κ-卡拉膠/魔芋葡甘聚糖/羧甲基淀粉復(fù)合膜及空心膠囊制備

張陽，張慶，趙祎，鄧?yán)?，鐘?

1(西南大學(xué) 食品科學(xué)學(xué)院，重慶，400715)2(重慶市生物技術(shù)研究所有限責(zé)任公司，重慶，401121)

膠囊作為藥物中的常見劑型，方便服用且可提高藥物穩(wěn)定性。當(dāng)前，明膠膠囊已成為市面上應(yīng)用最廣和加工技術(shù)最成熟的膠囊產(chǎn)品[1]，明膠具有良好的成膜性，但該分子中含的各種活性基團(tuán)容易與醛、多酚、還原糖和維生素C等交聯(lián)，影響膠囊的崩解和穩(wěn)定性[2]。明膠主要通過牛、豬等動物皮骨中提取的骨膠、皮膠發(fā)酵得到，由于宗教信仰，動物源性明膠膠囊受素食主義者和伊斯蘭教等人群的抵制[3]。隨著養(yǎng)殖業(yè)濫用藥品的增加，以及激素的大量使用，動物產(chǎn)品的安全性越來越受到人們的質(zhì)疑。國內(nèi)“毒膠囊”事件的爆發(fā)影響和威脅著人們的健康，也讓明膠膠囊的研制及應(yīng)用雪上加霜。因此，尋求質(zhì)量可控、安全可靠且成本低廉的植物原料制備膠囊代替?zhèn)鹘y(tǒng)的明膠膠囊具有重要意義。

羧甲基淀粉具有優(yōu)良的成膜性和崩解性[4]；魔芋葡甘聚糖(konjac glucomannan，KGM)是安全可食用的天然多糖，它具有優(yōu)良的凝膠性、成膜性和生物可降解性，逐漸成為食品和藥品包裝中重要的包裝材料[5-6]。膠囊所需囊材的必要條件是能形成熱可逆凝膠，雖然羧甲基淀粉具有優(yōu)良的成膜性和崩解性，但是不能形成熱可逆凝膠。因此將κ-卡拉膠與羧甲基淀粉共混，由于分子間的相互協(xié)同作用，可形成熱可逆凝膠，在此基礎(chǔ)上加入KGM，使混合后形成的凝膠效果更好，兼具KGM凝膠的高彈性和κ-卡拉凝膠的高強(qiáng)度。囊材的成膜性是其制備膠囊的重要依據(jù)，膜的制備工藝也相比膠囊制備工藝簡單，更易操作，且機(jī)械性和阻隔性等性能易于準(zhǔn)確測定。因此，可以通過研究膜的性能來預(yù)判膠囊的性能，從而確定制備膠囊的配方和工藝條件，并減少膠囊在制備過程中出現(xiàn)問題的幾率。

目前已出現(xiàn)少量以變性淀粉或魔芋膠與卡拉膠混合制備膠囊的專利，但是，對不同原料復(fù)配等性能報道較少。在復(fù)配體系中，組分的比例影響其成膜性，以及各組分之間的相容性，進(jìn)而影響膠囊的性質(zhì)。因此，本試驗(yàn)以κ-卡拉膠/KGM/羧甲基淀粉制備復(fù)合膜作為研究對象，研究了混合膠(κ-卡拉膠與KGM等質(zhì)量混合)與羧甲基淀粉不同配比(質(zhì)量比：10∶0、9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6與3∶7)對復(fù)合膜機(jī)械性能、阻隔性能和溶解性的影響；并用透光率、紅外光譜、X-射線衍射與掃描電鏡等評估復(fù)合膜的相容性，分析了各成分對膜特性的影響；最后基于復(fù)配體系成膜特性的基礎(chǔ)，確定2種配比，參照明膠膠囊生產(chǎn)工藝，以這2種配比制備植物基空心膠囊，并研究產(chǎn)品的溶出性與穩(wěn)定性。研究結(jié)果有助于為新型植物膠囊的研制提供理論依據(jù)，為羧甲基淀粉、KGM的應(yīng)用提供新的途徑。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

羧甲基淀粉，參照張運(yùn)芳[7]的方法，以玉米淀粉為原料實(shí)驗(yàn)室自制，取代度為(0.677±0.012)%；魔芋葡甘聚糖(食品級)，康家客食品有限公司；卡拉膠(食品級)，上海北連生物科技有限公司；KCl，(食品級)，河南強(qiáng)利化工產(chǎn)品有限公司；甘油(食品級)，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。西咪替丁，重慶科瑞制藥(集團(tuán))有限公司；明膠膠囊，市售。

1.2 儀器和設(shè)備

FA2004A型電子分析天平，上海橫平科學(xué)儀器有限公司；DHG-9070A型鼓風(fēng)干燥箱，上海齊欣科學(xué)儀器有限公司；XLW(G)-PC智能電子拉力機(jī)、CHY-CA型薄膜厚度測量儀，濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司；HCJ-4C磁力攪拌水浴鍋，常州恩培儀器制造有限公司；Spectrum 100紅外光譜儀，美國Perkin Elmer公司；STA 449 F3同步熱分析儀，德國耐馳公司；D8 Advance型X射線衍射儀，德國布魯克公司；S-4800場發(fā)射掃描電子顯微鏡，日本日立公司；NDJ-5S 型旋轉(zhuǎn)黏度計，上海越平儀器有限公司。LB-881B六管崩解儀，無錫科達(dá)儀器廠；RCZ-6B型溶出儀，上海黃海藥檢儀器廠；MMI001千分尺，上海明寶工具有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 不同配比復(fù)合膜制備

由于分子間的相互協(xié)同作用，κ-卡拉膠與KGM復(fù)配比例不同，復(fù)配體系性能不同，從而影響復(fù)合膜的性能。因此，本研究通過預(yù)實(shí)驗(yàn)測定κ-卡拉膠/KGM成膜性、凝膠性，固定了κ-卡拉膠與KGM質(zhì)量比為5∶5，配成混合膠。制備：混合膠在加入了0.1%的KCl(占總物質(zhì)質(zhì)量百分比，下同)、0.1%的甘油(占固體物質(zhì)量百分比，下同)的去離子水中攪拌混勻，配成1%(質(zhì)量百分比，下同)的溶液；羧甲基淀粉在加入了1‰的KCl、10%的甘油的去離子水中攪拌混勻，配成4%的溶液。前者溶脹30 min(80 ℃)，并補(bǔ)充散失的水分，后者靜置1 h(25 ℃)。將混合膠與羧甲基淀粉在80 ℃下按不同的比例混合，配成質(zhì)量比分別為10∶0、9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8和1∶9的膠液，充分?jǐn)嚢杈鶆?，離心脫氣后，倒入培養(yǎng)皿流延成膜，50 ℃干燥24 h，冷卻后揭膜，在室溫下相對濕度為43%的硝酸鎂飽和溶液環(huán)境中保存3 d以上。

1.3.2 復(fù)合膜性能的測定

1.3.2.1 厚度測定

在均勻待測膜的中心與邊緣區(qū)隨機(jī)取點(diǎn)，選取至少10個不同點(diǎn)用測厚儀測定，結(jié)果取平均值，單位以mm表示[8]。

1.3.2.2 機(jī)械性能測定

取完整、薄厚均勻的膜，裁剪大小為100.0 mm×15.0 mm(長×寬)，使用智能電子拉力機(jī)進(jìn)行測定。測試條件：上下探頭間距為(60.0±0.5) mm，拉伸速率50 mm/min，拉伸強(qiáng)度(tensile strength，TS)、斷裂伸長率(elongation at break，EAB)和楊氏模量(e-modulus，EM)按公式(1)～公式(3)計算[8-9]。

(1)

式中：F，最大斷裂應(yīng)力，N；S，膜樣品橫截面積，mm2。

(2)

式中：L，試樣原始標(biāo)線距離，mm；ΔL，試樣斷裂時標(biāo)線距離-試樣原始標(biāo)線距離，mm。

(3)

式中：EM,楊氏模量，應(yīng)力與應(yīng)變的比值，表示材料抵抗變形的能力，MPa；σ，應(yīng)力，單位面積上所受到的力(F/A，其中A表示面積)，MPa；ε：應(yīng)變，在外力作用下的相對形變(相對伸長ΔL/L)。

1.3.2.3 水蒸氣透過率(water vapor permeability,WVP)測定

擬杯子法測定：稱取2.0 g無水CaCl2(0%相對濕度)于稱量瓶中，用待測膜將瓶口密封以做成透濕杯，稱重。然后將其置于底部放有飽和CaCl2溶液(75%相對濕度)的干燥器中，每隔24 h稱重，最后計算WVP[10],如公式(4)所示：

(4)

式中：m，透濕杯的增重，g；d，膜厚度，mm；A，試樣的透過面積，m2；t，時間變化，d；P，水蒸氣透過膜兩側(cè)的蒸汽壓差，kPa。

1.3.2.4 氧氣透過率測定

將15 g新鮮大豆油倒入錐形瓶，用薄厚均勻的待測膜密封瓶口，并在培養(yǎng)箱中陳化7 d，測定大豆油的過氧化值[11],用過氧化值的大小評價膜的阻氧性。

1.3.2.5 溶解率

將膜在相對濕度為0%的干燥器中貯存10 d后，選取完整、厚度均勻的膜，裁剪大小相近，質(zhì)量約0.25 g，放入裝有100 mL蒸餾水的三角瓶中，37 ℃振蕩水浴10 min(50 r/min)，抽濾分離膜未溶解部分，100 ℃烘干至恒重[11]。膜的溶解率按公式(5)計算：

(5)

式中：m0，樣品溶解前質(zhì)量，g；m1，樣品烘干后質(zhì)量，g。

1.3.3 復(fù)合膜相容性研究

1.3.3.1 透光率分析

裁剪大小為5.0 cm×1.0 cm的膜，將其緊貼于比色皿一側(cè)，以空皿為對照，在400～800 nm下測定透光率。

1.3.3.2 紅外光譜分析

選取完整、厚度均勻的膜，將其在4 000～400 cm-1內(nèi)掃描，記錄膜的紅外光譜圖。

1.3.3.3 X-射線衍射分析

選取完整、厚度均勻、大小一致的膜。實(shí)驗(yàn)條件：X-射線源為Cu-Kα線，掃描角度 3～45°，掃描速度為4 °/min。

1.3.3.4 掃描電鏡分析

選擇完整、厚度均勻的膜，裁剪為2.5 mm×2.5 mm，固定在樣品臺上，在真空狀態(tài)下鍍金，觀察復(fù)合膜的表面，放大倍數(shù)為10 000倍。

1.3.4 復(fù)合膜熱重分析

樣品用量為5～10 mg，升溫速率為10 ℃/min，掃描范圍為室溫到500 ℃。

1.3.5 膠囊的制備工藝流程

本試驗(yàn)依照膠囊傳統(tǒng)蘸膠法制備膠囊，工藝流程如下：

配料→溶膠→保溫→蘸膠→干燥→脫殼、切割→成品

工藝要點(diǎn)：選取復(fù)合膜性能良好的膠液配比，80 ℃混膠30 min，膠液脫氣，55 ℃保溫30 min。將膠囊模具豎直緩慢沒入膠液，4～8 s后勻速拔出，再連續(xù)翻轉(zhuǎn)數(shù)次，50 ℃干燥2～2.5 h。將干燥好的樣品取出冷卻回濕，用膠囊鉗拔下，再將囊坯截成規(guī)定的長度。

1.3.6 膠囊性能檢測

根據(jù)2015版《中國藥典》中對明膠膠囊的要求，對制備膠囊的松緊度、脆碎度、崩解時限、干燥失重與灼燒殘?jiān)M(jìn)行測定[12]。

1.3.7 膠囊溶出性能

選擇西咪替丁作為模型藥物，根據(jù)2015版《中國藥典》四部通則0931中溶出度測定第一法——藍(lán)法測定。

1.3.8 膠囊穩(wěn)定性試驗(yàn)

1.3.8.1 高溫下質(zhì)量變化

稱取一定量的膠囊樣品，置于密封潔凈的廣口瓶中，60 ℃下保存，于第5天、第10天取樣，記錄其質(zhì)量變化。

1.3.8.2 高溫下溶出度變化

將西咪替丁裝入準(zhǔn)備好的膠囊中，高溫下放置，于第5天、第10天取樣，按1.3.7測其溶出性能，并以0 d測定結(jié)果作為對照[13]。

1.3.9 數(shù)據(jù)處理

采用Origin 9.1 作圖，SPSS 24.0對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。

2 結(jié)果與分析

2.1 不同配比復(fù)合膜的性能

2.2.1 不同配比復(fù)合膜的機(jī)械性能

由圖1可知，隨著羧甲基淀粉占比增加，復(fù)合膜的抗拉強(qiáng)度和楊氏模量逐漸增加，當(dāng)混合膠與羧甲基淀粉質(zhì)量比為7∶3時，抗拉強(qiáng)度最高，楊氏模量最大，隨后呈降低趨勢。由此說明，添加適量羧甲基淀粉可提高膜的拉伸性能?；旌夏z與羧甲基淀粉質(zhì)量比從9∶1到4∶6，復(fù)合膜的抗拉強(qiáng)度一直強(qiáng)于κ-卡拉膠/KGM膜(即混合膠與羧甲基淀粉質(zhì)量比為10∶0，下同)。說明在一定范圍內(nèi)，這3種組分分子之間具有良好的相容性，羧甲基淀粉與二者充分混溶，使得κ-卡拉膠/KGM共混物的結(jié)構(gòu)在一定程度上重新排列，產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)使得分子間的聯(lián)結(jié)更加致密[14]；也可能是卡拉膠中具有強(qiáng)陰離子性的半硫酸酯基能與羧甲基淀粉中的Na+相互作用[15]，從而提高了復(fù)合膜的抗拉強(qiáng)度。但隨著羧甲基淀粉用量繼續(xù)增加，抗拉強(qiáng)度和楊氏模量降低，是由于羧甲基淀粉分子之間的氫鍵作用要強(qiáng)于其與κ-卡拉膠及與KGM之間的氫鍵作用，在復(fù)配膜結(jié)構(gòu)中表現(xiàn)微觀的相分離[16]，從而導(dǎo)致了復(fù)配膜抗拉強(qiáng)度的下降，抵抗形變的能力降低。當(dāng)混合膠與羧甲基淀粉質(zhì)量比為9∶1、8∶2時，復(fù)合膜的斷裂伸長率受羧甲基淀粉含量影響較小，當(dāng)混合膠與羧甲基淀粉質(zhì)量比在8∶2之后，隨著羧甲基淀粉的增加，復(fù)合膜的斷裂伸長率緩慢下降，二者比例在6∶4后，下降趨勢明顯。一方面可能是由于加入的羧甲基淀粉分別與κ-卡拉膠、KGM 2種分子相互作用，各組分分子之間相互纏繞，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更加緊密，相互約束阻礙了聚合物鏈的活動[17]；另一方面，羧甲基淀粉單獨(dú)成膜有硬而脆的特點(diǎn)，韌性低[18]，因此較多的羧甲基淀粉會使復(fù)合膜的斷裂伸長率下降。

a-抗拉強(qiáng)度；b-斷裂伸長率；c-楊氏模量圖1 不同配比對復(fù)合膜機(jī)械性能的影響Fig.1 Effect of compound proportion on mechanical properties of blend films

2.2.2 不同配比復(fù)合膜的阻隔性能

水蒸氣透過率和氧氣透過率越低說明膜的阻隔性能越好。由圖2可知，隨著羧甲基淀粉用量的增加，復(fù)合膜的水蒸氣透過率和氧氣透過率先降低后升高，當(dāng)混合膠與羧甲基淀粉質(zhì)量比為7∶3時，二者降到最低值。此外，混合膠與羧甲基淀粉質(zhì)量比從9∶1到2∶8，復(fù)合膜的阻隔性能一直優(yōu)于κ-卡拉膠/KGM膜。由于羧甲基淀粉的加入，讓各組分分子之間的相互作用更強(qiáng)，結(jié)構(gòu)更加緊密，且相互纏繞導(dǎo)致復(fù)合膜中孔隙變得更曲折，一定程度上會對水分子在膜中的擴(kuò)散起到阻礙作用[19]，從而降低水蒸氣透過率與氧氣的透過率。但是隨著羧甲基淀粉進(jìn)一步增加，羧甲基淀粉分子之間的氫鍵作用要強(qiáng)于其與κ-卡拉膠及KGM之間的氫鍵作用，在復(fù)配膜結(jié)構(gòu)中表現(xiàn)微觀的相分離[16]，從而導(dǎo)致復(fù)配膜的水蒸氣透過率與氧氣透過率上升，這與上文復(fù)合膜的抗拉強(qiáng)度的解釋一致。

圖2 不同配比對復(fù)合膜阻隔性能的影響Fig.2 Effect of compound proportion on barrier properties of blend films

2.2.3 不同配比復(fù)合膜的溶解度

崩解性表示膠囊在溶液中溶解快慢的程度，是膠囊性能中的關(guān)鍵指標(biāo)。膜的溶解度又與膠囊的崩解性能正相關(guān)。因此，可通過測定復(fù)合膜的溶解度間接反映膠囊崩解性能。由圖3可知，隨著羧甲基淀粉用量的增加，復(fù)合膜溶解度逐漸增加，原因是卡拉膠一般在溫度為70 ℃以上時才能充分溶解[20]，室溫下不易溶于冷水[21]，而羧甲基淀粉的水溶性好，當(dāng)復(fù)合膜中羧甲基淀粉占比增加，卡拉膠占比減少，復(fù)合膜的溶解性就呈上升趨勢。當(dāng)混合膠與羧甲基淀粉質(zhì)量在7∶3以后，復(fù)合膜溶解性表現(xiàn)較好，如6∶4溶解度87.76%，5∶5溶解度89.22%。此外，在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，復(fù)合膜不是直接溶于水中，而是在水中先溶脹后變軟，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)被破壞后再發(fā)生溶解。

綜合考慮機(jī)械性能、阻隔性能和溶解性，選取混合膠與羧甲基淀粉質(zhì)量比為6∶4和5∶5進(jìn)行膠囊制備研究。

圖3 不同配比對復(fù)合膜溶解度的影響Fig.3 Effect of compound proportion on the solubility of blend films

2.2.4 復(fù)合膜相容性研究

2.2.4.1 透光率分析

材料在可見光區(qū)的高透明性對于其應(yīng)用非常重要，通常用透光率來評價復(fù)合材料的相容性，若復(fù)合材料組分之間有良好的相容性，則透光率較高；反之，當(dāng)光透過膜時，會出現(xiàn)光的散射或反射，透光率較低[22]。由圖4可知，κ-卡拉膠/KGM膜透光率在76%左右，顯示出較高的透明性，一方面是因?yàn)棣?卡拉膠和KGM本身具有很高的透明度，另一方面與其膜內(nèi)部分子之間強(qiáng)的相互作用有關(guān)，從而透光率較高。隨著羧甲基淀粉用量的增加，復(fù)合膜的透光率逐漸降低，但混合膠與羧甲基淀粉質(zhì)量比從9∶1到4∶6降低程度較小，3∶7與2∶8透光率降低程度較大，這主要與羧甲基淀粉本身的透光率有關(guān)[23]。由前期試驗(yàn)測得羧甲基淀粉溶液透光率為37.4%，當(dāng)羧甲基淀粉比例增加時，復(fù)合膜的透光率下降。但9∶1到2∶8復(fù)合膜的透光率仍遠(yuǎn)高于羧甲基淀粉溶液的透光率，說明復(fù)合膜各組分之間有較好的相容性。

圖4 不同配比對復(fù)合膜透光率的影響Fig.4 Effect of compound proportion on the transparency of blend films

2.2.4.2 紅外光譜分析

圖5 不同配比復(fù)合膜紅外光譜圖Fig.5 FTIR patterns of blend films with compound proportion

2.2.4.3 X-射線衍射分析

X-射線衍射可以用來表示膜的相容性，研究分子間的相互作用。若復(fù)合膜中各組分之間有較強(qiáng)的相互作用，衍射譜圖則將表現(xiàn)為某些聚合物組分的特征衍射峰消失[27-28]。由圖6可知，所有復(fù)合膜都無強(qiáng)衍射峰，不存在結(jié)晶區(qū)，是典型的無定型結(jié)構(gòu)[29]。10∶0復(fù)合膜在15°附近有一個衍射峰，20°左右有一個較寬的衍射峰。當(dāng)羧甲基淀粉加入到復(fù)合膜后，隨著用量增加，復(fù)合膜在15°處的衍射峰強(qiáng)度逐漸減弱甚至消失，是因?yàn)轸燃谆矸叟cκ-卡拉膠、KGM間存在較強(qiáng)的相互作用，從而打破了κ-卡拉膠/KGM膜原有的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，對其結(jié)構(gòu)性能產(chǎn)生影響，與宋彥志等[30]、劉穎[31]的結(jié)果一致，進(jìn)一步說明羧甲基淀粉添加后復(fù)合膜各組分間呈現(xiàn)出良好的相容性[32-33]。

圖6 不同配比復(fù)合膜X-射線衍射圖譜Fig.6 X-ray patterns of blend films with compound proportion

2.2.4.4 掃描電鏡分析

由圖7可知，在相同的放大倍數(shù)(10 000倍)下，10∶0膜表面的微觀結(jié)構(gòu)明顯粗糙，膜表面有一些塊狀突起。隨著羧甲基淀粉比例的增加，復(fù)合膜表面更加光滑均勻且平整，沒有裂隙和小孔，所有的復(fù)合膜樣品均未出現(xiàn)相分離現(xiàn)象，說明κ-卡拉膠、KGM與羧甲基淀粉三者之間存在較強(qiáng)的相互作用，使得膜的結(jié)構(gòu)變得緊密，三者有良好的相容性[34]，這與紅外光譜、X-射線衍射等試驗(yàn)結(jié)果一致。

a-10∶0；b-9∶1；c-7∶3；d-5∶5；e-3∶7圖7 不同配比復(fù)合膜的掃描電鏡圖Fig.7 SEM images of blend films with compound proportion

2.2.5 熱重分析

由圖8可知，復(fù)合膜熱失重過程分為2個階段：第1階段在50～120 ℃，由復(fù)合膜內(nèi)的水分隨溫度升高蒸發(fā)所致，對應(yīng)的微商熱重(differential thermos gravimetry，DTG)曲線表現(xiàn)一個小峰[35]，第2階段在250～400 ℃，熱重(thermos gravimetry , TG)曲線急劇下滑，在該階段內(nèi)復(fù)合膜發(fā)生失重量顯著，主要是復(fù)合膜各組分的熱降解反應(yīng)，相應(yīng)的DTG曲線則出現(xiàn)一個大峰[36]。由TG、DTG曲線可得到相應(yīng)的熱分解數(shù)據(jù)，其中10∶0膜的初始失重溫度和最大失重速率溫度分別為251.3和274.4 ℃，600 ℃時的殘?zhí)繛?2.3%；與10∶0復(fù)合膜相比，加入羧甲基淀粉后的復(fù)合膜的初始失重溫度與最大失重速率溫度均得到了提高，例如：9∶1復(fù)合膜的初始失重溫度和最大失重速率溫度分別為253.6、277.1 ℃，在600 ℃時的殘?zhí)繛?2.39%；7∶3復(fù)合膜分別是258.6、279.3 ℃，在600 ℃時的殘?zhí)繛?2.99%；5∶5復(fù)合膜分別為266.4、281.8 ℃，在600 ℃時的殘?zhí)繛?3.60%。這種總體趨勢向高溫方向移動的現(xiàn)象說明羧甲基淀粉的加入使復(fù)合膜的熱穩(wěn)定性提高，且κ-卡拉膠、KGM與羧甲基淀粉三者之間存在氫鍵相互作用[22]。

a-TG；b-DTG圖8 不同配比復(fù)合膜的TG曲線和DTG曲線Fig.8 TG and DTG curves of blend films with compound proportion

2.2.6 膠囊性能檢測

混合膠與羧甲基淀粉質(zhì)量比為6∶4和5∶5時，復(fù)合膜綜合性能良好，因此選擇它們作為膠囊制備的研究，制備出6∶4膠囊、5∶5膠囊，同時制備未加入羧甲基淀粉的膠囊(10∶0膠囊)，并購買明膠膠囊與兩者對比性能差異。

2.2.6.1 外觀、氣味及尺寸檢測

自制膠囊圖片見圖9，膠囊外觀光潔、色澤均勻無軟癟變形和黑點(diǎn)，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。自制2種膠囊的尺寸、氣味等性能指標(biāo)見表1，自制膠囊在氣味、尺寸方面符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

a-6∶4膠囊;b-5∶5膠囊圖9 膠囊圖片F(xiàn)ig.9 Picture of capsule

表1 膠囊尺寸和氣味Table 1 Size and smell of capsule

2.2.6.2 性能指標(biāo)檢測

(1)松緊度試驗(yàn)結(jié)果均無漏粉現(xiàn)象，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

(2)脆碎度試驗(yàn)結(jié)果無膠囊破裂，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

(3)崩解時限試驗(yàn)中，6∶4與5∶5膠囊符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，而未加羧甲基淀粉的10∶0膠囊，遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)，說明羧甲基淀粉在膠囊崩解性能中起著關(guān)鍵作用，羧甲基淀粉占比越高，膠囊崩解時限越短。

(4)干燥失重試驗(yàn)結(jié)果符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

(5)灼燒殘?jiān)囼?yàn)結(jié)果符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

具體見表2。

2.2.7 溶出性能

由圖10可知，西咪替丁藥物溶出時間在2～10 min，明膠膠囊的溶出性能高于6∶4與5∶5膠囊。因?yàn)槊髂z膠囊在3 min之內(nèi)快速溶脹，并開始崩解，6 min時，快速崩解，藥物從膠囊中快速溶出；而自制膠囊在2～6 min時，處于溶脹階段，未出現(xiàn)明顯崩解，當(dāng)溶出時間超過6 min后，膠囊開始崩解，藥物從膠囊中快速溶出。自制膠囊在2～6 min時溶出慢的原因可能是KGM、κ-卡拉膠的加入增強(qiáng)了膜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而降低了膠囊的溶解性能。此外，自制膠囊在溶解時容易在藥物表面形成一層黏稠狀的液體，部分藥物被包裹在里面，不能及時釋放出來，從而也降低了藥物的溶出。但是當(dāng)溶出時間為15 min時，6∶4膠囊、5∶5膠囊和明膠膠囊中西咪替丁的累積溶出百分率分別達(dá)到了87.70%、89.45%和93.62%，完全符合藥典的規(guī)定(在20 min時，西咪替丁累積溶出百分率達(dá)到75%及以上)。此外，5∶5膠囊溶出性能優(yōu)于6∶4膠囊，說明羧甲基淀粉有利于增強(qiáng)膠囊的溶出性能。當(dāng)溶出時間超過20 min時，3種膠囊的累積溶出百分率幾乎相同，都達(dá)到95%以上。

表2 膠囊性能指標(biāo)檢測Table 2 Properties test of capsule

2.2.8 穩(wěn)定性試驗(yàn)

2.2.8.1 高溫下質(zhì)量變化

由表3可知，所有膠囊在高溫下(60 ℃)質(zhì)量略有下降，且自制膠囊比明膠膠囊失重少，失重都在5%之內(nèi)，說明這些膠囊在高溫下穩(wěn)定[20]。

圖10 西咪替丁膠囊溶出曲線Fig.10 The dissolution curve of cimetidine capsules

表3 膠囊在高溫下失重結(jié)果Table 3 Results of capsule in high temperature

2.2.8.2 高溫下溶出度變化

由圖11可知，對于自制6∶4、5∶5膠囊，在高溫條件下放置時間越長，藥物溶出時間越短，但不影響藥物的最終溶出量，說明高溫對自制膠囊的影響不大。而明膠膠囊隨著高溫時間延長，藥物的溶出量減少，從而導(dǎo)致最終溶出量降低，這可能與明膠膠囊在高溫下容易發(fā)黏有關(guān)。由此可得自制膠囊的高溫穩(wěn)定性優(yōu)于明膠膠囊。

a-6∶4膠囊；b-5∶5膠囊；c-明膠膠囊圖11 西咪替丁膠囊在高溫下的溶出曲線Fig.11 The dissolution curve of cimetidine capsules in high temperature

3 結(jié)論

本試驗(yàn)采用流延法制備可降解的κ-卡拉膠/KGM/羧甲基淀粉復(fù)合膜，測定了不同配比復(fù)合膜的機(jī)械性能、阻隔性能和溶解性。用紅外光譜、X-射線衍射、掃描電鏡等儀器研究復(fù)合膜的相容性，并分析了復(fù)合膜熱穩(wěn)定性。根據(jù)明膠硬膠囊的生產(chǎn)工藝，制備空心膠囊。主要結(jié)論如下：

(1)對不同配比的復(fù)合膜的性能研究發(fā)現(xiàn),添加適量的羧甲基淀粉可以改善復(fù)合膜的機(jī)械性能和阻隔性能，提高溶解度，當(dāng)混合膠與羧甲基淀粉質(zhì)量比為6∶4和5∶5時，復(fù)合膜綜合性能良好。

(2)透光率、紅外光譜、X-射線衍射結(jié)果表明,κ-卡拉膠/KGM/羧甲基淀粉復(fù)合膜的組分間存在氫鍵相互作用，微觀形貌結(jié)果表明復(fù)合膜具有均勻、致密的結(jié)構(gòu)，熱重分析表明加入羧甲基淀粉可以提高復(fù)合膜的熱穩(wěn)定性。綜上，在復(fù)合膜中κ-卡拉膠、KGM與羧甲基淀粉三者之間通過氫鍵相互作用，使復(fù)合膜表現(xiàn)出良好的相容性，適合作為膠囊囊材。

(3)根據(jù)中國藥典的規(guī)定，對自制6∶4，5∶5膠囊進(jìn)行了性能檢測，自制2種膠囊成品的外觀光滑，無味，松緊度、脆碎度、崩解時限、干燥失重及灼燒殘?jiān)纤幍錁?biāo)準(zhǔn)，以10∶0膠囊作對比，可得羧甲基淀粉在膠囊崩解性能中起關(guān)鍵作用，羧甲基淀粉比例越高，膠囊崩解時限越短。

(4)以明膠膠囊作對比，西咪替丁作為模型藥物，當(dāng)溶出時間到達(dá)15 min時，6∶4膠囊、5∶5膠囊中西咪替丁的累積溶出百分率分別達(dá)到了87.70%、89.45%，完全符合國家藥典標(biāo)準(zhǔn)。自制膠囊高溫穩(wěn)定性優(yōu)于明膠膠囊，在高溫后藥物溶出時間提前，并不影響最終溶出量。