重組人腦利鈉肽聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心力衰竭療效觀察

陶 濤，劉毅龍

(西安市中醫(yī)醫(yī)院心血管內科，陜西 西安 710016)

心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的終末階段，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是引起心力衰竭的重要原因。目前，藥物治療是心力衰竭的重要治療手段。纈沙坦屬于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)拮抗劑，廣泛應用于心力衰竭的治療[1-2]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是治療心力衰竭的新型藥物，其不僅有拮抗RAAS作用，同時作為腦啡肽酶抑制劑還可拮抗利鈉肽系統(tǒng)，抑制心肌重構[3-4]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片為心力衰竭Ⅰ類治療藥物，對于心功能Ⅱ～Ⅲ級的左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)降低的心力衰竭患者可取得良好效果及預后[5-6]。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretie peptide,rhBNP)為基因重組后人腦利鈉肽，其氨基酸序列、空間結構、生物活性及作用機制與腦利鈉肽一致。研究顯示，rhBNP可抑制心力衰竭患者RAAS和交感神經激活，并減小肺毛細血管楔壓[7-8]。本研究旨在探討rhBNP聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心力衰竭的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月至2019年12月西安市中醫(yī)醫(yī)院收治的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心力衰竭患者為研究對象。病例納入標準：(1)符合冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心力衰竭診斷標準[9]；(2)紐約心臟病學會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；(3)LVEF<50%。排除標準：(1)合并肝、腎等臟器器質性病變；(2)對研究藥物過敏；(3)合并惡性腫瘤；(4)合并肥厚型心肌病、限制型心肌?。?5)合并肺部感染、肺栓塞；(6)合并心源性休克、低血壓；(7)有心肌梗死史；(8)既往行冠狀動脈搭橋術、冠狀動脈腔內成形術。本研究共納入冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心力衰竭患者123例，根據(jù)治療方法將患者分為A組、B組和C組，每組41例。A組，男29例，女12例；年齡46～77(61.51±6.02)歲，病程1.9～11.6(6.79±1.91) a；NYHA心功能分級：Ⅱ級11例，Ⅲ級20例，Ⅳ級10例；合并癥：高血壓16例，糖尿病6例。B組，男26例，女15例；年齡44～76(60.09±5.81)歲，病程1.6～12.2(6.93±1.80)a；NYHA心功能分級：Ⅱ級14例，Ⅲ級18例，Ⅳ級9例；合并癥：高血壓19例，糖尿病4例。C組，男24例，女17例；年齡44～78(60.82±6.11)歲，病程1.4～10.9(6.50±1.70)a；NYHA心功能分級：Ⅱ級12例，Ⅲ級19例，Ⅳ級10例；合并癥：高血壓15例，糖尿病14例。3組患者的性別、年齡、病程、NYHA心功能分級、合并癥比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，所有患者和(或)家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法3組患者均給予吸氧、利尿、糾正水電解質紊亂及酸堿失衡、強心、抗血小板聚集等常規(guī)干預。在常規(guī)治療基礎上，A組患者給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，進口藥品注冊證號H20170362)25 mg，口服，每日2次。B組患者給予rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033)1.5 μg·kg-1，2 h內靜脈滴注，2 h后以0.007 5 μg·kg-1·min-1速率靜脈滴注。C組患者給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片和rhBNP聯(lián)合治療，用法用量同A組及B組。3組患者均治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效治療后評估3組患者的臨床療效。顯效：NYHA心功能分級≥Ⅱ級或心力衰竭完全控制；有效：NYHA心功能分級Ⅰ級；無效：心功能無改善[10]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 心功能分別于治療前和治療后應用彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者心功能，心功能指標包括LVEF、心輸出量(cardiac output,CO)、每博輸出量(stroke volume,SV)和心臟指數(shù)(cardiac index,CI)。

1.3.3 血清學指標分別于治療前和治療后采集患者晨起空腹肘靜脈血 5 mL，3 000 r·min-1離心10 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清心錨重復蛋白(cardiac ankyrin repeat protein,CARP)、醛固酮(aldosterone,ALD)、細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)水平，采用放射免疫法測定血清線粒體偶聯(lián)因子6(coupling factor 6,CF6)水平，試劑盒均購自美國Bio-Rad公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3.4 生活質量分別于治療前和治療后采用明尼蘇達生活質量量表(Minnesota living with heart failure questionnaire,MLHFQ)評估患者的生活質量，MLHFQ評分0～105分，分值越低表示患者生活質量越好[11]。

1.3.5 6 min步行距離(6-minute walk distance,6MWD)分別于治療前和治療后采用6MWD評估患者運動能力，在寬闊的場地內畫一條20 m長的直線，每隔1 m標記一個刻度，讓患者來回往返行走，記錄患者6 min內步行的距離，中途若出現(xiàn)不適應及時停止并休息。

1.3.6 不良反應記錄3組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 3組患者臨床療效比較A組患者治療顯效18例，有效13例，無效10例，總有效率為75.61%(31/41)；B組患者治療顯效16例，有效16例，無效9例，總有效率為78.05%(32/41)；C組患者治療顯效27例，有效12例，無效2例，總有效率為95.12%(39/41)；C組患者治療總有效率顯著高于A組和B組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.248、5.145，P<0.05)；A組與B組患者治療總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.069，P>0.05)。

2.2 3組患者心功能比較結果見表1。治療前3組患者的LVEF、SV、CO、CI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組患者治療后的LVEF、SV、CO、CI顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后C組患者的LVEF、SV、CO、CI顯著高于A組和B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后A組與B組LVEF、SV、CO、CI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 3組患者CO、SV、LVEF和CI比較

2.3 3組患者血清CARP、CF6、ALD和ICAM-1水平比較結果見表2。治療前3組患者血清CF6、CARP、ALD和ICAM-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組患者治療后血清CF6、CARP、ALD和ICAM-1水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后C組患者血清CF6、CARP、ALD和ICAM-1水平顯著低于A組和B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后A組與B組患者血清CF6、CARP、ALD和ICAM-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 3組患者血清CARP、CF6、ALD和ICAM-1水平比較

2.4 3組患者MLHFQ評分和6MWD比較結果見表3。治療前3組患者MLHFQ評分、6MWD比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組患者治療后MLHFQ評分顯著低于治療前，6MWD顯著大于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后C組患者MLHFQ評分顯著低于A組和B組，6MWD顯著大于A組和B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后A組與B組患者MLHFQ評分、6MWD比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 3組患者MLHFQ評分和6MWD比較

2.5 3組患者不良反應比較治療期間A組患者發(fā)生低血壓1例，心動過緩2例，頭暈惡心1例，腹瀉2例，不良反應發(fā)生率為14.63%(6/41)；B組患者發(fā)生低血壓1例，心動過緩1例，頭暈惡心2例，不良反應發(fā)生率為9.76%(4/41)；C組患者發(fā)生低血壓2例，高鉀血癥1例，心動過緩1例，頭暈惡心2例，腹瀉1例，不良反應發(fā)生率為17.07%(7/41)；3組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.956，P>0.05)。

3 討論

目前，鈣離子拮抗劑、血管擴張劑、利尿劑、洋地黃類正性肌力藥是治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者心力衰竭的常用藥物，可以延緩心力衰竭進展，緩解臨床癥狀，改善心肌收縮力，但仍無法完全阻止心力衰竭進一步發(fā)展[12]。心力衰竭“金三角”藥物(非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑)雖能取得一定效果，但心力衰竭患者病死率及再住院率仍較高[13]。

心力衰竭發(fā)病后，機體RAAS激活、交感神經興奮性增高、血管加壓素等血管活性物質分泌量增加，可引起心臟前后負荷增大、水鈉潴留、血管收縮，導致心率加快、部分代償心輸出量降低，同時機體耗氧量增多，長期可發(fā)生心肌肥厚與心肌纖維化[14]。rhBNP是利用基因重組技術所得，其與心室肌細胞分泌的腦利鈉肽具有相同的生物活性、作用方式和作用機制，可擴張血管、降低心臟前后負荷、降低循環(huán)血容量，并提升腎小球濾過率，發(fā)揮利尿效果[15]。有研究顯示，rhBNP可通過補充外源性腦利鈉肽而阻斷交感神經遞質分泌，降低血管活性肽水平，拮抗RAAS，抑制心室重構，從而有效保護心室功能[16]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲的復合物，是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑類藥物，可同時抑制腦啡肽酶和RAAS，具有擴張血管、利尿、利鈉作用，可避免或逆轉心室重構，延緩心力衰竭病情進展，改善患者預后[17]。本研究結果顯示，治療后，C組患者的LVEF、SV、CO、CI顯著高于A組和B組；C組患者MLHFQ評分顯著低于A組和B組，6MWD顯著大于A組和B組；且C組患者治療總有效率顯著高于A組和B組，3組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義；提示rhBNP和沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合應用可以有效改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心力衰竭患者的心功能，提高患者運動能力及生活質量，且未增加不良反應。rhBNP可擴張血管，降低肺毛細血管楔壓，改善血流動力學狀態(tài)，其對腎入球小動脈的擴張作用顯著大于對腎出球小動脈的擴張，可增高腎小球濾過率，加速尿鈉排泄，減少醛固酮分泌，拮抗醛固酮所致水鈉潴留效應。沙庫巴曲纈沙坦鈉片中的纈沙坦可阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體的結合，避免心率加快、心肌收縮力增大，其還能抑制血管平滑肌與心肌細胞肥厚及增生，從而延緩心力衰竭病情進展；二者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，進一步提高治療效果。

ICAM-1是增強白細胞、炎癥細胞與內皮細胞間黏附作用的一類生物學因子，可促使血栓形成，導致心肌缺血。ALD在機體內具有相對較短的半衰期及高代謝清除率，心力衰竭患者因腎素-血管緊張素分泌過度而引起醛固酮水平繼發(fā)性升高，故其在心力衰竭鑒別診斷及療效評估中具有的重要作用。本研究結果顯示，治療后C組患者血清ALD、ICAM-1水平顯著低于A組和B組，A組與B組患者血清ALD、ICAM-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義；提示rhBNP和沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合用藥方案可有效調節(jié)心力衰竭患者心力衰竭標志物水平，改善病情。

CARP為含有大量脯氨酸的錨蛋白重復蛋白，能誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖、促使血管新生與組織修復、調節(jié)心臟生長發(fā)育。官功昌等[18]研究顯示，心力衰竭患者血清CARP水平異常增高，且與病情程度有關。CF6屬于內源性抑制因子，多分布于細胞線粒體內，其在心肌內水平最高，若釋放至血液，可抑制磷脂酶A2活性、減少花生四烯酸生成、收縮血管、影響前列腺素生成，為機體內唯一內源性前列腺素抑制因子。王素青等[19]研究顯示，心力衰竭患者因心肌細胞缺氧缺血造成細胞內酸中毒與血管內皮損傷，細胞通透性增高，導致CF6大量進入血液，且CF6水平與病情呈正相關。本研究結果顯示，治療后3組患者血清CF6、CARP水平降低，C組患者血清CF6、CARP水平顯著低于A組和B組，A組與B組患者血清CF6、CARP、ALD和ICAM-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義；提示rhBNP和沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合治療可以有效改善心力衰竭。

綜上所述，rhBNP和沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合治療可以有效改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心力衰竭患者的心功能，提高患者運動能力及生活質量，且未增加不良反應，安全可行。