高頻重復經顱磁刺激聯合舍曲林治療兒童青少年抑郁發(fā)作的臨床對照研究

任俊賞，蒲 瀾

（天水市第三人民醫(yī)院，甘肅 天水 741000

兒童青少年抑郁發(fā)作起病于18歲以前，以情緒低落、易激惹為主要特征，其高患病率、高自殺率給患者家庭及社會帶來了巨大的負擔［1-2］。目前采用以藥物治療、心理治療、物理治療為主的綜合療法進行治療［3］。新型抗抑郁劑選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）是目前治療兒童青少年抑郁發(fā)作的一線藥物，鹽酸舍曲林被批準用于8歲以上兒童青少年抑郁發(fā)作的治療，療效較好、副作用較小，但其抗抑郁作用起效較慢，一般需要2～4周，不能在短時間內快速控制抑郁發(fā)作癥狀，再一定程度上影響患者治療依從性［4］。心理治療雖對抑郁發(fā)作有效，但起效也相對較慢。重復經顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）是新型無創(chuàng)電生理治療技術，廣泛應用于神經和精神疾病的治療［5-6］。高頻rTMS使用高頻率脈沖刺激左側前額葉背外側皮質區(qū)，通過電磁感應原理，增加大腦皮層興奮性，激活大腦功能，產生抗抑郁生物效應［7］。研究顯示，在對成年抑郁發(fā)作患者的治療中，rTMS聯合抗抑郁劑較單用藥物治療起效更快，效果更好，副作用更少［8-9］。有研究表明，rTMS輔助治療兒童抑郁癥的效果較好，且安全性優(yōu)于藥物治療［10］。亦有研究表明，rTMS治療兒童青少年抑郁癥可能存在短暫的副作用，如頭痛、頭皮不適、聽力損害等［11-12］。鑒于研究結論的不一致，本研究通過對高頻rTMS聯合舍曲林治療兒童青少年抑郁發(fā)作的臨床療效和不良反應進行分析，以期為兒童青少年抑郁發(fā)作患者尋找安全有效的治療方案。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2019年11月-2020年5月天水市第三人民醫(yī)院收治的兒童青少年抑郁發(fā)作患者為研究對象。納入標準：①符合《國際疾病分類（第10版）》（Inter?national Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）抑郁發(fā)作診斷標準；②漢密爾頓抑郁量表24項版（Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24）評分≥20分；③年齡8～18歲；④意識清晰，能積極配合治療及療效評估。排除標準：①患有癲癇、軀體疾病及精神活性物質濫用者；②頭顱內有金屬異物者。符合入組標準且不符合排除標準共107例，按照隨機數字表法分為研究組（n=53）和對照組（n=54）。研究過程中，研究組脫落3例，對照組脫落4例。最終研究組和對照組完成研究者均為50例。本研究經天水市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準文號：2019-11-01），患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均接受鹽酸舍曲林（唯他停，浙江京新藥業(yè)股份有限公司，A20061204）治療。8～12歲的患者起始劑量為25 mg/d，12～18歲的患者起始劑量為50 mg/d，均為每天一次、餐后服藥。根據患者病情變化及耐受性，逐漸增加劑量，最高劑量為200 mg/d。

研究組在藥物治療的基礎上接受高頻rTMS治療。使用武漢依瑞德醫(yī)療設備新技術有限公司生產的YRD CCY-II型磁場刺激儀（“8”字線圈）進行治療，將刺激線圈放置于患者左側前額葉背外側區(qū)，刺激頻率為10 Hz，刺激強度為90.00%運動閾值，單次刺激持續(xù)時間為5 s，間隔10 s，每天總刺激時間為10 min，每天1次，每周連續(xù)治療5天后休息2天，治療持續(xù)4周，共治療20次。

伴有嚴重睡眠障礙者可短期服用艾司唑侖片1～2 mg/d以改善失眠癥狀，用藥時間不超過7天。治療過程中，兩組患者均未使用其他藥物治療、心理治療及物理治療。

1.3 評定工具及方法

于治療前及治療第1、2、3、4周末分別進行血細胞分析、肝功、腎功、電解質、心電圖、腦電圖及尿常規(guī)檢查，并采用HAMD-24評定抑郁癥狀嚴重程度。HAMD-24共24個條目，其中大部分條目采用0～4分5級評分，少數條目采用0～2分3級評分。HAMD-24總評分＜8分為正常，8～20分為可能抑郁，21～35分為中度抑郁，＞35分為重度抑郁。以HAMD-24評分減分率判定臨床療效，減分率=（治療前評分—治療后評分）/治療前評分×100%，減分率＞75%為治愈，50%～75%為顯著進步，25%～49%為進步，＜25%為無效。治療總有效率=（治愈例數+顯著進步例數+進步例數）/總例數×100%。

采用副反應量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評定不良反應，該量表共包括34項癥狀，采用0～4分4級評分，評分越高，表明癥狀越嚴重。計算兩組治療期間出現不良反應的情況（出現一種不良反應則記為1例次）。

由2名醫(yī)師在獨立的房間分別對患者進行量表評定。每次評定耗時30～40 min。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析，采用Kolmogorov-Smirnov對計量資料進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組治療前后HAMD-24評分比較采用重復測量方差分析。計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。檢驗水準a=0.05。

2 結 果

2.1 兩組一般資料和臨床資料

兩組完成研究者共100例，研究組中，男性23例，女性27例，年齡9～18歲［（12.76±2.76）歲］，病程1～36月［（21.69±0.52）月］。對照組中，男性22例，女性28例，年齡8～18歲［（12.11±2.39）歲］，病程2～48月［（22.73±0.53）月］。

2.2 兩組HAMD-24評分比較

治療前，兩組HAMD-24評分差異無統(tǒng)計學意義（t=0.025，P＞0.05）。治療第1、2、3、4周末，研究組HAMD-24評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=2.556～3.434，P均＜0.05）。治療第4周末，兩組HAMD-24評分低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。見表1。

表1 兩組HAMD-24評分比較（±s，分）

表1 兩組HAMD-24評分比較（±s，分）

注：HAMD-24，漢密爾頓抑郁量表24項版；與同組治療前比較，aP＜0.01

組 別研究組（n=50）對照組（n=50）HAMD-24評分治療第3周末27.51±3.91 43.87±4.32 2.945＜0.050治療前55.32±6.35 55.25±5.89 0.025＞0.050治療第4周末15.33±2.03a 36.75±3.76a 2.556＜0.050治療第1周末47.06±5.34 52.17±6.70 3.434＜0.050治療第2周末40.22±4.02 51.73±5.03 3.270＜0.050 t P

2.3 兩組臨床療效比較

治療第4周末，研究組治療總有效率為90.00%，對照組為78.00%，研究組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=2.680，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.4 兩組不良反應比較

治療第1、2、3、4周末，兩組TESS總評分差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。治療期間，研究組和對照組發(fā)生不良發(fā)應分別有15、13例次，主要表現為出汗、惡心、便秘、頭痛、失眠。兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（30.00%vs.26.00%，χ2=0.200，P＞0.05）。見表3、表4。

表3 兩組TESS評分比較（±s，分）

表3 兩組TESS評分比較（±s，分）

注：TESS，副反應量表

TESS評分治療第4周末1.76±2.52 1.68±2.55 0.264＞0.050組 別研究組（n=50）對照組（n=50）t P治療第1周末2.69±2.73 2.70±2.77 0.153＞0.050治療第2周末2.35±2.76 2.31±2.65 0.262＞0.050治療第3周末1.95±2.67 1.88±2.58 0.372＞0.050

表4 兩組不良反應比較（例次）

3 討 論

兒童青少年抑郁發(fā)作具有高發(fā)病率、高復發(fā)率及高自殺率的特點，癥狀多變，治療難度較大，目前臨床治療面對的主要問題為抗抑郁藥物起效較慢［13］。近年來，高頻rTMS輔助治療抑郁癥的臨床療效有較多的研究數據支持［14］，在兒童青少年抑郁發(fā)作的臨床治療中，將高頻rTMS作為增效手段，具有較好的應用前景。

本研究結果顯示，治療第4周末，兩組患者HAMD-24總評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01），說明高頻rTMS聯合舍曲林與單用舍曲林這兩種治療方法對兒童青少年抑郁發(fā)作均有效。在治療第1周末時，研究組HAMD-24評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明聯合治療的方法在治療初期已起到了改善抑郁癥狀的作用。治療第2、3、4周末時，研究組HAMD-24評分均低于對照組，且治療第4周末時研究組治療總有效率高于對照組，提示高頻rTMS對舍曲林可能具有增效作用，且聯合治療的效果更好，與楊榮梅等［15］研究結果一致。安全性方面，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，且不良反應均較輕微，未經處理自行緩解，說明高頻rTMS聯合舍曲林治療未增加不良反應，與單用舍曲林治療的安全性相當，與付麗雙［16］的研究結果一致。

兒童青少年抑郁發(fā)作發(fā)病原因和機制復雜，是遺傳因素、生物學因素和社會心理因素交互作用的結果。發(fā)病機制主要與5-HT、DA及NE等神經遞質功能低下及前額葉皮質功能降低有關。TMS是非侵入性的治療技術，根據刺激脈沖不同，分為單脈沖TMS（sTMS）、雙脈沖TMS（pTMS）以及重復性TMS（rTMS）三種刺激模式。根據刺激頻率，rTMS分為低頻（≤1 Hz）和高頻（＞1 Hz）兩種，主要通過不同的頻率來達到治療目的：低頻主要是抑制的作用，高頻則起興奮的作用。大腦皮質左側的前額葉背外側區(qū)參與人體正性情緒的產生及調節(jié)，目前認為抑郁癥患者左側前額葉背外側區(qū)功能減弱［17］。高頻rTMS通過對左側前額葉背外側區(qū)域進行重復性刺激，產生興奮性突觸后電位總和，導致刺激部位神經異常興奮，進而增強大腦皮質的興奮性和神經突觸可塑性，刺激激素分泌、釋放，改善神經遞質功能，促進抑郁癥狀的改善［18］。舍曲林主要通過抑制5-HT再攝取，提高突觸間隙5-HT水平，進而介導信息傳遞，發(fā)揮抗抑郁的效應［19］。二者聯合使用，起協(xié)同作用，使腦血流、腦代謝、腦電、腦功能及腦內神經遞質等發(fā)生變化而起到抗抑郁作用。

當前國內外對于兒童青少年抑郁發(fā)作的診斷均參考成年患者診斷和分類標準，治療上也采用適合成年抑郁發(fā)作患者使用的藥物［20］。但兒童青少年正處于成長和發(fā)育的重要階段，身體和心理發(fā)展變化快，因此，亟需制定適合兒童青少年發(fā)育特點的抑郁發(fā)作診斷標準和治療指南。本研究也是依據成年抑郁發(fā)作診治的相關原則對兒童青少年抑郁發(fā)作患者進行診治，其遠期療效如何，有待進一步觀察研究。

綜上所述，高頻rTMS聯合舍曲林治療兒童青少年抑郁發(fā)作的效果較好，高頻rTMS對舍曲林具有增效作用，且安全性較好，對促進患者病情改善及社會功能恢復具有重要的現實意義。本研究局限性在于樣本量較小，未設置單獨接受高頻rTMS治療組；治療時間較短，未進行隨訪，遠期療效尚不明確。未來研究可擴大樣本量，設置高頻rTMS單獨治療組，進一步觀察高頻rTMS聯合舍曲林對兒童青少年抑郁發(fā)作的遠期療效及安全性。