失眠對認(rèn)知功能的影響研究進展

張曉洋,李 笑,吳 方，徐鵬嬌,王 韓，于 帥,徐亞輝

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)科,河南 新鄉(xiāng) 453000)

失眠是一種睡眠-覺醒障礙，其特征是難以啟動或維持睡眠，并伴有日間功能障礙[1]。失眠發(fā)病率為10%～20%，約50%的患者為慢性病程，是功能受損、藥物濫用和精神疾病、健康支出增加的危險因素之一[2]。越來越多的研究以及流行病學(xué)調(diào)查證據(jù)顯示，睡眠障礙與認(rèn)知能力下降密切相關(guān)[3]。國外一項對7 444名社區(qū)居住的婦女(年齡65～80歲)進行的一項前瞻性研究顯示，睡眠時間的減少或者延長是輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆的獨立危險因素[4]。美國一項基于人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，老年人入睡后覺醒次數(shù)與較弱的認(rèn)知功能相關(guān)[5]。但失眠所致認(rèn)知功能障礙的確切作用機制以及受損的認(rèn)知領(lǐng)域仍然存在爭議?；诖?，本文就近年來失眠對認(rèn)知功能不同方面的影響研究進展作一綜述。

1 失眠對注意力的影響

無論是急性失眠還是慢性睡眠限制，都會對注意力產(chǎn)生負(fù)面影響，但注意力損傷方面及程度并不一致。研究顯示，急性睡眠剝奪后，受試者表現(xiàn)出注意力無法集中及隨時間推移注意力維持能力下降[6]。在一項延長6個晚上睡眠對受試者睡眠剝奪前和睡眠后持續(xù)注意力影響的隨機交叉研究中顯示，睡眠延長能夠改善受試者睡眠剝奪后受損的持續(xù)注意力[7]。LEE等[8]研究發(fā)現(xiàn)，慢性睡眠不足會導(dǎo)致注意力的自愿分配受到損害，而注意力的非自愿分配則得到增強。COLLET等[9]研究發(fā)現(xiàn)，注意力的選擇性還受睡眠喪失和晝夜節(jié)律的影響。KRAUSE等[6]研究發(fā)現(xiàn)，急性睡眠剝奪后，受試者不僅表現(xiàn)出注意力無法集中及隨時間推移注意力維持能力下降，且急性睡眠剝奪或慢性睡眠不足后受試者注意力損傷程度并不一致。一項對青少年完全睡眠剝奪的研究發(fā)現(xiàn)，暴露于相同程度睡眠缺失情況下，青少年較成年人更容易受到睡眠不足的影響，并存在更高的注意力表現(xiàn)缺陷[10]。CHUA等[11]研究認(rèn)為，失眠患者注意力損傷程度不一致，與失眠患者的注意力在基線上的微小個體差異相關(guān)，這種微小差異在長時間清醒的過程中會被放大;這可能是失眠患者注意損傷程度不一致的一種解釋。

另有研究顯示，慢性失眠患者(客觀睡眠時間<6 h)在信息處理速度、注意力的集合轉(zhuǎn)換等認(rèn)知功能方面出現(xiàn)了明顯損害，表明患者“注意力的執(zhí)行控制”存在缺陷[12]。失眠患者注意力執(zhí)行控制受損的潛在機制可能與夜間慢波睡眠不足有關(guān)。PERRIER等[13]通過注意力網(wǎng)絡(luò)任務(wù)測試發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者注意力執(zhí)行控制不良，且注意力網(wǎng)絡(luò)任務(wù)中執(zhí)行控制變量得分越高，夜間睡眠中慢波睡眠的比例越低。ZEROUALI等[14]研究顯示，注意的自愿分配和選擇過程的恢復(fù)主要是在快速動眼睡眠期間實現(xiàn)的，且剝奪快速動眼睡眠所致注意力受損與前額葉皮層激活降低有關(guān)。失眠患者注意力分配受損的潛在機制可能是皮質(zhì)-丘腦網(wǎng)絡(luò)中這些皮質(zhì)區(qū)域的失活[15]。MA等[16]研究顯示，睡眠不足所致的注意力受損可能與額頂上注意網(wǎng)絡(luò)(前額葉皮層和頂內(nèi)溝)和顯著網(wǎng)絡(luò)(孤立皮和額葉內(nèi)側(cè)皮層)的大腦激活減少有關(guān)。

警覺性是一種注意穩(wěn)定性，與特殊情況的覺察相聯(lián)系。研究顯示，睡眠限制(睡眠時間<5 h)會導(dǎo)致警覺性下降、疏忽及過錯增多，其過濾傳入信息和對無關(guān)刺激變得更敏感的能力會降低[17]。失眠障礙患者在信息處理速度、注意/警覺等認(rèn)知領(lǐng)域存在功能受損，其中客觀睡眠時間<6 h的失眠障礙患者的警覺性受損更為嚴(yán)重[18]。有研究顯示，即使是1個晚上的輕度睡眠限制也會對警覺性產(chǎn)生負(fù)面影響，表現(xiàn)為決策處理能力的下降，以及運動準(zhǔn)備和執(zhí)行功能的受損[19]。原發(fā)性失眠癥患者在執(zhí)行高認(rèn)知負(fù)荷任務(wù)的情況下可能會有警覺性下降的表現(xiàn)[20]，但不存在基礎(chǔ)警覺性缺陷，即失眠癥患者能夠保持合理的表現(xiàn)水平，在簡單任務(wù)中相對不受影響[21]。

DIEP等[22]研究顯示，警覺性受損與慢波睡眠相關(guān)，研究中通過連續(xù)的夜間聲學(xué)刺激增強慢波睡眠，并改善了第2天的警覺性。RAHMAN等[23]研究顯示，抑制褪黑素水平與第2天低水平警覺性相關(guān)，夜間光照會抑制褪黑素的分泌從而影響晝夜節(jié)律，導(dǎo)致警覺性水平的變化。WANG等[24]研究顯示，人體警覺性水平與丘腦和右側(cè)額下回之間的功能連接有關(guān)，在警覺水平通常較高背景中，丘腦和右側(cè)額下回正常運行。CLEMENS等[25]研究顯示，警覺性水平與腦干、丘腦、前扣帶回、右島和右側(cè)頂葉皮質(zhì)等腦區(qū)相關(guān)。PENNING等[26]研究表明，扣帶-耳蝸網(wǎng)絡(luò)中的功能連接可以預(yù)測老年人警覺性水平。YANAKA等[27]通過功能磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，警惕性的保持部分通過中腦-丘腦-前扣帶回網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)。以上為失眠所致警覺性受損的相關(guān)機制。

2 失眠對記憶力的影響

記憶過程包括獲得(學(xué)習(xí))、鞏固、存貯與提取。有許多研究證明，失眠與較差的記憶表現(xiàn)密切相關(guān)。加拿大一項老齡化縱向研究的橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，患有失眠障礙的中老年人存在陳述性記憶缺陷[28]。一項薈萃分析顯示，睡眠受到限制時，會影響工作記憶的保持與操作過程，損害情景記憶，并導(dǎo)致記憶鞏固缺陷[29]。失眠不僅對記憶的鞏固產(chǎn)生負(fù)面影響，而且干擾新記憶的形成。在海兔的動物模型中發(fā)現(xiàn)，急性睡眠剝奪導(dǎo)致記憶力受損，抑制了短時和長時操作性記憶的形成，其抑制效應(yīng)持續(xù)超過24 h，且抑制長時記憶的鞏固[30]。有研究顯示，急性睡眠剝奪4 h，果蠅的記憶力受到破壞，且短時記憶比長時記憶更容易受到破壞[31]。

失眠患者存在顯著的記憶力缺陷，該缺陷可能與睡眠的連續(xù)性有關(guān)，也可能與睡眠微結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)有關(guān)[32]。LEE等[33]研究也證明，記憶鞏固的受損與快速眼動睡眠和非快速眼動睡眠碎片化相關(guān)，與總睡眠時間、δ波的數(shù)量并沒有顯著關(guān)聯(lián)。另外，在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，在學(xué)習(xí)記憶后睡眠，有助于海馬依賴性及非依賴性長期記憶的形成及鞏固，與在睡眠期間海馬神經(jīng)元重放產(chǎn)生尖波漣漪及丘腦紡錘波有關(guān)[34]。 LU等[35]研究認(rèn)為，慢波睡眠和睡眠紡錘體活動的明顯減少導(dǎo)致聲明性記憶鞏固的缺陷。FRAIZE等[36]研究認(rèn)為，快速眼動睡眠以及在非快速動眼睡眠期間發(fā)生的快速振蕩與記憶鞏固相關(guān)，而非快速眼動睡眠和緩慢振蕩可能與無關(guān)信息的忘記有關(guān)。同時另一項研究也發(fā)現(xiàn)，在睡眠的主要狀態(tài)—慢波狀態(tài)下，特異的沉默海馬尖波漣漪會阻止突觸的自發(fā)下調(diào)，損害新記憶的學(xué)習(xí)[37]。PUGIN等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在進行密集的工作記憶訓(xùn)練后，慢波睡眠增加，這與記憶訓(xùn)練后引發(fā)的突觸的可塑性相關(guān)。目前的睡眠-覺醒循環(huán)理論認(rèn)為，覺醒編碼記憶是通過加強突觸間的交流來實現(xiàn)的，而睡眠鞏固記憶、恢復(fù)突觸內(nèi)穩(wěn)態(tài)則是以整體降低突觸強度而實現(xiàn)的[39]。WANG等[40]研究發(fā)現(xiàn)80個與睡眠需求最相關(guān)的超磷酸化蛋白，將之命名為SNIPPs蛋白，SNIPPs的磷酸化/去磷酸化循環(huán)可能是大腦調(diào)控突觸內(nèi)穩(wěn)態(tài)和睡眠-覺醒體內(nèi)平衡的一條主要途徑。功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，急性睡眠受限后，短期記憶的下降與海馬-皮質(zhì)連接性的破壞有關(guān)[41]。記憶的鞏固與杏仁核-海馬-內(nèi)側(cè)前額葉皮層網(wǎng)絡(luò)相關(guān)[42]。而在另一項行為學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，老年人中依賴睡眠的記憶鞏固的缺陷與皮質(zhì)-紋狀體網(wǎng)絡(luò)活動減少有關(guān)[43]。

3 失眠對其他認(rèn)知功能的影響

人們能夠根據(jù)周圍情境的變化靈活地調(diào)整其行為的能力被稱為認(rèn)知控制。通常認(rèn)知控制被認(rèn)為受警覺性的影響[44]。研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠良好者相比，失眠患者存在明顯的認(rèn)知控制受損，失眠障礙患者更難專注于手頭的任務(wù)，因此被迫付出更多的認(rèn)知努力[45]。另一項研究表明，較差的客觀睡眠質(zhì)量與較差的執(zhí)行功能和概念靈活性相關(guān)(概念靈活性被認(rèn)為是一種“復(fù)雜的執(zhí)行功能”)[46]。這可能與復(fù)雜推理和解決問題任務(wù)所需的記憶鞏固和信息提取的處理效率降低有關(guān)[47]。美國的一項前瞻性研究顯示，晝夜節(jié)律活動節(jié)律減弱與認(rèn)知功能下降有關(guān)，尤其是執(zhí)行功能下降[48]。KIM等[49]研究顯示，睡眠質(zhì)量較高的老年人執(zhí)行功能較好且伴有額葉腦區(qū)激活減低，即睡眠限制對執(zhí)行功能的影響與額葉激活增加有關(guān)。

4 小結(jié)

失眠會導(dǎo)致明顯的注意、記憶和執(zhí)行控制受損，但受損的方面及程度并不一致；這可能與失眠個體基線差異有關(guān)，并且不同睡眠周期對注意力和執(zhí)行控制會有不同的影響。目前，睡眠不足對認(rèn)知功能影響的作用機制尚無一致觀點，這可能與睡眠的復(fù)雜性有關(guān)。大腦維持注意力和執(zhí)行控制功能的作用機制也需要進一步的探索，并分析與大腦維持睡眠-覺醒作用機制的關(guān)系。通過神經(jīng)電生理、功能影像學(xué)等技術(shù)手段研究睡眠與記憶的關(guān)系，目前已取得重要成果，但睡眠的功能是復(fù)雜的，睡眠不足影響記憶的機制仍有不同的理論，不同的睡眠階段對不同類型的記憶有不同的影響，需要更多的研究來闡明具體的機制。

睡眠在人生長發(fā)育過程中所起的作用是復(fù)雜的，目前研究僅僅揭示了睡眠的一部分功能。原發(fā)性失眠患者常訴睡眠時間短、間斷睡眠或睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，睡眠不足會導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，主要表現(xiàn)在注意力、記憶力及執(zhí)行功能等方面，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，但不同的失眠人群，認(rèn)知功能損害并不一致，不同失眠亞型所致的認(rèn)知功能障礙是否一致以及具體機制如何，目前尚不清楚。因此,不僅需要探索失眠所致認(rèn)知功能損害的潛在機制,還需要進一步探索評估失眠人群輕度認(rèn)知功能障礙的工具，以便為今后的科研與臨床工作提供更精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)支持。