托拉塞米短期治療充血性心力衰竭的系統(tǒng)評價(jià)

朱春紅 陳向凡 陳霞

[摘要]目的評價(jià)托拉塞米短期應(yīng)用于充血性心力衰竭的有效性和安全性。方法檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫從建庫至2021年4月托拉塞米治療充血性心力衰竭的研究，經(jīng)文獻(xiàn)篩選和資料提取后，使用RevMan 5.4軟件對納入研究進(jìn)行meta分析。結(jié)果共納入9個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，meta 分析結(jié)果顯示：與呋塞米相比，托拉塞米治療充血性心力衰竭總有效率提高（RR=1.32，95%CI：1.21～1.43，P<0.000 01），24 h 尿量增量提高（MD=283.26，95%CI：255.08～311.43，P<0.000 01），降血鉀作用較弱（MD=0.67，95%CI：0.42～0.91，P<0.000 01），不良反應(yīng)發(fā)生率降低（RR=0.31，95%CI：0.12～0.82，P=0.02）。結(jié)論托拉塞米治療充血性心力衰竭使總有效率提高，利尿效果更好，同時(shí)安全性較好。

[關(guān)鍵詞]托拉塞米;充血性心力衰竭;有效性;安全性;系統(tǒng)評價(jià)

[中圖分類號]R541.6??? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A??? [文章編號]2095-0616（2022）02-0038-05

A systematic review of the short-term application of torasemide in the treatment of congestive heart failure

ZHU Chunhong??? CHEN Xiangfan??? CHEN Xia

Department of Pharmacy，the First People's Hospital of Nantong，Jiangsu，Nantong 226001，China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of short-term application of torasemide in congestive heart failure （CHF）. Methods The researches on torasemide in the treatment of CHF in PubMed，Cochrane Library，China National Knowledge Internet （CNKI），Wanfang and VIP Metabases were searched from the establishment of the database to April 2021. After literature screening and data extraction，RevMan 5.4 software was used to carry out meta-analysis on the included studies. Results Nine randomized controlled trials were included. Meta analysis showed that compared with furosemide，the total effective rate of torasemide in the treatment of CHF was higher （RR =1.32，95%CI：1.21-1.43，P<0.000 01），and the increment of urine volume in 24 hours was higher （MD=283.26，95%CI：255.08-311.43，P<0.000 01）. Meanwhile，compared with furosemide，the effect of lowering blood potassium of torasemide was weaker （MD=0.67，95%CI：0.42-0.91，P<0.000 01），and the incidence of adverse reactions was lower （RR=0.31，95%CI：0.12-0.82，P=0.02）. Conclusion Torasemide can improve the total effective rate，with sound diuretic effect and higher safety in the treatment of CHF.

[Key words] Torasemide;Congestive heart failure;Efficacy;Safety;Systematic review

充血性心力衰竭，又稱為慢性心功能不全（congestive heart failure，CHF），是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難和液體潴留[1]。利尿劑是心力衰竭藥物治療中的重要組成部分[2-3]，目的是減輕癥狀和改善功能。治療心力衰竭首選袢利尿劑，例如吠塞米、托拉塞米、布美他尼等[4]。托拉塞米作用于髓袢升支粗段，抑制Cl和Na的重吸收，管腔內(nèi)滲透壓增大，而發(fā)揮利尿及排鈉作用，減輕心臟前負(fù)荷[5]。本研究基于現(xiàn)有的托拉塞米臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，旨在為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1??? 資料與方法

1.1??? 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1??? 研究類型??? 隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2??? 研究對象??? 所有病例均為充血性心力衰竭患者，與《心血管疾病防治指南和共識》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符?；颊咴l(fā)疾病包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓性心臟病、擴(kuò)張性心肌病、高血壓、糖尿病等。

1.1.3??? 干預(yù)方案??? 所有患者均給予常規(guī)治療，包括吸氧、低鹽飲食、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素II受體抑制劑、地高辛、醛固酮拮抗劑等抗心力衰竭基礎(chǔ)治療;根據(jù)患者具體情況給予抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療;根據(jù)患者合并疾病情況給予降糖、降脂等對癥治療。觀察組使用托拉塞米注射液（10～20 mg/次，1次/d），對照組使用吠塞米注射液（20～40 mg/次，1次/d），療程7 d。

1.1.4??? 結(jié)局指標(biāo)??? 主要的結(jié)局指標(biāo)分為療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)。療效指標(biāo)包括總有效率（根據(jù)《慢性心力衰竭診斷治療指南》[7]制訂評價(jià)心功能療效的標(biāo)準(zhǔn)，顯效：心功能分級恢復(fù)至I級，或提高≥2級;有效：心功能分級提高≥1級，但未達(dá)I級;無效：心功能分級無變化?？傆行蕿轱@效率和有效率之和）、24 h尿量增量;安全性指標(biāo)包括血鉀水平、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5??? 排除標(biāo)準(zhǔn)??? 原始文獻(xiàn)采用非隨機(jī)對照試驗(yàn);重復(fù)性文獻(xiàn)、綜述性文獻(xiàn)、動物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞水平研究、藥效學(xué)及藥動學(xué)研究;原始文獻(xiàn)是對托拉塞米聯(lián)合其他藥物的研究，研究對象為非充血性心力衰竭患者;原始文獻(xiàn)內(nèi)容質(zhì)量低下、數(shù)據(jù)不完整。

1.2??? 檢索策略

收集托拉塞米短期治療充血性心力衰竭的隨機(jī)對照研究，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫，目標(biāo)檢索詞為“托拉塞米”“充血性心力衰竭”，檢索PubMed、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，目標(biāo)檢索詞為“torasemide”“congestive heart failure”，檢索時(shí)限從建庫到2021年4月。

1.3??? 資料提取

檢索到的文獻(xiàn)由兩名研究人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要，篩選出相關(guān)文獻(xiàn)，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)初篩，下載全文仔細(xì)閱讀后，進(jìn)一步篩選出符合條件的文獻(xiàn)，最終經(jīng)雙方討論確定納入研究，制作文獻(xiàn)基本信息表。

1.4??? 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

按照Cochrane Handbok 5.0推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，包括：①隨機(jī)分配方法;②分配隱藏;③雙盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來源。

1.5??? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件對納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行meta分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不明顯（P≥0.1，I≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析;否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)局指標(biāo)中總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率屬于二分變量指標(biāo)，效應(yīng)尺度選擇相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）;24 h尿量增量和血鉀水平屬于連續(xù)性變量指標(biāo)，效應(yīng)尺度選擇均方差（mean difference，MD）。結(jié)果均給出95%置信區(qū)間（CI），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2??? 結(jié)果

2.1??? 納入研究結(jié)果

本次共檢索到中文文獻(xiàn)137篇，英文文獻(xiàn)55篇，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)，見圖1，最終納入9個(gè)隨機(jī)對照研究[8-16]，見表1，總病例數(shù)共計(jì)768例，其中試驗(yàn)組384例，對照組384例。

2.2??? 納入研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

本次納入的9篇研究中，有2篇采用隨機(jī)數(shù)字表法分配，1篇按入院先后順序分配，其余6篇均提及隨機(jī)分配但是未描述具體分配方法;所有研究均未提及分配隱藏和雙盲情況;納入研究均詳細(xì)報(bào)告了結(jié)局指標(biāo)且研究數(shù)據(jù)完整，無選擇性報(bào)告。見圖2。

2.3??? meta分析結(jié)果

2.3.1??? 總有效率??? 8篇研究對托拉塞米和吠塞米短期治療充血性心力衰竭的有效性做出比較。各研究間無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.09，I=44%），采用固定效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=1.32，95%CI：1.21～1.43，P<0.000 01，顯示托拉塞米治療充血性心力衰竭的總有效率高于吠塞米。見圖3。

2.3.3??? 血鉀水平??? 9篇研究比較了充血性心力衰竭患者使用托拉塞米和吠塞米后的血鉀水平。各研究間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其MD=0.67，95% CI：0.42～0.91，P<0.000 01，提示托拉塞米在治療充血性心力衰竭時(shí)降血鉀作用比吠塞米小，安全性更佳，見圖5。

2.3.4??? 不良反應(yīng)發(fā)生率??? 5篇研究對比了托拉塞米和吠塞米治療充血性心力衰竭后不良反應(yīng)的發(fā)生。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.07，I=54%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其RR=0.31，95%CI：0.12～0.82，P=0.02，提示托拉塞米組患者發(fā)生不良反應(yīng)事件的概率明顯低于吠塞米組，有更好的安全性，見圖6。

2.3.2??? 24h尿量增量??? 共7篇研究對比了托拉塞米與吠塞米治療充血性心力衰竭后24 h尿量增量。各研究間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.000 01，I=78%）。通過敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)，剔除其中1篇文獻(xiàn)[11]后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P =1.00，I=0%，差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究中給藥劑量與其他研究有一定的差異，因此推測給藥劑量的差異可能是異質(zhì)性的來源。剔除此篇文獻(xiàn)后采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其MD=283.26，95% CI：255.08～311.43，P<0.000 01，說明托拉塞米對充血性心力衰竭患者的24 h尿量增量明顯高于吠塞米。見圖4。

2.3.5??? 發(fā)表偏倚??? 以SE為縱坐標(biāo)，MD為橫坐標(biāo)，對9項(xiàng)納入研究的血鉀水平進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖結(jié)果顯示無明顯的發(fā)表偏倚，見圖7。

3??? 討論

充血性心力衰竭是一種常見的慢性綜合性疾病，往往伴隨著多病因、多種基礎(chǔ)疾病，各種誘因、病因?qū)е碌男呐K疾病進(jìn)展到一定階段將發(fā)生CHF，是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段[17-18]。CHF患者發(fā)病時(shí)血流動力學(xué)發(fā)生改變，主要特點(diǎn)是中心泵功能減退和外周循環(huán)阻力增高，從而表現(xiàn)出心排出量降低、肺循環(huán)淤血等，進(jìn)一步加重了心臟前、后負(fù)荷，應(yīng)用利尿劑可有效緩解CHF患者的臨床癥狀，改善心功能。

托拉塞米通過抑制髓袢Cl、Na的重吸收產(chǎn)生利尿作用，有效消除水鈉潴留的癥狀，減輕心臟前負(fù)荷，改善患者心功能[19]。托拉塞米還具有另外兩種藥理作用[10，20-23]：一方面競爭性拮抗血栓素A2和血栓素B2，擴(kuò)張血管，減輕心臟后負(fù)荷;另一方面拮抗醛固酮與其受體的結(jié)合，減少尿鉀的排泄，降低發(fā)生低血鉀的風(fēng)險(xiǎn)，有效防治心力衰竭的進(jìn)展。

本系統(tǒng)評價(jià)以總有效率、24 h尿量增量、血鉀水平、不良反應(yīng)發(fā)生率為主要結(jié)局指標(biāo)，采用meta分析評價(jià)托拉塞米短期治療CHF的有效性和安全性，結(jié)果均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與吠塞米相比，托拉塞米短期治療CHF利尿作用更強(qiáng)，療效更顯著，同時(shí)降血鉀作用和不良反應(yīng)發(fā)生率更低，具有安全性。

研究發(fā)現(xiàn)小劑量托拉塞米能夠使患者心功能得到改善，保證療效的同時(shí)提高安全性。Brater等[24]人體試驗(yàn)也證實(shí)，10～20 mg托拉塞米的利尿作用與40 mg吠塞米相當(dāng)。

袢利尿劑最常見的不良反應(yīng)是發(fā)生水、電解質(zhì)紊亂，表現(xiàn)出低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯性堿血癥，長期應(yīng)用甚至還可引起低血鎂。有報(bào)道顯示，使用托拉塞米時(shí)鉀離子的排出率較低，可防范低鉀血癥的發(fā)生[25]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)托拉塞米的降血鉀作用明顯低于吠塞米，發(fā)生低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)更低，短期應(yīng)用安全性高。

本系統(tǒng)評價(jià)也存在不足，部分研究未提及具體的隨機(jī)方法，所有研究均未提及分配隱藏和雙盲，且未收集到外文文獻(xiàn)，納入研究方法學(xué)質(zhì)量不高，造成研究結(jié)果存在部分偏倚，期待有更多高質(zhì)量的、觀察標(biāo)準(zhǔn)一致的、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)對此加以證明;納入研究均為托拉塞米的短期應(yīng)用，未來還需要從托拉塞米的長期使用、再住院次數(shù)、病死率等方面進(jìn)行更為可靠的全面評價(jià)。但現(xiàn)有證據(jù)表明，托拉塞米短期治療充血性心力衰竭安全有效。

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