丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能的改善效果

【摘要】 目的：觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者血流流變學(xué)及炎癥狀態(tài)的影響。方法：選取2018年11月-2019年10月在上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的136例AECOPD患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組，各68例。兩組均接受基礎(chǔ)治療，治療組加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療，對(duì)照組加用0.9%氯化鈉注射液靜滴，療程14 d。比較兩組血液流變學(xué)指標(biāo)、肺功能、炎癥指標(biāo)及治療效果。結(jié)果：治療組血液流變學(xué)和血清炎癥各指標(biāo)治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組炎癥指標(biāo)治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，治療組血液流變學(xué)和血清炎癥指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均較治療前升高，且治療組各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組治療總有效率為89.71%，高于對(duì)照組的72.06%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液更有利于恢復(fù)AECOPD患者肺功能和提高治療效果，可能與丹參酮ⅡA磺酸鈉改善血液高凝狀態(tài)和機(jī)體炎癥狀態(tài)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病 丹參酮ⅡA磺酸鈉 肺功能 血流流變學(xué)

Effect of Tanshinone ⅡA Sodium Sulfonate Injection on Improving Lung Function in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease/SHEN Wei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（12）： -153

[Abstract] Objective： To observe the effects of Tanshinone ⅡA Sodium Sulfonate Injection on hemorheology and inflammation in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）. Method： A total of 136 AECOPD patients hospitalized in Department of Respiratory Medicine， Shanghai Fengxian District Central Hospital from November 2018 to October 2019 were selected as the study subjects， they were divided into treatment group and control group by random number table method， 68 cases in each group. Both groups received basic treatment， the treatment group was treated with Tanshinone ⅡA Sodium Sulfonate Injection， and the control group was treated with 0.9% Sodium Chloride Injection， the course of treatment was 14 d. Hemorheology， lung function， inflammation and therapeutic effect were compared between the two groups. Result： There were statistically significant differences in hemorheology and serum inflammation indexes before and after treatment in the treatment group （P<0.05）， and there were statistically significant differences in inflammation indexes before and after treatment in the control group （P<0.05）; after treatment， hemorheology and serum inflammation indexes in the treatment group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， all lung function indexes in the two groups were higher than those before treatment， and all lung function indexes in the treatment group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate in the treatment group was 89.71%， higher than 72.06% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： On the basis of conventional treatment， the addition of Tanshinone ⅡA Sodium Sulfonate Injection is more beneficial to restore lung function and improve the therapeutic effect of AECOPD patients， which may be related to the improvement of blood hypercoagulability and inflammation.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease Tanshinone ⅡA Sodium Sulfonate Lung function Hemorheology

First-author’s address： Shanghai Fengxian District Central Hospital， Shanghai 201499， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.12.037

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以阻塞性通氣功能障礙為主要表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)常見病，病程長(zhǎng)，反復(fù)急性加重。隨著疾病的進(jìn)展，患者肺功能逐漸發(fā)生不可逆性降低。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者呼吸道癥狀加重，可伴發(fā)熱等明顯炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺功能、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量下降，是長(zhǎng)期生存預(yù)后的重要影響因素[1]。AECOPD原因復(fù)雜，涉及宿主、病毒、細(xì)菌和環(huán)境污染的相互作用，最常見的原因是氣管-支氣管感染，發(fā)病機(jī)制與氣道炎癥、氧化應(yīng)激、免疫防御及細(xì)胞凋亡等關(guān)系密切，并且因全身炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子等影響造成機(jī)體組織缺氧、血管內(nèi)膜細(xì)胞損傷，使得血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[2]。因此，在AECOPD治療中除常規(guī)支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、抗生素、預(yù)防深靜脈栓塞等外，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫及改善循環(huán)作用的中藥制劑也受到臨床關(guān)注[3]。丹參是我國(guó)傳統(tǒng)中藥，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是從中藥丹參中提取的脂溶性活性成分丹參酮ⅡA的磺酸鈉鹽化合物，研究表明其具有拮抗血清內(nèi)毒素、抗炎癥介質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫、改善循環(huán)等作用，多用于冠心病、心絞痛、室性早搏等的臨床治療[4]。近年來(lái)相關(guān)研究報(bào)道了丹參酮ⅡA在抑制大鼠肺組織炎癥及細(xì)胞損傷、改善COPD患者炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)免疫因子等方面作用[5-7]，但是有關(guān)AECOPD應(yīng)用不多。本研究針對(duì)AECOPD患者加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液，觀察臨床療效，并討論相關(guān)機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月-2019年10月在上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的AECOPD患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲;②符合《慢性阻塞性肺疾病2017年全球倡議（GOLD2017）》AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①有活動(dòng)性結(jié)核、肺纖維化、支氣管哮喘、肺癌等其他肺部疾病患者;②近1個(gè)月口服或注射其他具有丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液相似作用中藥制劑，或?qū)Φ⑼駻磺酸鈉注射液過(guò)敏者;③有嚴(yán)重心腦血管疾病，肝腎功能不全或其他部位感染患者;④有免疫疾病患者或近期使用過(guò)免疫抑制劑者;⑤精神行為異常者。最后共納入136例AECOPD患者，其中男86例，女50例;年齡52～76歲，平均（68.75±7.22）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各68例。研究對(duì)象自愿同意參與本研究，簽署知情同意書;本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2018-KY-07）。

1.2 方法 兩組均接受基礎(chǔ)治療，包括控制性氧療、抗感染、營(yíng)養(yǎng)、無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣、祛痰及其他對(duì)癥支持治療。治療組在基礎(chǔ)治療上加入丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（生產(chǎn)廠家：上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31022558，規(guī)格：2 mL︰10 mg/支）40 mg，加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜滴，1次/d，療程14 d。對(duì)照組則在基礎(chǔ)治療上加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴，1次/d，療程14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血液流變學(xué)指標(biāo) 包括全血黏度高切、全血黏度低切和血漿黏度（plasma viscosity，PV）。在入組時(shí)和14 d治療結(jié)束后抽取患者空腹靜脈血，使用GD3LBY-N6全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)。

1.3.2 血清炎癥指標(biāo) 包括超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。在入組時(shí)和14 d治療結(jié)束后抽取患者空腹靜脈血，室溫靜置20 min后用3 000 r/min離心10 min，然后取上層血清檢測(cè)，檢測(cè)方法為雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附。

1.3.3 肺功能 在入組時(shí)和14 d治療結(jié)束后行肺功能檢測(cè)，采用spirometer HI-801肺功能測(cè)定儀檢測(cè)，記錄第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC%）及呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF）。

1.3.4 治療效果 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中顯效、有效、無(wú)效3個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)定，顯效即療程結(jié)束后患者咳、痰、喘等癥狀及肺部啰音基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查（血?dú)夥治?、血常?guī)以及影像學(xué)檢查）正常;有效即上述癥狀明顯改善，上述實(shí)驗(yàn)室檢查部分好轉(zhuǎn);無(wú)效：上述癥狀以及檢查均無(wú)改善[9]。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、體重指數(shù)、COPD病程、血壓及合并基礎(chǔ)病比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組血液流變學(xué)和血清炎癥指標(biāo)比較 治療前，兩組血液流變學(xué)和血清炎癥指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后血液流變學(xué)和血清炎癥指標(biāo)均較治療前降低。治療組血液流變學(xué)和血清炎癥指標(biāo)治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組炎癥指標(biāo)治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，治療組血液流變學(xué)和血清炎癥指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組各項(xiàng)肺功能相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均較治療前升高，且治療組各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療效果比較 治療組治療總有效率為89.71%，高于對(duì)照組的72.06%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)AECOPD患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療14 d后患者血液流變學(xué)和血清炎癥各指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組;治療組肺功能指標(biāo)、治療效果評(píng)估方面也優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液更有利于AECOPD肺功能恢復(fù)、提高治療效果。丹參為唇形科植物，中藥藥理學(xué)研究已從丹參中鑒定出多種活性成分，其中丹參酮ⅡA是其中含量最豐富、最具代表性的脂溶性雙萜類化合物，丹參酮ⅡA磺酸鈉是丹參酮ⅡA經(jīng)過(guò)磺酸化而形成[10]。丹參酮ⅡA具有清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抗炎、緩解血小板聚集作用，還可以減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)、提高機(jī)體耐缺氧能力、舒張冠狀動(dòng)脈、改善循環(huán)，在心腦血管領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[11]。因?yàn)槿硌装Y反應(yīng)，炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子介導(dǎo)形成全身炎癥網(wǎng)絡(luò)，造成AECOPD患者機(jī)體血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)源性凝血功能紊亂，體內(nèi)血液處于高凝狀態(tài);另一方面AECOPD患者因?yàn)椴∏榉磸?fù)發(fā)作，機(jī)體缺氧狀態(tài)時(shí)間持續(xù)較長(zhǎng)，使得血細(xì)胞比容增加、紅細(xì)胞繼發(fā)性增加，血液黏度進(jìn)一步增高[12-13]。故改善患者血液循環(huán)，減輕高凝狀態(tài)是治療AECOPD患者的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組全血黏度高切、全血黏度低切及PV均明顯低于對(duì)照組，可能與丹參酮ⅡA磺酸鈉發(fā)揮的改善循環(huán)、降低血液黏滯度等功效有關(guān)。此外，還有研究表明丹參酮ⅡA可以通過(guò)改善循環(huán)和舒張肺血管達(dá)到減輕右心前負(fù)荷和緩解肺動(dòng)脈重塑作用，從而在改善AECOPD患者心肺功能，提高臨床療效中發(fā)揮一定作用[14]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD的發(fā)病機(jī)制與機(jī)體諸多病理過(guò)程相關(guān)，如細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、免疫破壞及炎癥反應(yīng)等，其中慢性炎癥反應(yīng)是COPD最基本的病理特征，參與該炎癥反應(yīng)的細(xì)胞和因子主要涉及中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、IL-6、IL-8及TNF-α等[15]。感染是COPD急性發(fā)作的最主要誘因，hs-CRP作為非特異性的炎癥指標(biāo)，是急性期炎癥反應(yīng)蛋白，能夠直接反應(yīng)患者感染程度和預(yù)后[16]。本研究AECOPD患者加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組和對(duì)照組治療14 d后hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎癥指標(biāo)均出現(xiàn)顯著降低，但是治療組治療后各炎癥指標(biāo)降低更加明顯，說(shuō)明丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液可以有效降低AECOPD患者炎癥指標(biāo)水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA具有一定的抗炎作用，并通過(guò)細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)該治療功效與丹參酮ⅡA中多種生物活性的抗炎作用有關(guān)[5，17]，這些活性物質(zhì)可以抑制c-myc基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子表達(dá)，減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)，降低hs-CRP、中性粒細(xì)胞、IL-6及TNF-α等炎癥因子水平[18]。肖慶齡等[19]也進(jìn)一步證實(shí)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液可以緩解肺炎患者的炎癥反應(yīng)，具有良好抗炎作用，通過(guò)抗感染、控制炎癥反應(yīng)改善AECOPD患者肺功能和臨床癥狀，提高臨床療效。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在AECOPD患者的常規(guī)治療上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液更有利于恢復(fù)其肺功能和提高治療效果，其作用機(jī)制可能與丹參酮ⅡA磺酸鈉改善血液高凝狀態(tài)和機(jī)體炎癥狀態(tài)有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1]陳榮昌.慢性阻塞性肺疾病最新診治和研究進(jìn)展[J].華西醫(yī)學(xué)，2018，33（1）：15-18.

[2] WANG C，XU J，YANG L，et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China （the China Pulmonary Health [CPH] study）： a national cross-sectional study[J].Lancet，2018，391（10131）：1706-1717.

[3]鄭文江，嚴(yán)倩，洪榆，等.中藥注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的網(wǎng)狀Meta分析[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2021，39（1）：92-97，后插18.

[4]謝曉燕，李雙雙，王永興.法舒地爾聯(lián)合丹參酮治療AECOPD合并肺動(dòng)脈高壓療效觀察[J].人民軍醫(yī)，2018，61（12）：1143-1146.

[5]俞凌，陳曄.丹參酮ⅡA對(duì)COPD模型大鼠肺組織炎癥反應(yīng)的影響及相關(guān)機(jī)制研究[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，28（1）：4-8，封2.

[6]黃燕玲，羅光偉，孫潔民.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病D-二聚體的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（9）：1492.

[7]俞小衛(wèi)，高瑞辰，賀琛.丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)慢性支氣管炎患者免疫因子及療效的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2016，20（9）：44-46，53.

[8] CLAUS F V，GERARD J C，F(xiàn)ERNANDO J M，et al.Global Strategy for the Diagnosis， Management， and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report. GOLD Executive Summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2017，195（5）：557-582.

[9]呂佳康.慢性阻塞性肺疾病中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則制定的可行性探討[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（6）：477-480.

[10] XU Y，F(xiàn)ENG D，WANG Y，et al.Sodium Tanshinone ⅡA Sulfonate Protects Mice From ConA-Induced Hepatitis via Inhibiting NF-κB and IFN-γ/STAT1 Pathways[J].J Clin Immunol，2008，28（5）：512-519.

[11]張寧，蘇瑾，金磊，等.丹參素心血管作用機(jī)制的研究概況[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志，2009，27（6）：404-406.

[12]葛琴.慢性阻塞性肺疾病急性加重期凝狀態(tài)檢測(cè)的意義[J].臨床肺科雜志，2011，16（10）：1560-1561.

[13]呂麗麗，朱述陽(yáng)，姚紅衛(wèi)，等.重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗凝、預(yù)療效觀察[J].臨床肺科雜志，2007，12（11）：1176-1177.

[14]周磊，董央慶.阿托伐他汀聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓臨床研究[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2013，25（11）：1233-1235.

[15] GER E B，ISLAM J，BUETNERC，et al.Mechanisms of glucocorticoid -induced insulin resistance：Focus on adipose tissue function and lipid metabolism[J].Endocrinol Metab Clin North Am，2014，43（1）：75-102.

[16]杜秀婷，林海雄，卓桂鋒，等.蘇子降氣湯對(duì)慢性支氣管炎模型小鼠TNF-α、IL-8表達(dá)的影響[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2015，26（10）：2311-2313.

[17] XU M，DONG M Q，CAO F L，et al.Tanshinone ⅡA reduces lethality and acute lung injury in LPS-treated mice by inhibition of PLA2 activity[J].European Journal of Pharmacology，2009，607（1-3）：194-200.

[18]劉霞，田景倫，何書經(jīng)，等.丹參酮ⅡA對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者血清白介素-1β和白介素-1受體拮抗劑的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（1）：32-33.

[19]肖慶齡，杜艷梅，劉克琴，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液重癥肺炎患者C反應(yīng)蛋白及降鈣素原的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2016，20（9）：151-152，154.

（收稿日期：2022-03-22）

基金項(xiàng)目：奉賢區(qū)科委社會(huì)類科技發(fā)展基金項(xiàng)目（20181933）

①上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院 上海 201499

通信作者：沈魏