白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞、脂蛋白a與急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系

姜鋒芒 周黎魏

腦卒中是導(dǎo)致中國居民死亡的首位疾病，其中以急性缺血性腦卒中（acute ischemia stroke，AIS）多見，占腦卒中的75%~90%[1]。AIS進(jìn)展迅速，患者預(yù)后差，因此及時治療非常關(guān)鍵。急性發(fā)病4.5 h內(nèi)給予阿替普酶靜脈溶栓治療是目前指南推薦的首選方法，在促進(jìn)腦血管再通、恢復(fù)腦部血液供應(yīng)方面效果顯著[2-3]。然而，即使嚴(yán)格遵循溶栓指南，仍然有部分患者無法從中獲益，可能出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化，導(dǎo)致靜脈溶栓獲益率下降[4]。因此，若能有效預(yù)測溶栓效果并及時調(diào)整診療方案，這對患者預(yù)后的改善具有積極意義。白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)是臨床常規(guī)檢測的血清學(xué)指標(biāo)，在評估腦卒中患者病情和預(yù)后方面具有一定的預(yù)測價值[5-6]。脂蛋白a是腦卒中的獨(dú)立危險因子，能促進(jìn)動脈粥樣硬化和血栓形成[7]。目前，針對上述3項實驗室指標(biāo)與AIS靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的報道較少，故本文作了相關(guān)探討，以供臨床參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2019年11月至2020年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院行靜脈溶栓的147例AIS患者為研究對象，根據(jù)溶栓后是否出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化分為惡化組31例、未惡化組116例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)頭部CT或MRI檢查證實為AIS，且為首次發(fā)病；（2）發(fā)病4.5 h內(nèi)入院；（3）接受阿替普酶靜脈溶栓治療；（4）溶栓結(jié)束后4 h內(nèi)接受實驗室檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦卒中病史；（2）患有慢性炎癥性疾病、惡性腫瘤、活動性感染、血液系統(tǒng)疾病等；（3）合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過[批準(zhǔn)文號：倫審L第（2019-10-043）號]，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 收集患者性別、年齡、體重指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、吸煙、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分、發(fā)病至溶栓時間、大血管閉塞、心源性腦梗死、早期神經(jīng)功能惡化等情況以及實驗室指標(biāo)水平（包括血紅蛋白、纖維蛋白原、紅細(xì)胞比容、血小板計數(shù)、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、同型半胱氨酸、脂蛋白a等）。靜脈溶栓后24 h的NIHSS評分較溶栓前增加≥4分則定義為早期神經(jīng)功能惡化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。影響AIS溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的相關(guān)因素分析采用多因素logistic回歸分析，實驗室指標(biāo)對AIS溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的預(yù)測效能采用ROC曲線分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期神經(jīng)功能惡化與未惡化患者臨床資料比較 惡化組患者年齡、大血管閉塞比例、心源性腦梗死比例、入院時NIHSS評分、發(fā)病至溶栓時間以及白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、同型半胱氨酸、脂蛋白a水平均明顯高于未惡化組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者性別、體重指數(shù)、合并基礎(chǔ)疾病比例、吸煙比例以及淋巴細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、纖維蛋白原、紅細(xì)胞比容、血小板計數(shù)、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 早期神經(jīng)功能惡化與未惡化患者臨床資料比較

2.2 影響AIS溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的logistic回歸分析 以上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義的9個指標(biāo)為自變量、以是否出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化為因變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示心源性腦梗死（OR=3.834）、大血管閉塞（OR=14.978）、白細(xì)胞計數(shù)（OR=3.984）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（OR=17.570）、脂蛋白a（OR=4.086）是影響AIS患者溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險因素（均P＜0.05），見表2。

表2 影響AIS溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的logistic回歸分析

2.3 實驗室指標(biāo)對AIS溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的預(yù)測效能分析 ROC曲線分析顯示，白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、脂蛋白a預(yù)測AIS患者溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的AUC及95%CI分別為0.697（0.616~0.770）、0.759（0.682~0.826）、0.712（0.631~0.783），靈敏度分別為0.759、0.724、0.750，特異度分別為0.581、0.677、0.613，見圖1。

圖1 實驗室指標(biāo)預(yù)測急性缺血性腦卒中溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的ROC曲線

3 討論

準(zhǔn)確預(yù)測AIS靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能變化對于診療方案的制定和患者預(yù)后的改善均有積極意義[8]。本研究結(jié)果顯示，大血管閉塞、心源性腦梗死是影響溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險因素。大血管閉塞可使患側(cè)腦組織處于低灌注狀態(tài)，易導(dǎo)致缺血半暗帶轉(zhuǎn)為不可逆性損傷。另外，大動脈狹窄部位可能存在較大斑塊，溶栓過程中斑塊可能隨著血液流動至狹窄動脈遠(yuǎn)端分支，導(dǎo)致血管再次堵塞，進(jìn)而加重神經(jīng)功能惡化。心源性腦梗死患者溶栓效果不佳的原因之一是栓子較大且陳舊，靜脈溶栓不易溶通；其次，心源性腦梗死患者病情往往較重，溶栓期間易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，進(jìn)而加速神經(jīng)功能惡化。

炎癥反應(yīng)是AIS發(fā)生后神經(jīng)功能損傷的主要分子機(jī)制。缺血、缺氧會引起腦組織周圍神經(jīng)元壞死，產(chǎn)生活性氧自由基，刺激大量炎癥細(xì)胞釋放入血，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)[9]。白細(xì)胞是人體血液中非常重要的一類血細(xì)胞，白細(xì)胞計數(shù)升高多見于炎癥性疾病。AIS發(fā)生后引發(fā)的炎癥反應(yīng)特點(diǎn)是白細(xì)胞被激活，大量匯集并浸潤于局部缺血腦組織，病理表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞計數(shù)水平明顯升高[5]。王瑋等[10]認(rèn)為白細(xì)胞計數(shù)升高則可能會加重AIS溶栓后低灌注，增加顱內(nèi)出血風(fēng)險，同時介導(dǎo)促凝反應(yīng)，從而導(dǎo)致早期神經(jīng)功能惡化。中性粒細(xì)胞作為白細(xì)胞的主要成分，可以通過釋放細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧等方式啟動炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是腦梗死發(fā)生后第一個快速遷移到損傷腦組織的外周免疫細(xì)胞，其水平變化可以在一定程度上反映患者病情和預(yù)后[11]。此外，中性粒細(xì)胞通過觸發(fā)血小板凝聚、活化凝血酶、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種途徑參與血栓形成，不僅直接影響溶栓效果，還會增加顱內(nèi)出血風(fēng)險[12-13]。本研究結(jié)果顯示，高水平的中性粒細(xì)胞計數(shù)與AIS溶栓后早期神經(jīng)功能惡化有關(guān)，中性粒細(xì)胞計數(shù)水平越高，腦組織損傷越嚴(yán)重，導(dǎo)致早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生風(fēng)險越高。這提示臨床醫(yī)生可通過檢測AIS患者溶栓期間白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞計數(shù)的變化來輔助判斷溶栓效果，從而及時調(diào)整治療方案。

脂蛋白a是由肝臟合成的一種細(xì)胞因子，主要生理功能是抑制血栓溶解，在病理上可促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成。研究表明，脂蛋白a水平持續(xù)升高，可加速心腦血管疾病的進(jìn)展[14]。華鍵等[15]認(rèn)為高水平的脂蛋白a與溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，脂蛋白a是影響AIS溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險因素。這提示在AIS患者溶栓期間監(jiān)測脂蛋白a水平有助于預(yù)測早期神經(jīng)功能變化。

綜上所述，白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、脂蛋白a與AIS靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化關(guān)系密切，動態(tài)監(jiān)測這些實驗室指標(biāo)有助于預(yù)測AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險，以便于及時調(diào)整診療方案。