早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷早期相關(guān)高危因素

司冉冉 宋 紅 宋煥清 馮曉霞 劉園園 周 川

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

世界范圍內(nèi)早產(chǎn)的發(fā)病率一直在上升，早產(chǎn)是嬰幼兒死亡的主要原因［1］。盡管早產(chǎn)兒診療的進(jìn)步顯著提高了極早產(chǎn)兒（胎齡＜28周）的存活率，但有嚴(yán)重并發(fā)癥和終生神經(jīng)功能障礙的幸存者比例仍然很高［2］。早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷（premature white matter damage，WMD）是早產(chǎn)兒常見的腦損傷形式，目前認(rèn)為WMD的發(fā)生與早產(chǎn)兒腦血管解剖不成熟、腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙、感染/炎性因子、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸釋放、少突膠質(zhì)細(xì)胞選擇性退化、髓鞘形成障礙多種代謝因素等具有相關(guān)性［3］。早期的病史、臨床癥狀及體征可對(duì)診斷提供一定的幫助，影像學(xué)檢查是主要診斷依據(jù)，其中擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像可以詳細(xì)評(píng)估新生兒期的白質(zhì)損傷，并確定早產(chǎn)后白質(zhì)發(fā)育的改變，是最敏感的診斷各種腦損傷的手段［4］。目前針對(duì)WMD 仍未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法，為了探討WMD 的防治措施，本文通過回顧性分析頭顱磁共振診斷的WMD 患兒，搜集產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后可能導(dǎo)致WMD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，分析WMD 與這些危險(xiǎn)因素的相關(guān)性，為預(yù)防WMD 的發(fā)生、早期干預(yù)及評(píng)估預(yù)后提供一定的參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院2018-10—2019-05 住院的210 例早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，根據(jù)出生后2 周頭顱磁共振結(jié)果有無異常分為WMD 組61 例 及 對(duì) 照 組149 例，WMD 發(fā) 生 率29.04%，其中輕度30 例，中度28 例，重度3 例；男36例，女25 例；胎 齡＜28 周3 例，發(fā)生WMD 1 例（33.3%）；28 周≤胎齡＜32 周52 例，發(fā)生WMD 23例（44.2%）；32周≤胎齡＜34周68 例，發(fā)生WMD 20例（29.4%）；34周≤胎齡＜37周87 例，發(fā)生WMD 17例（19.5%）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡＜37 周；（2）臨床資料完整；（3）出生后1周內(nèi)入院；（4）排除神經(jīng)系統(tǒng)畸形、膽紅素腦病、遺傳代謝性疾病導(dǎo)致的腦損傷等病因明確的疾病。

1.2 方法 搜集各種臨床資料：（1）母源性因素：搜集產(chǎn)婦有無妊娠期糖尿病、高血壓，胎盤及臍帶有無異常，有無胎膜早破，以及生產(chǎn)方式的選擇；（2）新生兒因素：搜集新生兒生后5 min 的Apgar 評(píng)分，胎齡、性別、體質(zhì)量，生后有無呼吸系統(tǒng)疾病，是否吸氧及機(jī)械通氣，生后1 d的血?dú)夥治鼋Y(jié)果，是否發(fā)生感染、低血糖及生后用藥情況。由經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科技師采用3.0磁共振掃描（西門子3 Tverio）檢查且全程有新生兒科醫(yī)生的陪同。

1.3 診斷與分型 結(jié)合常規(guī)T1WI／T2WI和DWI，首次檢查時(shí)間在出生后2周，診斷分型如下［3］：（1）輕度：局灶性，側(cè)腦室前后角、半卵圓中心白質(zhì)有單個(gè)或多個(gè)（≤3處）局灶性損傷，且病灶≤2 mm；（2）中度：廣泛性，多處深層腦白質(zhì)受累而不伴皮質(zhì)下白質(zhì)受累，病灶＞3處或＞2 mm，常伴胼胝體受累；（3）重度：彌漫性，腦室旁深部白質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)均有受累。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；多因素間比較采用二分類Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷相關(guān)因素的單因素分析 2組研究對(duì)象性別、生產(chǎn)方式、妊娠期是否合并高血壓或糖尿病、前置胎盤、低血糖、pH方面對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在胎膜早破、臍繞頸、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、新生兒窒息、呼吸窘迫、圍生期感染、輔助通氣2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷相關(guān)因素的單因素分析 ［n（%）］Table 1 Univariate analysis of influencing factors of white matter damage in premature infants ［n（%）］

2.2 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷影響因素的Logistic 回歸分析 將以上顯著差異的單因素進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析，結(jié)果顯示，血流動(dòng)力學(xué)改變、有窒息史及圍生期感染是腦白質(zhì)損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis results

3 討論

近年來，由于早產(chǎn)兒救治技術(shù)的提高，早產(chǎn)兒的存活率得到很大提高，但神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的預(yù)后及生存質(zhì)量，其中腦白質(zhì)損傷在早產(chǎn)兒中最常見，是腦癱的主要危險(xiǎn)因素，特別是腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL），是神經(jīng)和智力受損以及后期癱瘓的主要原因［5］。早產(chǎn)兒白質(zhì)損傷的病因主要與循環(huán)變化有關(guān)，如窒息期間和（或）窒息后的全身性低血壓以及感染等多因素參與所致的缺血性損傷［6］。WMD的早期臨床表現(xiàn)均無特異性，早期診斷仍依賴于影像學(xué)檢查，迄今尚無可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的生物學(xué)標(biāo)記物及有效的預(yù)防方法。

本研究單因素分析顯示，胎齡、出生體質(zhì)量與早產(chǎn)兒WMD 的發(fā)生密切相關(guān)。腦血管壓力自動(dòng)調(diào)節(jié)是在腦灌注壓變化時(shí)保持腦血流量相對(duì)恒定的生理機(jī)制，早產(chǎn)兒腦血管系統(tǒng)解剖不完整且發(fā)育不全，尚不能完全自動(dòng)調(diào)節(jié)［7］。早產(chǎn)兒的生發(fā)基質(zhì)中有脆弱的腦室周圍血管過度生長(zhǎng)，腦白質(zhì)周圍的穿支動(dòng)脈生長(zhǎng)和側(cè)支血管化也不完整。早產(chǎn)腦血管的解剖特征使其易于發(fā)生腦室周圍白質(zhì)損傷、生發(fā)基質(zhì)和蛛網(wǎng)膜下腔出血、多囊性腦病等［8］。少突膠質(zhì)細(xì)胞是腦白質(zhì)的主要成分，其中分化中的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞易感性較強(qiáng)與腦白質(zhì)損傷密切相關(guān)［9］，因處于高分化狀態(tài)，耗氧量大，當(dāng)發(fā)生缺氧缺血時(shí)，易受到大量自由基的攻擊,因此，胎齡小、低出生體質(zhì)量?jī)阂装l(fā)生WMD。本研究還發(fā)現(xiàn)，＞34 周的晚期早產(chǎn)兒WMD的發(fā)生率19.5%，發(fā)生的人口基數(shù)較多，這可能是由于晚期早產(chǎn)兒的大腦仍處于易損階段。

圍生期感染可增加早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，已有研究表明，宮內(nèi)感染患兒炎癥因子水平的升高是導(dǎo)致腦損傷的主要原因［10］。胎膜早破＞18 h、孕母臨床診斷絨毛膜羊膜炎均是宮內(nèi)感染的高危因素。大量證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周免疫反應(yīng)與感染/炎癥誘導(dǎo)的早產(chǎn)腦損傷的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，炎癥誘導(dǎo)損傷的機(jī)制可能包括免疫介質(zhì)的誘導(dǎo)、活性氧和氮、興奮毒性、線粒體損傷和血管完整性降低。炎癥因子還可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞遭到破壞而不能向成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，導(dǎo)致髓鞘形成障礙［11］。炎性因子還可與缺氧/缺血協(xié)同作用，促使谷氨酸鹽等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和放大氧化自由基反應(yīng)等加重腦白質(zhì)損傷。

本研究表明，機(jī)械通氣是WMD發(fā)生的另一高危因素。機(jī)械通氣主要通過影響通氣、換氣和血流動(dòng)力學(xué)改變影響腦組織的血流量變化。腦血流量在正常情況下隨腦組織代謝率的改變而改變，稱之為血流量代謝調(diào)節(jié)［12］。當(dāng)腦組織血流量超過或低于腦代謝的需要均稱為血流代謝調(diào)節(jié)失調(diào)，易導(dǎo)致腦損傷。多個(gè)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，早產(chǎn)兒存在低碳酸血癥的時(shí)間越久，發(fā)生WMD等神經(jīng)系統(tǒng)損害的風(fēng)險(xiǎn)更大，主要與低碳酸血癥可導(dǎo)致腦組織血管收縮、腦血流減少及供養(yǎng)不足等有關(guān)［13］。發(fā)生低氧血癥時(shí)，特別是早產(chǎn)兒腦血管調(diào)節(jié)功能不成熟，腦組織更容易缺氧，無氧糖酵解增多，加重細(xì)胞內(nèi)酸中毒和神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹、壞死［14］。

本研究顯示，Apgar 評(píng)分越低，早產(chǎn)兒發(fā)生腦損傷的概率越高，說明Apgar 評(píng)分的高低可反映早產(chǎn)兒腦損傷的情況，缺氧窒息與腦損傷密切相關(guān)。研究［15］顯示，在伴輕度-重度HIE 的早產(chǎn)兒中，在分娩72 h 內(nèi)觀察到促炎細(xì)胞因子（IL-6 和IL-8）濃度與HIE的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明缺血缺氧對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子的誘導(dǎo)具有獨(dú)立作用。重要的是，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)損傷過程中分泌促炎細(xì)胞因子。因此，這些證據(jù)更加支持神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子在早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。

出生后第1 周內(nèi)使用血管活性藥物多為病情不穩(wěn)定（如低血壓、心/肺功能不全、休克）的患兒，易發(fā)血流動(dòng)力學(xué)變化，導(dǎo)致心輸出量、腦氧合不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致WMD。不恰當(dāng)?shù)厥褂醚芑钚运幬?，?huì)使全身血流動(dòng)力學(xué)突然發(fā)生改變，引起腦血流量的驟然變化，也是發(fā)生WMD的因素之一［16］。因此，早期密切監(jiān)測(cè)腦血流動(dòng)力學(xué)變化［17-18］，合理使用血管活性藥物，保證血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，可減少WMD的發(fā)生。

早產(chǎn)腦白質(zhì)損傷的原因無疑是多因素的，與其自身的發(fā)育不成熟、不恰當(dāng)?shù)臋C(jī)械參數(shù)、不合理的藥物應(yīng)用相關(guān)，且涉及缺氧缺血和感染/炎癥之間的復(fù)雜相互作用。因此，圍生期有效地控制感染，出生時(shí)合理用氧、規(guī)范復(fù)蘇、合理使用呼吸機(jī)［19］，對(duì)早產(chǎn)兒實(shí)施及時(shí)、全面監(jiān)測(cè)和護(hù)理，包括生命體征、血?dú)夥治龅?，避免腦血流灌注的劇烈波動(dòng)，及時(shí)糾正低氧血癥、酸堿失衡等，可減少WMD的發(fā)生。同時(shí)，應(yīng)對(duì)高危早產(chǎn)兒進(jìn)行隨訪，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。因此，未來仍需繼續(xù)尋求預(yù)防早產(chǎn)兒腦損傷的現(xiàn)代臨床模式，以改善早產(chǎn)后神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。