脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠心病的研究進(jìn)展

劉美　高金娥

【摘要】 冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD），是由脂質(zhì)代謝紊亂和慢性炎癥性疾病導(dǎo)致冠狀動脈病理改變的一類疾病，中老年人群中較常見，由多種炎癥因子共同參與其發(fā)生發(fā)展，在心血管（CV）疾病中發(fā)病率和死亡率占重要比例。臨床上對冠心病的相關(guān)診斷有著較多的檢測指標(biāo)，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）就是最重要的一種，它對整個生命周期中的心臟癥狀、治療和干預(yù)以及日常生活的影響和長期健康的評估都非常重要。本文擬Lp-PLA2在冠心病中的發(fā)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 磷脂酶A2 冠心病 Darapladib

Research Progress of Lipoprotein Associated Phospholipase A2 and Coronary Heart Disease/LIU Mei， GAO Jin’e. //Medical Innovation of China， 2022， 19（12）： -188

[Abstract] Coronary atherosclerotic heart disease （CHD）， it is a kind of coronary artery disease caused by lipid metabolism disorder and chronic inflammatory disease， it is common in middle-aged and elderly people， and is involved in the occurrence and development of multiple inflammatory factors， accounting for an important proportion of the morbidity and mortality of cardiovascular （CV） diseases. Lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） is one of the most important indicators in clinical diagnosis of coronary heart disease， it is very important for cardiac symptoms， treatment and intervention throughout the life cycle， as well as the impact of daily life and long-term health assessment. This article reviews the development of Lp-PLA2 in coronary heart disease.

[Key words] Phospholipase A2 Coronary heart disease Darapladib

First-author’s address： Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010017， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.12.044

隨著社會環(huán)境不斷變化、不良飲食習(xí)慣及社會壓力不斷增加等，冠心病已經(jīng)成為威脅人類健康的主要慢性疾病[1]。冠心病的發(fā)病因素也成為醫(yī)學(xué)界研究的焦點。由于傳統(tǒng)的致病因子不能滿足冠心病的診治，Lp-PLA2的出現(xiàn)剛好解決了這一困惑，它在冠心病中的機制已成為國內(nèi)外學(xué)者最新的研究熱點。Lp-PLA2對血管炎癥具有高度特異性，在冠心病炎癥和斑塊破裂中起關(guān)鍵作用，它是一種慢性新型的炎癥因子，容易使復(fù)雜易損斑塊破裂，具有早期預(yù)測、高度特異性及敏感性等優(yōu)勢，能為冠心病患者提供一種更加全面的個體化治療方案，并且能在預(yù)后診斷上為冠心病提供重要參考價值[2]。

1 Lp-PLA2的生物學(xué)特性

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是1980年在炎癥細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種酶，是一種磷脂酶A2，主要存在于血漿中，小部分存在于細(xì)胞中，是一種分子量為45 kDA的絲氨酸酯酶，由441個氨基酸組成，屬于磷脂酶A2超家族Ⅶ組。隨后有研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞、主動脈細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中也存在這種物質(zhì)。Lp-PLA2主要與循環(huán)系統(tǒng)中低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，通過多種機制變成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）中的氧化磷脂膽堿，激活炎癥細(xì)胞并聚集到動脈粥樣硬化斑塊中，加重動脈粥樣硬化病變。另一方面，Lp-PLA2還能水解和修飾血管內(nèi)膜的金屬蛋白酶（MMP）和促炎脂質(zhì)物質(zhì)形成，通過炎癥反應(yīng)鏈吞噬ox-LDL，最終加重冠心病相關(guān)的血栓形成、心血管事件發(fā)生[3-4]。

2 Lp-PLA2的檢測方式及影響因素

目前國內(nèi)外各個平臺檢測Lp-PLA2的方法各有所不同，主要通過酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測酶活性和酶濃度來測定Lp-PLA2濃度及活性[5]，該方法為檢測提供了一個更準(zhǔn)確、快捷的方式。從大量檢測研究中發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2的活性與三高（高血壓、高血脂、高血糖）人群有著一定的關(guān)聯(lián)[6]，和正常人群相比三高中Lp-PLA2的活性更高。在達(dá)拉斯心臟研究所和韓國隊列研究中發(fā)現(xiàn)不同種族、性別、年齡的人群中Lp-PLA2也存在著差異，在種族中白種人群最高，其次是西班牙裔，亞洲人及黑人是最低[7-8]。性別方面，中年男性Lp-PLA2活性較中年女性要高，年齡越大，Lp-PLA2水平也越高。相應(yīng)的有研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2的活性與其基因型也有關(guān)系，在Lp-PLA2的基因型中Lp-PLA2活性GG基因型>GT基因型>TT基因型。

3 Lp-PLA2與冠心病

冠心病的發(fā)病機制主要是由炎癥反應(yīng)導(dǎo)致粥樣斑塊硬化或破裂的一個過程。大量的研究證明，Lp-PLA2活性在破裂的動脈粥樣硬化斑塊和炎癥反應(yīng)中居首位，并成為心血管風(fēng)險的一個強大的獨立預(yù)測因子[9-10]。

Lp-PLA2經(jīng)乙?；夂笊捎坞x的氧化脂肪酸和溶血磷脂。這兩種因子可通過上調(diào)免疫因子（如細(xì)胞因子和黏附因子）促進(jìn)金屬蛋白酶的分泌，使得局部炎癥反應(yīng)加劇，然后加快斑塊破裂、斑塊的發(fā)展[11-12]。研究認(rèn)為Lp-PLA2水平與斑塊破裂有關(guān)，并且是冠心病發(fā)生的早期預(yù)測標(biāo)志物[13-14]。升高的Lp-PLA2水平與斑塊不穩(wěn)定的發(fā)生率相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)也得到了其他研究的支持，不穩(wěn)定的斑塊組織中Lp-PLA2的水平明顯增加[15-16]。該研究是第一個報道血液循環(huán)中Lp-PLA2濃度對冠心病有很重要的治療和預(yù)測價值[17]。通過對79 036名參與者進(jìn)行32項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2活性及質(zhì)量與冠心病風(fēng)險呈持續(xù)相關(guān)[18-20]。向滿林等[21]研究中，研究者將患有冠心病患者53例和健康對照組21例，通過ELISA檢測所有患者血清Lp-PLA2濃度，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和處理后，結(jié)果顯示患有冠心病患者的Lp-PLA2水平比健康組高。經(jīng)過大量臨床相關(guān)性研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)患者血漿Lp-PLA2水平與冠心病危險程度呈正相關(guān)[22-24]。隨著冠心病診療進(jìn)入腔內(nèi)時代，冠脈造影已成為判定冠脈狹窄程度及冠狀動脈粥樣硬化斑塊活動度的重要手段，從而間接反映易損斑塊與Lp-PLA2水平[25-26]。

3.1 Lp-PLA2在冠心病中風(fēng)險預(yù)測價值 Lp-PLA2在冠心病中具有基因多態(tài)性作用，因此Lp-PLA2表達(dá)水平也不一致[27-28]。Lp-PLA2則成為獨立于冠心病傳統(tǒng)的危險因素及心血管事件風(fēng)險中重要預(yù)測物質(zhì)[29]。在很多國內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)生程度呈正相關(guān)[30-32]。Li等[24]通過納入12項檢查系統(tǒng)評價和薈萃分析Lp-PLA2活性與冠心病發(fā)生的風(fēng)險關(guān)系，發(fā)現(xiàn)冠心病發(fā)生風(fēng)險隨著Lp-PLA2活性而增高。另外也有研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2活性及多態(tài)性與冠心病發(fā)生風(fēng)險無關(guān)聯(lián)，如Gregson等[33]的薈萃分析顯示Lp-PLA2基因多態(tài)性與冠心病發(fā)生風(fēng)險無關(guān)聯(lián)。Benderly等[34]的研究不支持Lp-PLA2活性與冠心病及心血管事件預(yù)測有顯著相關(guān)性。大多數(shù)學(xué)者還是肯定Lp-PLA2與冠心病顯著相關(guān)，但仍需要大量的前沿性臨床研究來證實Lp-PLA2與冠心病之間的相關(guān)性。

3.2 Lp-PLA2的抑制劑Darapladib 對于冠心病的治療臨床主張降血脂、穩(wěn)定斑塊及預(yù)防心血管事件的發(fā)生。有研究顯示在臨床Ⅲ期試驗中Lp-PLA2的抑制劑Darapladib正有此作用。Darapladib是一種強效可逆抑制劑，它的半衰期約為40 h，經(jīng)肝臟代謝，具有很強的首過效應(yīng)[35]。它主要通過阻斷絲氨酸殘基活性，下調(diào)炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)和增殖相關(guān)的基因和信號通路的表達(dá)，減少動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤和炎癥介質(zhì)釋放，預(yù)防心臟纖維化、心室肥大，從而有效減輕巨噬細(xì)胞浸潤和炎癥反應(yīng)使斑塊得以穩(wěn)定[36]。它的抑制作用與血脂濃度無關(guān)[37]，也不受他汀類藥物影響[38]。大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)Darapladib在治療期間可降低Lp-PLA2的活性，達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的[39-40]。同樣也有研究證實Darapladib并不能降低冠心病及心血管事件的死亡率，如Prasad等[41]邀請54名冠心病患者參加隨機口服Darapladib試驗，最終發(fā)現(xiàn)Darapladib降低了Lp-PLA2的活性，但沒有改善冠狀動脈內(nèi)皮功能。SOLID-TIMI52隨機臨床實驗中發(fā)現(xiàn)Darapladib抑制Lp-PLA2的活性，但沒有降低冠狀動脈事件發(fā)生的風(fēng)險[42]。Wallentin等[43]研究表明在接受Darapladib治療前后，Lp-PLA2的活性基線降低了，但并沒有延緩冠狀動脈損傷的嚴(yán)重程度。在White等[44]隨機對照試驗中，穩(wěn)定型冠心病患者口服Darapladib后，在3.7年的中位隨訪期間發(fā)現(xiàn)Darapladib沒有降低心血管死亡率?？梢奃arapladib作為新的治療目標(biāo)而應(yīng)用于臨床還存在爭議。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2的作用與冠心病相關(guān)的斑塊和血栓形成有關(guān)。Lp-PLA2作為心血管特異性炎癥介導(dǎo)因子，為冠心病患者突發(fā)斑塊破裂和靜脈血栓形成提供了參考價值，在不穩(wěn)定斑塊和破裂斑塊中Lp-PLA2呈高表達(dá)。也是冠心病相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要預(yù)測因子。但目前關(guān)于Lp-PLA2活性對冠心病和其他心血管事件中的風(fēng)險預(yù)測價值、Darapladib治療上仍存在巨大的爭論和質(zhì)疑，因此仍需要更多的臨床研究來進(jìn)一步探討與分析。

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（收稿日期：2021-09-08）

①內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017

②內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院

通信作者：高金娥