代謝，提高治療POP效果。而關(guān)于該類中藥治療POP過程中對(duì)骨代謝、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)水平變化影響的情況具有較少的研究，因此難以對(duì)補(bǔ)腎填精壯骨中藥治療POP后的效果進(jìn)行有效評(píng)價(jià)。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)腎填精壯骨中藥可明顯提高BMD，療效確切，治療3、6個(gè)療程后，兩組的BMD均明顯增加，而觀察組治療6個(gè)療程后BMD明顯高于對(duì)照組，提示與碳酸鈣D3片聯(lián)合注射用唑來膦酸濃溶液治療比較，補(bǔ)腎填精壯骨中藥提高BMD的遠(yuǎn)期療效更為顯著。鈣爾奇屬于復(fù)合制劑，主要成分有維生素D、碳酸鈣，機(jī)體內(nèi)鈣、磷的正常代謝需要維生素D的參與，而鈣主要維持人體骨骼系統(tǒng)功能正常運(yùn)行，同時(shí)對(duì)骨質(zhì)形成有促進(jìn)作用。唑來膦酸濃溶液可抑制破骨細(xì)胞活性，在骨吸收過程中阻礙破骨細(xì)胞的生理功能，有效修復(fù)溶骨性病灶，減慢破骨病變。文獻(xiàn)[14]研究證實(shí)，短期內(nèi)口服鈣爾奇雖可起到抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成的效應(yīng)，但也只能作為基礎(chǔ)治療藥物，遠(yuǎn)期療效并不顯著，且較高的血鈣水平會(huì)引起一系列并發(fā)癥。同時(shí)唑來膦酸濃溶液的副反應(yīng)是增加頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)，因此藥物安全性有待進(jìn)一步研究?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、淫羊藿等補(bǔ)腎填精壯骨中藥可有效抑制骨吸收，提高骨細(xì)胞蛋白質(zhì)含量，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，利于修復(fù)骨小梁結(jié)構(gòu)，改善臨床癥狀[15-16]。長(zhǎng)期服用無明顯不良反應(yīng)，并促進(jìn)骨密度增加。研究發(fā)現(xiàn)，血清Ca、P、ALP水平雖可一定程度上反映體內(nèi)骨轉(zhuǎn)化過程，但其特異性、靈敏性不高，尤其對(duì)治療早期POP的療效評(píng)價(jià)無顯著意義[17]。本研究表明，經(jīng)治療后兩組血清Ca、P、ALP表達(dá)水平均無顯著改變，提示血清Ca、P、ALP指標(biāo)水平用來評(píng)價(jià)治療POP效果缺乏特異性、靈敏性。補(bǔ)腎填精壯骨中藥可明顯抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成，改善骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)。本研究結(jié)果提示，治療后兩組的OC均顯著上升、CTX-1均明顯下降，治療6個(gè)療程后，觀察組OC及CTX-1均優(yōu)于對(duì)照組。OC屬于非膠原蛋白，在骨組織中含量豐富，其濃度水平可敏感地反映骨代謝狀態(tài)，成骨細(xì)胞活性，骨形成速率，其主要作用為調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換、控制軟骨礦化速率、維持正常礦化速率[18-19]。其水平越高，說明體內(nèi)成骨細(xì)胞活性增加、骨形成速率提高，可促進(jìn)骨形成，當(dāng)骨吸收大于骨形成時(shí)，就會(huì)引起POP發(fā)病[17]。因此補(bǔ)腎填精壯骨中藥通過提高體內(nèi)OC濃度水平對(duì)骨形成產(chǎn)生促進(jìn)作用是治療POP的重要機(jī)制。CTX-1可作為反映Ⅰ型膠原分解的特異性指標(biāo)，而Ⅰ型膠原在分解過程中會(huì)形成末端肽、吡啶交聯(lián)物，均可反映骨吸收情況[20]。因此CTX-1可作為特異性反映骨吸收狀態(tài)的指標(biāo)，CTX-1表達(dá)水平越高，說明骨吸收速率明顯加快，骨量丟失越多。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CTX-1水平明顯下降，提示補(bǔ)腎填精壯骨中藥治療POP的另一重要機(jī)制為通過下調(diào)CTX-1表達(dá)水平而抑制骨吸收完成的，因此骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)OC、CTX-1可作為有效評(píng)估治療POP后效果的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，POP患者BMD與OC值呈正相關(guān)變化，與CTX-1呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。因此與骨代謝指標(biāo)比較，OC、CTX-1用以評(píng)價(jià)治療POP效果具有更高的價(jià)值，可作為POP治療過程中的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

綜上所述，補(bǔ)腎填精壯骨中藥治療骨質(zhì)疏松癥可顯著提升效果，可有效減少骨量流失，能改善骨轉(zhuǎn)換、骨代謝失衡狀態(tài)，增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度。但本研究尚存在一些局限，目前關(guān)于補(bǔ)腎填精壯骨中藥治療的優(yōu)勢(shì)及基礎(chǔ)理論已得到大量臨床研究證實(shí)，但缺乏隨機(jī)對(duì)照、前瞻性臨床研究，有待完善設(shè)計(jì)開展多中心研究以得到驗(yàn)證性、標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

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（收稿日期：2021-10-26） （本文編輯：占匯娟）