NOTCH2NLC基因與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

林雨潔 劉 紅 李宏宇 王 凱 王 鈺

長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院，山西 長(zhǎng)治 046000

大腦皮質(zhì)的發(fā)育是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，Notch信號(hào)通路在進(jìn)化上非常保守，是哺乳動(dòng)物皮層神經(jīng)元數(shù)量的決定因素，可促進(jìn)人類皮質(zhì)祖細(xì)胞的自我更新并阻止分化，決定了神經(jīng)前體細(xì)胞增殖和神經(jīng)元分化的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。Notch 信號(hào)通路中某一關(guān)鍵分子突變，都有可能導(dǎo)致一系列的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。NOTCH2NL 作為Notch 信號(hào)和神經(jīng)發(fā)生的特異性修飾物，可通過細(xì)胞自主激活Notch途徑擴(kuò)大人類皮質(zhì)祖細(xì)胞并增加其在克隆水平上的神經(jīng)元輸出，從而參與人類大腦皮質(zhì)的進(jìn)化。NOTCH2NL基因具有4 種 同 源 基 因：NOTCH2NLA、NOTCH2NLB 和NOTCH2NLC 位于1q21.1 位點(diǎn)，NOTCH2NLR（14%的人缺乏），每個(gè)NOTCH2NL 基因大于100 kb 的基因組區(qū)域與NOTCH2 序列同源性＞99.1%，NOTCH2NL的各個(gè)拷貝在chr 著絲粒的兩側(cè)以串聯(lián)重復(fù)的形式分布，且在人類皮質(zhì)祖細(xì)胞中高度表達(dá)。NOTCH2NL基因的缺失和復(fù)制與神經(jīng)發(fā)育表型有關(guān)，1q21.1 位點(diǎn)基因組穩(wěn)定性的喪失，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙。NOTCH2NLC 基因于2018 年才被首次發(fā)現(xiàn)，但其致病性和功能尚未清楚，直到發(fā)現(xiàn)其與神經(jīng)元包涵體病密切相關(guān)，其致病機(jī)制才逐漸被認(rèn)識(shí)。隨后，陸續(xù)的一些研究發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC 基因5’非翻譯區(qū)GGC的重復(fù)擴(kuò)增與許多神經(jīng)退行性疾病均相關(guān)，如神經(jīng)元包涵體病、阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、特發(fā)性震顫、帕金森病、成人腦白質(zhì)病變及多系統(tǒng)萎縮等。這些神經(jīng)退行性疾病重疊，可能具有共同的病因。因此，對(duì)NOTCH2NL 以及NOTCH2NLC 基因5’非翻譯區(qū)GGC 的重復(fù)擴(kuò)增在神經(jīng)變性疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行研究，從而可以找到其共同的聯(lián)系，并揭示為何相似的基因突變卻導(dǎo)致不同疾病的原因，有助于尋找針對(duì)這些疾病的新藥，提供新的治療方案。

1 Notch信號(hào)通路

Notch 信號(hào)通路是一個(gè)進(jìn)化上非常保守的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，由Notch 受體、Notch 配體、靶基因和DNA轉(zhuǎn)錄因子等組成。Notch 廣泛表達(dá)于從無脊椎動(dòng)物到脊椎動(dòng)物等多個(gè)物種。Notch 信號(hào)通路通過受體與配體間相互作用來精確調(diào)控各譜系細(xì)胞及組織的分化。Notch受體能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)，參與細(xì)胞生命活動(dòng)。Notch受體與不同的配體相互作用，參加細(xì)胞的一系列形態(tài)發(fā)展，包括增殖、分化，決定了神經(jīng)前體細(xì)胞增殖和神經(jīng)元分化的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間，影響突觸可塑性與神經(jīng)元衰老［1］。Notch信號(hào)通路的作用途徑直接從細(xì)胞膜到細(xì)胞核，特異性極強(qiáng)，其信號(hào)通路中某一關(guān)鍵分子突變，都有可能導(dǎo)致一系列的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Notch 信號(hào)的組成部分在大腦中表達(dá)和活躍，是成人神經(jīng)干細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也在調(diào)節(jié)未成熟和成熟神經(jīng)元的遷移、形態(tài)、突觸可塑性和生存方面發(fā)揮作用，對(duì)大腦發(fā)育至關(guān)重要。近年來，Notch 信號(hào)傳導(dǎo)已被證明在一些神經(jīng)疾病中在幾種神經(jīng)退行性疾病模型動(dòng)物中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，并在介導(dǎo)幾種環(huán)境因素的神經(jīng)毒性中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［2］。

2 NOTCH2NL激活NOTCH信號(hào)通路的機(jī)制

NOTCH2NL 是NOTCH2 的一個(gè)重要家族，通過Notch途徑促進(jìn)自我更新，最終增加人類皮質(zhì)祖細(xì)胞的神經(jīng)元輸出，引起人類新皮質(zhì)的快速進(jìn)化。功能分析表明，NOTCH2NL可通過細(xì)胞自主激活Notch通路，在克隆水平上擴(kuò)增人類皮質(zhì)祖細(xì)胞，增加其神經(jīng)元產(chǎn)量［3］。Notch 是一個(gè)跨膜受體家族，由哺乳動(dòng)物中的Delta 樣（Dll1、Dll3 和Dll4）和鋸齒狀（Jag1 和Jag2）等跨膜配體激活。一旦激活，Notch 胞內(nèi)域（NICD）被釋放并移位到細(xì)胞核，在那里與DNA結(jié)合蛋白R(shí)BPj 形成復(fù)合物。在分子水平上，NOTCH2NL主要通過激活Notch信號(hào)發(fā)揮作用。Notch信號(hào)能控制細(xì)胞的發(fā)育途徑，在神經(jīng)發(fā)生過程中起著重要作用［2］。NOTCH2NL 是大腦Notch 信號(hào)通路中特異性調(diào)控因子之一［4］。NOTCH2NL 部分地通過抑制順式分子中的Notch 配體，以細(xì)胞自主的方式發(fā)揮作用。NOTCH2NL也可以通過側(cè)向抑制或另一種直接機(jī)制發(fā)揮非自主性作用，它還可以與其他Notch配體或受體結(jié)合。抑制DLL1 轉(zhuǎn)導(dǎo)反式信號(hào)的能力可能會(huì)導(dǎo)致祖細(xì)胞產(chǎn)生相反的神經(jīng)原效應(yīng)［5］。

3 NOTCH2NLC基因

NOTCH2NL 基因是一種新的缺口樣基因［5-6］，編碼一種分泌性多肽，其結(jié)構(gòu)與NOTCH2 基因N 端相似，具有4種同源基因：NOTCH2NLA、NOTCH2NLB和NOTCH2NLC 位于1q21.1 位點(diǎn)，第4 個(gè)完全不同的類似基因NOTCH2NLR（14%的人缺乏），位于1 號(hào)染色體p 臂上的NOTCH2 附近。每個(gè)NOTCH2NL 基因大于100 kb 的基因組區(qū)域與NOTCH2 序列同源性＞99.1%，且在人類皮質(zhì)祖細(xì)胞中高度表達(dá)［5］。NOTCH2NLC是一種通過片段復(fù)制進(jìn)化而來的基因，在放射狀膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等多種放射狀膠質(zhì)細(xì)胞群體中高度表達(dá)，并參與了人類大腦皮質(zhì)的進(jìn)化［7］。NOTCH2NLC 在NOTCH2 起始密碼子下游有2bp的缺失，缺少N-末端信號(hào)肽，但可產(chǎn)生蛋白質(zhì)產(chǎn)物。NOTCH2NL基因的缺失和復(fù)制與神經(jīng)發(fā)育表型有關(guān)，1q21.1 位點(diǎn)基因組穩(wěn)定性的喪失，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙［3-5］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC 基因5’非翻譯區(qū)GCC 重復(fù)擴(kuò)增與許多神經(jīng)退行性疾病，如神經(jīng)元包涵體病、阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、帕金森病、成人腦白質(zhì)病變、特發(fā)性震顫等發(fā)病有關(guān)。

4 NOTCH2NL基因與神經(jīng)退行性疾病

4.1 神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病 神經(jīng)元核內(nèi)包涵體?。╪euronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一種慢性進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累常表現(xiàn)為癡呆、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)作性意識(shí)障礙、行為異常、震顫、癲癇發(fā)作、卒中樣發(fā)作等，周圍神經(jīng)受累表現(xiàn)為：感覺障礙、遠(yuǎn)端肌力下降；還可有自主神經(jīng)受累表現(xiàn)，如瞳孔縮小、尿失禁、暈厥等，癥狀上可與多種神經(jīng)變性病相疊加。病理學(xué)上，NIID的特征是中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)對(duì)抗泛素和抗p62 抗體呈免疫反應(yīng)的嗜酸性透明包涵體形成［8］。NIID 在磁共振成像（MRI）上的特征性是經(jīng)典“綢帶征”，表現(xiàn)為灰白質(zhì)交界處的彌散加權(quán)成像（DWI）異常。NIID可分為散發(fā)性和家族性兩種類型，后者目前頗受關(guān)注。

基因表達(dá)異常可能參與NIID的發(fā)病。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院唐北沙教授的團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC基因的動(dòng)態(tài)突變與NIID 家系相關(guān)，GGC 重復(fù)序列的擴(kuò)增可能導(dǎo)致NIID［9］。隨后的兩項(xiàng)研究，利用長(zhǎng)讀基因組長(zhǎng)測(cè)序（LRS）方法，發(fā)現(xiàn)Notch2 N 端類似C（NOTCH2NLC）基因5’UTR 區(qū)域的一個(gè)三核苷酸（GGC）n 擴(kuò)展重復(fù)序列與NIID 相關(guān)［10-11］。另有學(xué)者對(duì)5 代NIID 家系進(jìn)行了遺傳連鎖分析，并將其定位于1p13.3-q23.1。長(zhǎng)讀基因組測(cè)序在人類特異性NOTCH2NLC 中也發(fā)現(xiàn)GGC 重復(fù)序列，通過RP-PCR和GC-PCR 進(jìn)一步證實(shí)NOTCH2NLC 基因5’UTR 區(qū)擴(kuò)增的GGC重復(fù)序列（≥66）在其他家系（40例）和散發(fā)性NIID患者中均有存在。ZHANG等［9］人，在一位62歲的NIID患者家系中，檢測(cè)到患者和其兩個(gè)弟弟在NOTCH2NLC基因5’UTR區(qū)擴(kuò)增了GGC重復(fù)序列［12］。一般認(rèn)為NOTCH2NLC基因5’UTR區(qū)域GGC重復(fù)擴(kuò)增次數(shù)＞60 次具有致病性，GGC 病理性重復(fù)次數(shù)與臨床表現(xiàn)的多樣性相關(guān)，如以肢體無力為表現(xiàn)的患者GGC 重復(fù)次數(shù)在約200 次，以認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)者其重復(fù)次數(shù)在120 次。在NIID 家系中，除GGC序列重復(fù)擴(kuò)增外，還有GGA和AGC兩種重復(fù)中斷形式。這些研究均提示NOTCH2NLC 基因的缺失和復(fù)制可能參與了NIID的發(fā)病。

4.2 癡呆和腦白質(zhì)變性 癡呆具有臨床異質(zhì)性、進(jìn)行性和不可逆性，癥狀經(jīng)常重疊，神經(jīng)退行性癡呆主要涉及的疾病包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、路 易 體 癡 呆（Lewy body dementia，DLB）、額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）等。其中，AD 是導(dǎo)致老年人癡呆的首要原因，占所有癡呆的50%～75%［13-14］，其特征是突觸丟失和神經(jīng)元死亡，細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)和細(xì)胞外Aβ斑塊，臨床表現(xiàn)為記憶減退、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆［15］。CHEN等［16］通過Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，研究miR-98對(duì)AD小鼠Aβ產(chǎn)生、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙的影響。分別采用MTT法和流式細(xì)胞儀檢測(cè)海馬神經(jīng)元活性和細(xì)胞凋亡率，在AD小鼠中，發(fā)現(xiàn)miR-98 靶向的HEY2 和miR-98 的表達(dá)水平較低，而HEY2 的表達(dá)水平較高。MIR-98 通過抑制HEY2 使Notch 信號(hào)通路失活，從而抑制海馬神經(jīng)元凋亡，提高海馬神經(jīng)元存活率。研究表明，miR-98通過與HEY2 結(jié)合激活Notch 信號(hào)通路，減少AD 小鼠Aβ的產(chǎn)生，改善氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。由此可見，Notch 信號(hào)通路調(diào)節(jié)功能的改變，導(dǎo)致的Notch 受體表達(dá)降低，可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，如誘發(fā)AD［17］。

NOTCH2NL 作為NOTCH2 的一個(gè)重要家族，隨后的一項(xiàng)研究檢測(cè)了1 004 例中國(guó)大陸地區(qū)神經(jīng)退行性癡呆患者的NOTCH2NLC基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4例散發(fā)性癡呆患者攜帶NOTCH2NLC重復(fù)擴(kuò)增，在4例突變攜帶者中，3 名和1 名分別被臨床診斷為AD 和額顳癡呆FTD。此外，其中3例在T2-FLAIR成像中發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變。該研究表明NOTCH2NLC 重復(fù)擴(kuò)增可能與AD 或FTD 樣表型以及白質(zhì)腦病有關(guān)。但NOTCH2NLC 的擴(kuò)增頻率明顯低于NIID 患者［18］。TIAN等［9］的研究還檢測(cè)到3例AD表型分別攜帶40、45和58個(gè)重復(fù)，介于致病重復(fù)66的最小大小和正常大小38 之間。事實(shí)上，這些中間重復(fù)序列的致病性尚不清楚，需要來自不同種族的大量隊(duì)列才能確定致病性重復(fù)序列和正常重復(fù)序列的大小。

4.3 特發(fā)性震顫 特發(fā)性震顫（essential tremor，ET）是成人常見的運(yùn)動(dòng)障礙疾?。?9］，其特征為雙側(cè)上肢孤立的姿勢(shì)和（或）運(yùn)動(dòng)性震顫，伴或不伴其他部位（如頭部、聲音或下肢）的震顫。ADELING 等［20-21］對(duì)462 例ET 患者進(jìn)行研究，在4 例散發(fā)性ET 患者中發(fā)現(xiàn)GGC 重復(fù)擴(kuò)增＞80 個(gè)單位，提示NOTCH2NLC GGC 重復(fù)擴(kuò)增可與散發(fā)性ET 相關(guān)，純ET 表型的攜帶者有可能會(huì)在最初震顫開始后40 a 內(nèi)轉(zhuǎn)為NIID。NOTCH2NLC擴(kuò)增在臨床特征良好的ET家系中仍然很少見。對(duì)于出現(xiàn)純ET表型的NIID患者，需要高度懷疑和長(zhǎng)期隨訪。NOTCH2NLC（Hg38）的參考序列包含11個(gè)GGC重復(fù)序列，中間有兩個(gè)GGA三核苷酸［（GGC）9（GGA）2（GGC）2］。當(dāng)比較擴(kuò)增陽(yáng)性ET 患者和9例NOTCH2NLC GGC擴(kuò)增陰性的NIID患者之間的三核苷酸中斷數(shù)據(jù)時(shí)，觀察到ET的GGA重復(fù)中斷頻率（1.0%）低于NIID 患者（1.6%）。SUN 等［22］也觀察到，NOTCH2NLC 基因5’非翻譯區(qū)GGC 重復(fù)序列的異常擴(kuò)增與ET 有關(guān)。與NIID 相比，家族性ET病例中GGA 中斷的頻率要低得多，GGC 頻率明顯高于NIID，且GGC 重復(fù)擴(kuò)增異常的先證者震顫表型較重，日常生活活動(dòng)能力較低，但差異統(tǒng)計(jì)學(xué)無意義，可能是因患者數(shù)量較少［23］。然而，一項(xiàng)對(duì)歐洲人ET患病率與NOTCH2NLC 基因中GGC 重復(fù)擴(kuò)增進(jìn)行的研究，卻并未發(fā)現(xiàn)任何在NOTCH2NLC 基因中攜帶GGC 重復(fù)擴(kuò)增的患者。NOTCH2NLC 基因中異常的GGC 重復(fù)擴(kuò)增導(dǎo)致不同表型，GGC 重復(fù)大小和不同的重復(fù)中斷是否在這些表型中起重要作用尚不清楚，這些都有待于進(jìn)一步研究［24］。

4.4 帕金森病 帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性和路易體形成為特征。PD 患者表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)癥狀，包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌張力增高和姿勢(shì)不穩(wěn)［25］。一項(xiàng)研究利用DLL1 缺失小鼠，發(fā)現(xiàn)Notch 信號(hào)在中腦多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞（neural progenitor cells，NPC）的分化和擴(kuò)增過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，在DLL1缺陷小鼠的中腦或在使用Notch信號(hào)抑制劑治療后，觀察到神經(jīng)元過早分化。在分化早期，Notch信號(hào)減弱導(dǎo)致神經(jīng)前體細(xì)胞減少，多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量增加，并伴隨著順序連接的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞（Msx1/2+，Ngn2+，Nurr1+）比例的動(dòng)態(tài)變化，這些分化效應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)生的多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量顯著減少［26］。

MA等［27］對(duì)1 000例散發(fā)性PD患者，用聚合酶鏈反應(yīng)試驗(yàn)篩選NOTCH2NLC GGC擴(kuò)增重復(fù)序列的存在，并用長(zhǎng)讀基因組測(cè)序驗(yàn)證代表性樣本。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶致病性NOTCH2NLC GGC 41～64 個(gè)重復(fù)序列的擴(kuò)增的散發(fā)性PD 病患者可以出現(xiàn)典型的帕金森病，PD患者GGC 擴(kuò)張期內(nèi)無GGA 中斷，AGC 中斷頻率明顯高于NIID患者。這部分患者對(duì)低劑量左旋多巴反應(yīng)良好，不出現(xiàn)藥物相關(guān)的并發(fā)癥。在幾年的隨訪后也未表現(xiàn)出NIID的其他臨床或影像學(xué)特征。臨床NIID 病例報(bào)告有＞65 個(gè)重復(fù)。41～64 個(gè)重復(fù)序列的擴(kuò)展可能構(gòu)成PD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，或代表不同的關(guān)聯(lián)。這種中間重復(fù)范圍是否代表一種具有隨后臨床表現(xiàn)潛力的內(nèi)表型仍是推測(cè)的。另外，對(duì)1 011 例患有PD 的漢族人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中間長(zhǎng)度的NOTCH2NLC GGC 重復(fù)序列擴(kuò)增在PD 中的作用，與報(bào)道的NIID患者相比，隊(duì)列中中等長(zhǎng)度重復(fù)序列陽(yáng)性PD 患者的GGC 重復(fù)數(shù)顯著增加，GGA/AGC 重復(fù)數(shù)的中斷數(shù)明顯減少，且GGC 重復(fù)擴(kuò)增與成纖維細(xì)胞中NOTCH2NLC 表達(dá)的改變和自噬功能障礙有關(guān)［28］。然而，WAI等［29］的研究表明，運(yùn)動(dòng)障礙在白人NOTCH2NLC 中GGC 重復(fù)擴(kuò)增的頻率較低，且NOTCH2NLC 中GGC 重復(fù)序列重復(fù)擴(kuò)展是ET 的遺傳因素還是NIID表型譜中的一個(gè)亞型仍不確定。

4.5 NOTCH2NLC基因序列擴(kuò)增與MSA的關(guān)系

多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）也是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是各種癥狀的組合，如帕金森病、自主神經(jīng)功能障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)［30］。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告了MSA 中GGC 重復(fù)序列擴(kuò)增的陽(yáng)性結(jié)果［31］。XU等［32］在中國(guó)人群中對(duì)328例散發(fā)性MSA患者進(jìn)行了NOTCH2NLC基因GGC重復(fù)序列的篩查。然而，并未發(fā)現(xiàn)任何MSA患者NOTCH2NLC基因的GGC重復(fù)突變。MSA被廣泛認(rèn)為是一種散發(fā)性疾病，這使得識(shí)別MSA 的潛在致病基因變得困難。此外，NIID臨床癥狀有廣泛的異質(zhì)性，包括認(rèn)知功能障礙、帕金森病樣行為、周圍神經(jīng)病變、共濟(jì)失調(diào)、震顫、不自主運(yùn)動(dòng)、肌肉無力、發(fā)作和無力、癲癇發(fā)作和頭痛［33-34］。其中一些癥狀似乎與MSA 重疊，幾乎所有的MSA 患者都有顯著的自主神經(jīng)功能障礙，而在被診斷為NIID的成年人中，最常見的癥狀是認(rèn)知能力下降和癡呆［35-36］。因此，對(duì)于MRI顯示病程較長(zhǎng)、癡呆和白質(zhì)腦病的MSA患者，進(jìn)行額外的皮膚活檢和基因篩查，以評(píng)估NIID的可能性。

神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。Notch 信號(hào)通路具有可以促進(jìn)干細(xì)胞增殖分化、改變小膠質(zhì)細(xì)胞極化、阻止少突膠質(zhì)細(xì)胞分化和髓鞘的再生等多項(xiàng)功能，其調(diào)節(jié)功能的改變可能參與許多神經(jīng)變性疾病的生理病理過程，NOTCH2NL作為Notch信號(hào)和神經(jīng)發(fā)生的特異性修飾物，可以激活Notch信號(hào)通路，可能與許多神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開展了許多相關(guān)研究，NOTCH2NLC基因相關(guān)疾病具有高度復(fù)雜性和異質(zhì)性，GGC 異常擴(kuò)增表達(dá)可引起不同臨床表型的機(jī)制仍然不清楚，其GGC 重復(fù)序列數(shù)量是否發(fā)揮重要作用亦不清楚，其具體分子學(xué)機(jī)制仍需大量基礎(chǔ)研究的證實(shí)。深入研究NOTCH2NL 及NOTCH2NLC 基因在神經(jīng)變性疾病的作用機(jī)制，可以為神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制提供更多的理論依據(jù)，為尋找潛在的治療靶點(diǎn)提供新的思路，具有其重要的臨床意義。