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    抑郁癥的蛋白質(zhì)組學(xué)生物標(biāo)記物

    2022-05-09 10:46:04宋映旭楊俊杰唐文誠何淼泉
    四川精神衛(wèi)生 2022年2期
    關(guān)鍵詞:組學(xué)腦脊液重度

    唐 莉 ,宋映旭 ,2,楊 雪 ,3,楊俊杰 ,3,唐文誠 ,何淼泉

    (1.四川省精神衛(wèi)生中心·綿陽市第三人民醫(yī)院,四川 綿陽 621000;2.西南醫(yī)科大學(xué),四川 瀘州 646000;3.川北醫(yī)學(xué)院,四川 南充 637000)

    抑郁癥是一種發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高的情感性精神障礙,以心境低落、興趣喪失以及精力缺乏為核心癥狀,嚴(yán)重影響個(gè)體的社會(huì)功能。世界衛(wèi)生組織(WHO)2017年發(fā)布的報(bào)告指出,世界范圍內(nèi)抑郁癥患者超過3億,全球平均患病率約為4.4%[1]。中國精神衛(wèi)生調(diào)查結(jié)果顯示[2],我國有超9 500萬抑郁癥患者,抑郁癥的終身患病率為6.9%,并存在低齡化趨勢。抑郁癥的診斷主要基于臨床醫(yī)生對患者的訪談以及對臨床癥狀的主觀評估,而缺乏血液標(biāo)本檢測、影像學(xué)檢查等客觀的診斷工具。因此,抑郁癥客觀診斷生物標(biāo)記物的探索獲得了廣泛關(guān)注。

    理想的生物標(biāo)記物應(yīng)具備敏感性、特異性及可測量的特點(diǎn),以幫助臨床醫(yī)生對抑郁癥進(jìn)行診斷,并預(yù)測治療反應(yīng)。蛋白質(zhì)組學(xué)是機(jī)體在特定的時(shí)間和環(huán)境條件下表達(dá)的所有蛋白質(zhì),體現(xiàn)了基因組學(xué)的動(dòng)態(tài)過程,可檢測在基因或轉(zhuǎn)錄水平無法檢測到的體內(nèi)疾病相關(guān)的改變,并有助于闡明疾病背后的生物學(xué)機(jī)制,是發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證生物標(biāo)記物的首選方法[3]。雙向凝膠電泳聯(lián)合質(zhì)譜(2DE-MS)是蛋白質(zhì)組學(xué)的基礎(chǔ),后來液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)、穩(wěn)定同位素標(biāo)簽(ICAT、iTRAQ、ICPL和TMT等)及非標(biāo)記定量的應(yīng)用,實(shí)現(xiàn)了對幾乎所有蛋白質(zhì)的定量檢測[4]。用于抑郁癥患者蛋白質(zhì)組學(xué)研究的臨床樣本主要包括腦組織、腦脊液、血液、尿液、糞便、唾液和淚液,多種抑郁癥生物標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn),包括單胺類神經(jīng)遞質(zhì)[如5羥色胺(5-HT)等]、腫瘤壞死因子(TNF-a)、C反應(yīng)蛋白(CRP)以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)等[5]。本文對更具臨床指導(dǎo)意義且報(bào)道較多的腦組織、腦脊液和血液樣本中的蛋白質(zhì)組學(xué)生物標(biāo)記物進(jìn)行綜述,以期為抑郁癥的特異性生物標(biāo)記物的確認(rèn)提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源與檢索策略

    1.1.1 資料來源

    于2022年1月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊服務(wù)平臺和PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索,檢索時(shí)限為建庫至2022年1月。

    1.1.2 檢索策略

    檢索主題詞:抑郁癥(depression)、抑郁障礙(depressive disorder)、蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics);中文檢索式:抑郁癥and蛋白質(zhì)組學(xué),抑郁障礙and蛋白質(zhì)組學(xué);英文檢索式:((depression)OR(depressive disorder)AND proteomics)。

    1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn),研究樣本為抑郁癥患者腦組織、腦脊液或血液,研究方法為蛋白質(zhì)組學(xué)的相關(guān)文獻(xiàn);②文獻(xiàn)觀點(diǎn)準(zhǔn)確詳實(shí),具有科學(xué)性、前瞻性、創(chuàng)新性;③公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻(xiàn);②無法獲得全文的文獻(xiàn)。

    1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評估

    嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索與篩選。刪除重復(fù)文獻(xiàn)后,通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初步篩選,再閱讀全文進(jìn)行二次篩選。對于存在爭議的文獻(xiàn),征求專家意見,若研究內(nèi)容相似,則取證據(jù)等級較高的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)整體質(zhì)量較好,目的明確,方法與結(jié)論清楚,但同質(zhì)性較差,不適合進(jìn)行Meta分析,故作定性描述。

    2 結(jié) 果

    2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

    初步檢索共獲取文獻(xiàn)970篇,其中英文文獻(xiàn)798篇,中文文獻(xiàn)172篇;最早的文獻(xiàn)發(fā)表于2000年,最新的文獻(xiàn)發(fā)表于2021年。通過刪除重復(fù)文獻(xiàn),對標(biāo)題、摘要及全文進(jìn)行閱讀篩選,最終納入文獻(xiàn)56篇,其中研究樣本為抑郁癥患者腦組織的文獻(xiàn)有9篇、腦脊液14篇、血液33篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

    2.2 抑郁癥患者腦組織的蛋白質(zhì)組學(xué)研究

    抑郁癥的發(fā)生與大腦功能失調(diào)有關(guān),對腦組織的研究有助于對抑郁癥進(jìn)一步認(rèn)識。Johnston-Wilson等[6]利用雙向凝膠電泳、多變量分析和蛋白質(zhì)測序?qū)?9例重度抑郁癥患者額葉皮層組織的研究表明,碳酸酐酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶上調(diào),神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白和果糖二磷酸縮醛酶C下調(diào)。Beasley等[7]對重度抑郁癥患者前扣帶皮層進(jìn)行分析,鑒定出烏頭酸水合酶、蘋果酸脫氫酶、ATP合酶等19種蛋白質(zhì)。線粒體分裂蛋白(Drp1)、突觸小體相關(guān)蛋白29(SNAP29)、谷氨酸脫羧酶抗體67(GAD-67)、谷氨酸受體1(mGluR1)和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(EAAT3)可能是重度抑郁癥不同病程期(發(fā)作期、緩解期和復(fù)發(fā)期)的特征性蛋白[8]。

    一項(xiàng)對重度抑郁癥患者死后大腦Brodmann 10區(qū)進(jìn)行的靶向蛋白質(zhì)組學(xué)分析,鑒定了11個(gè)可能的生物標(biāo)記物:特異性GTP活化酶、錨定蛋白3(ANK3)、鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II-β亞基及γ亞基、絲裂原活化蛋白激酶 8(MAPK8)等[9]。Gottschalk等[10]關(guān)于重度抑郁癥患者大腦Brodmann10區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)了524種差異蛋白,其中參與谷氨酸代謝途徑的許多蛋白均出現(xiàn)上調(diào)。同樣,在重度抑郁癥患者大腦Brodmann9區(qū)也存在39個(gè)差異蛋白,這些差異蛋白主要與能量代謝和突觸功能有關(guān)[11]。Mar?tins-de-Souza等[12]對重度抑郁癥患者死后背外側(cè)前額葉皮層磷酸化蛋白組學(xué)研究顯示,有90個(gè)蛋白存在不同水平的磷酸化,主要與突觸傳遞和細(xì)胞結(jié)構(gòu)相關(guān)。

    對抑郁癥和雙相情感障礙患者死后垂體的蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示,與對照組和雙相情感障礙患者相比,重度抑郁癥患者存在激素原轉(zhuǎn)化酶羧基肽酶E和脯氨酸寡肽酶轉(zhuǎn)化酶水平降低,提示重度抑郁癥患者的垂體可能發(fā)生激素原加工的改變;重度抑郁癥患者垂體激素促阿片黑皮質(zhì)素(POMC)和甘丙肽(galanin)水平未見升高,而在雙相障礙患者中升高[13]。Capuano等[14]研究表明,胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP-5)與老年抑郁癥有關(guān)。

    2.3 抑郁癥患者腦脊液的蛋白質(zhì)組學(xué)研究

    腦脊液直接與大腦接觸,可能是準(zhǔn)確反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的物質(zhì)。Brunner等[15]在2005年首次對抑郁癥患者腦脊液進(jìn)行雙向凝膠電泳-蛋白質(zhì)組學(xué)分析,比較了7例有自殺傾向和7例無自殺傾向的重度抑郁癥患者,結(jié)果顯示,有自殺傾向者腦脊液中存在一種分子量為33 kDa、等電點(diǎn)為5.2的特征性蛋白,但由于分離所得的蛋白量較少,無法在質(zhì)譜中鑒定。另一項(xiàng)使用表面增強(qiáng)激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(SELDI-MS)對不同精神疾病患者的腦脊液進(jìn)行研究,結(jié)果表明,重度抑郁癥患者腦脊液中神經(jīng)分泌蛋白(VGF)和分泌粒蛋白II(SCG2)的水平發(fā)生了改變[16]。另一項(xiàng)研究檢測到屬于同一蛋白家族的腦脊液分泌粒蛋白I(SCG1)水平降低[17]。在老年女性抑郁癥患者腦脊液中檢測到神經(jīng)絲輕鏈蛋白(NFL)水平較高[18],與對重度抑郁癥患者腦組織研究的結(jié)果一致[9-10]。Kern等[19]研究顯示,重度抑郁癥患者腦脊液中白介素-8(IL-8)和白介素-6(IL-6)水平均存在差異。Franzen等[20]研究表明,炎癥蛋白如IL-6和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)等均與重度抑郁癥相關(guān)。

    BDNF被認(rèn)為是抑郁癥潛在的生物標(biāo)記物。Diniz等[21]研究顯示,老年抑郁癥患者腦脊液BDNF水平下降,但在Martinez等[22]的研究中,抑郁癥患者與對照組腦脊液BDNF水平無顯著差異。腦脊液下丘腦分泌素-1(Hcrt-1)與抑郁發(fā)作之間沒有相關(guān)性,可能不推薦將Hcrt-1作為抑郁癥的特異性生物標(biāo)記物[23]。Deuschle等[24]研究也表明,重度抑郁癥患者和阿爾茨海默病患者腦脊液中Hcrt-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Pomara等[25]的研究中,老年重度抑郁癥患者的腦脊液中β淀粉樣蛋白42(β-Amyloid 42)水平低于健康對照組,與其他研究報(bào)道的結(jié)果不同。Maccarrone等[26]使用蛋白質(zhì)芯片技術(shù)測量腦脊液中預(yù)先選定的19個(gè)生物標(biāo)記物,以鑒別健康個(gè)體和雙相情感障礙、精神分裂癥和抑郁癥患者。Al Shweiki等[27]研究顯示,重度抑郁癥患者腦脊液中膜突觸蛋白(NRXN3)、接觸素相關(guān)蛋白(CNTNAP4)和谷氨酸離子受體AMPA型亞基(GRIA4)等8種蛋白的水平較低。

    2.4 抑郁癥患者血液的蛋白質(zhì)組學(xué)研究

    2.4.1 抑郁癥特異性生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)

    早期的研究主要以未治療的首發(fā)抑郁癥患者為對象,應(yīng)用2DE-MS比較其與健康對照組之間的差異蛋白[28-34]。在抑郁癥患者血漿中發(fā)現(xiàn)了胰島素、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、腫瘤壞死因子(TNF)受體、載脂蛋白D(ApoD)、載脂蛋白B-100(ApoB100)、銅藍(lán)蛋白以及IL-5、IFN-γ、IL-13等炎性因子,在血清中發(fā)現(xiàn)了纖維蛋白原α(FGA)、激肽原1(KNG1)等多個(gè)差異蛋白。部分學(xué)者致力于篩選抑郁癥特異性診斷標(biāo)記物,通過檢測重度抑郁癥、雙相情感障礙和精神分裂癥患者血清和血漿中的差異蛋白來實(shí)現(xiàn)[35-37],結(jié)果顯示,α-酸性糖蛋白、甘露糖受體C2、巰基氧化酶以及載脂蛋白A1(ApoA1)等可能是抑郁癥與雙相情感障礙的差異蛋白。

    2.4.2 抑郁癥診斷及療效評估標(biāo)記物的篩選

    多項(xiàng)研究將抑郁癥患者與雙相情感障礙患者進(jìn)行比較[38-42],或者對比抑郁癥患者治療前后血液蛋白質(zhì)組學(xué)的變化[43-46],以篩選可鑒別診斷或療效預(yù)測的標(biāo)記物。Kittel-Schneider等[38]使用多路復(fù)用免疫法分析重度抑郁癥和雙相情感障礙患者血清,結(jié)果顯示血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)和血小板應(yīng)答蛋白-1(TSP-1)為差異蛋白。在另一項(xiàng)使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測的研究中,PDGF-BB也被認(rèn)為是重度抑郁癥和雙相情感障礙的差異蛋白[39]。另有研究顯示,Ras相關(guān)蛋白7a(rab7a)、Rho相關(guān)蛋白激酶2(ROCK2)、輸出蛋白-7(Exportin-7)[40]以及膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)、絲氨酸蛋白酶 2(MASP2)和 ApoD[41]是鑒別重度抑郁癥和雙相情感障礙的特異性生物標(biāo)記物。Martinsde-Souza等[42]使用免疫印跡法對41例重度抑郁癥患者血漿進(jìn)行檢測,結(jié)果表明FGA可作為抗抑郁藥的療效指標(biāo)。研究表明,未經(jīng)藥物治療的重度抑郁癥患者血漿中氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物谷胱甘肽血紅蛋白(GS-Hb)水平較高,但接受選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)治療六周后與治療前相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[43]。鋅α2糖蛋白(ZA2G)和角蛋白II型細(xì)胞骨架(K2C1)這兩種炎癥相關(guān)蛋白以及甲狀腺素和甲狀腺素結(jié)合球蛋白也可用于重度抑郁癥的診斷和療效評估[44-45]。

    2.4.3 抑郁癥特異性生物標(biāo)記物的驗(yàn)證

    一些研究通過ELISA法測定抑郁癥患者血清/血漿中特定蛋白的差異[47-51],結(jié)果顯示α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、BDNF、皮質(zhì)醇、TNF、銅藍(lán)蛋白、α胰蛋白酶抑制劑重鏈H4(ITIH4)可能是抑郁癥的特征蛋白[47-48]。45個(gè)與凝血和炎癥相關(guān)的差異蛋白、促炎因子和血栓前表型上調(diào)均與抑郁癥患者的自殺行為相關(guān)[49]。細(xì)胞粘合素C(TNC)水平升高可能增加抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)[50]。Tao等[51]研究顯示,青少年首發(fā)抑郁癥患者血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和TNF-α與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,組胺水平高于對照組。還有一些研究應(yīng)用質(zhì)譜方法對一組包含多個(gè)可能的生物標(biāo)記物進(jìn)行驗(yàn)證[52-57]。銅藍(lán)蛋白等部分因子在不同研究中的表達(dá)結(jié)果相反[48,52]。Lee等[53]采用LC-MS對10例重度抑郁癥患者和10例健康對照組的血清進(jìn)行定量質(zhì)譜分析,再在25例患者和25例健康對照組中進(jìn)行驗(yàn)證,鑒定了一個(gè)由6種蛋白質(zhì)組成的血清生物標(biāo)記物組:ApoD、ApoB、維生素D結(jié)合蛋白(VDBP)、銅藍(lán)蛋白、角蛋白和纖維蛋白1,對重度抑郁癥的診斷準(zhǔn)確率為68%。但上述研究鑒定出的蛋白各不相同。

    2.4.4 抑郁癥生物標(biāo)記物檢測面板的研發(fā)

    抑郁癥的發(fā)生是多種因素綜合作用所致,學(xué)者們認(rèn)為未來可開發(fā)一種用于檢測多個(gè)生物標(biāo)記物的檢測面板。世界生物精神病學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(WFSBP)遺傳學(xué)工作組于2017年發(fā)表的共識論文也指出,許多重度抑郁癥和抗抑郁藥物反應(yīng)的標(biāo)記物已經(jīng)在遺傳、表觀遺傳、基因表達(dá)和蛋白水平上進(jìn)行了研究,9個(gè)血清生物標(biāo)記物組(包括BDNF、皮質(zhì)醇和可溶性TNF-α受體II型)在鑒別重度抑郁癥和健康對照組中顯示出良好的敏感性和特異性,但仍需進(jìn)一步證實(shí)。未來的檢測可能包括不同類型生物標(biāo)記物的組合,并針對重度抑郁癥亞型或病理進(jìn)行特異性檢測[58]。Shin等[59]分析了重度抑郁癥、雙相情感障礙和健康對照組的血漿樣本各72例,建立了包含9個(gè)與神經(jīng)、氧化應(yīng)激、免疫和炎癥生物功能有關(guān)的蛋白質(zhì)的診斷模型。Shi等[60]研究顯示,CRP、抗凝血酶III(AT-III)、ITIH4和 VDBP 可準(zhǔn)確鑒別重度抑郁癥。Kim等[61]研究表明,血小板堿性蛋白(PPBP)、血小板第4因子(PF4)、甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)和胸腺素β4(Tβ4)在重度抑郁癥患者血漿中表達(dá)更高,而凝血因子XIII A1(FXIIIA1)在雙相情感障礙患者中表達(dá)更高。

    2.5 抑郁癥生物標(biāo)記物的最新篩選策略

    部分學(xué)者對蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)與基因組數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)并進(jìn)行二次分析,篩選抑郁癥生物標(biāo)記物。Wingo等[62]將抑郁癥全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的結(jié)果(n=500 199)與人腦蛋白質(zhì)組(n=376)進(jìn)行蛋白質(zhì)組關(guān)聯(lián)研究,隨后采用孟德爾隨機(jī)化方法,確定了19個(gè)與抑郁癥因果關(guān)系一致的基因,它們通過各自順式調(diào)節(jié)的腦蛋白豐度發(fā)揮作用,關(guān)聯(lián)分析確定了染色體分離樣蛋白(CSE1L)、人鈣結(jié)合線粒體載體蛋白(SLC25A12)和人蛋白酶體β亞基4型(PSMB4)等25個(gè)與抑郁癥相關(guān)的大腦蛋白質(zhì)。Liu等[63]對兩個(gè)獨(dú)立大腦蛋白質(zhì)組學(xué)研究(樣本量分別為376和152)進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析,確定了抑郁癥等常見精神疾病調(diào)節(jié)基因及風(fēng)險(xiǎn)蛋白。Cheng等[64]完成了血漿蛋白數(shù)據(jù)集(n=3 301)全基因組關(guān)聯(lián)研究,采用連鎖不平衡評分回歸分析方法,對3 283個(gè)血漿蛋白進(jìn)行遺傳相關(guān)性分析。這種對蛋白質(zhì)組與基因組數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析的研究方式可能有助于抑郁癥生物標(biāo)記物的確定。

    3 小結(jié)與展望

    本文梳理了應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的抑郁癥患者腦組織、腦脊液和血液中的生物標(biāo)記物的相關(guān)研究。當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)了大量的生物標(biāo)記物,但由于疾病的異質(zhì)性特點(diǎn),現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道在研究對象、樣本量、檢測方法以及統(tǒng)計(jì)分析等方面各不相同,得到的結(jié)果不盡相同;同時(shí),研究結(jié)果也顯示,抑郁癥的發(fā)生是多系統(tǒng)多因子作用的結(jié)果,其特異性生物標(biāo)記物應(yīng)該是一組含有多個(gè)因子,可能包括神經(jīng)內(nèi)分泌類(如皮質(zhì)醇、BDNF)、氧化應(yīng)激類(如銅藍(lán)蛋白、皮質(zhì)醇)、免疫相關(guān)因子(如PPBP、Tβ4)、炎癥因子(如白介素類、CRP、TNF-α)以及PDGF-BB、TSP-1、載脂蛋白等。通過關(guān)聯(lián)基因組數(shù)據(jù)對現(xiàn)有抑郁癥蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)進(jìn)行二次篩選,可為后期的確認(rèn)研究提供參考。未來需要通過多組學(xué)技術(shù)相結(jié)合的大樣本臨床研究以及高通量統(tǒng)計(jì)分析來實(shí)現(xiàn)抑郁癥生物標(biāo)記物的確認(rèn)。

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