動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者介入栓塞術后發(fā)生腦血管痙攣的影響因素分析

付建輝 周鍵 陳奇翰 徐良

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是指腦底部或腦表面的病變血管發(fā)生破裂后，血液直接流入蛛網(wǎng)膜腔所致的一類臨床綜合征，其中最為常見的病因是顱內(nèi)動脈瘤破裂，占50%~85%[1-2]。動脈瘤性SAH是誘發(fā)腦卒中的危險因素之一，對患者的生命安全構(gòu)成嚴重威脅。隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，介入栓塞術在動脈瘤性SAH患者中的應用也得到普及，但術后腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）的發(fā)生率也較高。CVS是一種較為嚴重的并發(fā)癥，可增加腦遲發(fā)性神經(jīng)功能損傷發(fā)生率、致殘率和病死率[3-4]。然而，目前關于影響動脈瘤性SAH患者介入栓塞術后發(fā)生CVS的影響因素尚未完全明確，有研究認為可能與缺氧、炎癥反應、內(nèi)皮功能損傷等有關[5-6]。因此，本研究對動脈瘤性SAH患者介入栓塞術后發(fā)生CVS的危險因素作一分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2019年10月至2021年9月在桐廬縣第一人民醫(yī)院行介入栓塞術的52例動脈瘤性SAH患者為研究對象，其中男31例，女21例；年齡24~83（64.12±6.98）歲；術后發(fā)生CVS 16例，未發(fā)生CVS 36例。納入標準：（1）CT血管造影檢查確診為動脈瘤性SAH，Hunt-Hess分級Ⅰ~Ⅲ級[7]；（2）發(fā)病72 h內(nèi)接受介入栓塞術治療。排除標準：（1）外傷性SAH、急性自發(fā)性腦出血導致的SAH等；（2）合并對神經(jīng)功能有影響的其他疾病；（3）顱內(nèi)動脈瘤再次出血；（4）合并泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等重大疾?。唬?）合并惡性腫瘤。本研究經(jīng)桐廬縣第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集所有患者性別、年齡、發(fā)病至手術時間、Hunt-Hess分級、動脈瘤部位、高血壓患病情況、吸煙史以及血清缺氧誘導因子-2α（hypoxia-inducible factor-2α，HIF-2α）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP-9、高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。血清HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1的測定使用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（上海酶聯(lián)生物耗材有限公司），CRP的測定使用免疫比濁法試劑盒（深圳晶美生物工程有限公司）。

1.2.2 CVS嚴重程度評估 選擇大腦中動脈M1段為目標血管，以健康人腦血管直徑作為基準評估CVS嚴重程度：腦血管直徑減少10%~＜25%為輕度，減少25%~＜50%為中度，減少≥50%為重度[8]。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。動脈瘤性SAH患者術后發(fā)生CVS的影響因素分析采用多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 影響動脈瘤性SAH患者術后發(fā)生CVS的單因素分析 動脈瘤性SAH患者術后發(fā)生CVS的患者血 清HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1、CRP水 平均明顯高于未發(fā)生CVS的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；但術后是否發(fā)生CVS與性別、年齡、發(fā)病至手術時間、Hunt-Hess分級、動脈瘤部位、合并高血壓、吸煙等均無關（均P＞0.05），見表1。

表1 影響動脈瘤性SAH患者術后發(fā)生CVS的單因素分析

2.2 影響動脈瘤性SAH患者術后發(fā)生CVS的多因素分析 以上述差異有統(tǒng)計學意義的5個因素（HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1、CRP）為自變量、介入栓塞術后是否發(fā)生CVS為因變量（是=1，否=0）進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示HIF-2α（OR=1.978）、MMP-2（OR=2.512）、MMP-9（OR=1.779）、HMGB1（OR=2.232）、CRP（OR=1.958）均是動脈瘤性SAH患者術后發(fā)生CVS的獨立影響因素（均P＜0.05），見表2。

表2 影響動脈瘤性SAH患者術后發(fā)生CVS的多因素分析

2.3 術后發(fā)生不同程度CVS患者血清HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1及CRP水平比較 術后發(fā)生CVS的患者中，痙攣程度為輕度4例，中度9例，重度3例。術后發(fā)生不同程度CVS患者血清HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1及CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其中重度組＞中度組＞輕度組（均P＜0.05），見表3。

表3 術后發(fā)生不同程度CVS患者血清HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1及CRP水平比較

3 討論

動脈瘤性SAH是一種危重腦血管疾病，具有起病急、治療難度大、患者預后差等特點[9]。CVS是動脈瘤性SAH患者介入栓塞術后的常見并發(fā)癥之一，可能導致患者殘疾、永久性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙甚至死亡。有研究認為，CVS的發(fā)生是多種機制共同參與的結(jié)果，包括血管壁炎性介質(zhì)釋放、缺氧、缺血、內(nèi)皮損傷等[10-11]。

HIF-2α屬于一類具有生物活性的轉(zhuǎn)錄因子，主要作用是介導機體對缺氧環(huán)境的應答，以調(diào)節(jié)低氧環(huán)境下的穩(wěn)態(tài)，同時反映機體缺氧情況[12]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，HIF-2α參與腦出血后炎癥反應的調(diào)控機制，與腦損傷程度密切相關[13]。MMP-2、MMP-9由平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞等細胞進行分泌，對血管壁基底膜的細胞外基質(zhì)成分具有降解作用，同時能降解膠原蛋白、彈性蛋白，參與神經(jīng)炎癥、血管重建、細胞凋亡等過程。有文獻報道，動脈瘤的發(fā)生、發(fā)展與內(nèi)皮細胞病變、細胞外基質(zhì)分解有關[14]。另有研究證實，MMP-9表達與動脈瘤性SAH患者手術效果有關，且是術后不良轉(zhuǎn)歸的獨立危險因素[15]。HMGB1是核蛋白家族成員之一，當機體受到外界刺激后，它被直接釋放到細胞外，再通過一系列作用發(fā)揮強大的促炎作用。研究表明，HMGB1能與Toll樣受體2、Toll樣受體4等細胞受體相結(jié)合，促使細胞遷移、活化、增殖等途徑，從而加重機體的炎癥反應[16]。Jabbarli等[17]研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1能靈敏地預測SAH患者遲發(fā)性腦出血的發(fā)生。CRP是臨床上應用較多的一種炎性標志物，在評估機體炎癥反應方面具有較高的靈敏度[18-19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，介入栓塞術后發(fā)生CVS的患者血清HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1、CRP水平均明顯高于未發(fā)生CVS的患者；且痙攣程度越嚴重，上述各項指標越高。筆者分析原因，可能有以下3點：（1）動脈瘤性SAH發(fā)生后對腦部血管產(chǎn)生機械性牽拉作用，導致腦局部組織血流灌注減少，造成缺氧、缺血，進而刺激HIF-2α大量釋放，同時加劇腦損傷程度，增加CVS發(fā)生的風險。（2）當血腦屏障遭受破壞后，腦血管發(fā)生損傷，機體可出現(xiàn)蛋白酶活化、細胞遷移、組織液滲出等一系列改變，繼而刺激MMP-2、MMP-9的分泌。李明超等[20]研究證實MMP-2、MMP-9與SAH患者介入栓塞術后CVS嚴重程度有關，且隨著CVS的加重而明顯升高。（3）炎性反應是CVS發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，HMGB1、CRP具有強烈的促炎作用，可進一步誘導炎癥因子釋放；此外，該過程可形成惡性循環(huán)，而炎癥反應的加強可直接刺激血管內(nèi)皮細胞凋亡、血管平滑肌細胞出現(xiàn)增生等，并對顱內(nèi)動脈細胞結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞，從而促使CVS的發(fā)生。本研究進一步作多因素分析顯示，血清HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1、CRP水 平 均是動脈瘤性SAH患者術后發(fā)生CVS的獨立影響因素。筆者認為，臨床上可通過早期監(jiān)測血清HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1、CRP水平，積極預防動脈瘤性SAH患者CVS的發(fā)生，以期改善患者的預后。

綜 上 所 述，血 清HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1、CRP水平升高是動脈瘤性SAH介入栓塞術后發(fā)生CVS的危險因素，且與CVS嚴重程度有關，應引起臨床重視。