緊張型頭痛常見(jiàn)并發(fā)癥及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

龐 瑾 李東芳 白 波 劉澤宇 朱 帆

山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000

緊張型頭痛（tension-type headache，TTH）是最常見(jiàn)和最容易被忽視的原發(fā)性頭痛。研究表明，不尋求醫(yī)療救助的頭痛患者更有可能患TTH［1］。2016 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究確定TTH 為世界第三大流行病。據(jù)估計(jì)，2016年約18.90億人患緊張型頭痛［2］。由于TTH 的高患病率，其已成為一個(gè)有巨大社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的健康問(wèn)題。隨著人們對(duì)其重視增加，相關(guān)研究也越來(lái)越多，人們逐漸認(rèn)識(shí)到TTH 所造成的負(fù)擔(dān)不僅在于其疼痛本身，更在于其合并的情感、睡眠及認(rèn)知障礙等給患者帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。

近年來(lái)，研究中出現(xiàn)較多針對(duì)更好地緩解頭痛患者癥狀、減輕患者負(fù)擔(dān)的調(diào)查研究，揭示了頭痛患者的診療要點(diǎn)，對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)意義。FUENSALIDANOVO 等［3］發(fā)現(xiàn)TTH 患者的臨床和心理負(fù)擔(dān)相關(guān)變量中存在性別差異，指出TTH 男性患者的管理應(yīng)側(cè)重于針對(duì)睡眠質(zhì)量的干預(yù)，而對(duì)女性患者的管理應(yīng)側(cè)重結(jié)合心理方法和針對(duì)疼痛機(jī)制的干預(yù)措施，在頭痛對(duì)患者造成的負(fù)擔(dān)中存在的性別差異可能受到不同性別間易合并的疾病差異影響。此外，在對(duì)TTH 患者的縱向觀(guān)察性研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)癥藥物的有效性不僅可以改善頭痛參數(shù)（病史、頻率或持續(xù)時(shí)間），還可以降低情緒負(fù)擔(dān)，頭痛發(fā)作開(kāi)始時(shí)（前5 min 內(nèi)）服用早期對(duì)癥藥物可能會(huì)限制廣泛的壓力疼痛敏感性［4］，可見(jiàn)頭痛的個(gè)體化治療和預(yù)防性治療非常重要。

基于此，為幫助更多臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)TTH 常見(jiàn)并發(fā)癥及給予更多患者正確的診治方案，本文對(duì)緊張型頭痛常見(jiàn)并發(fā)癥及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

1 情感障礙

1.1 研究現(xiàn)狀 精神疾病是TTH 最常見(jiàn)的并發(fā)癥，以抑郁、焦慮為主。據(jù)西方國(guó)家統(tǒng)計(jì)，TTH 的精神疾病并發(fā)癥報(bào)告率為45%～56%［5］。國(guó)內(nèi)研究統(tǒng)計(jì)，就診于頭痛門(mén)診的TTH 患者焦慮的發(fā)生率為47.7%［6］。研究表明，抑郁障礙患者存在睡眠進(jìn)程和結(jié)構(gòu)紊亂，認(rèn)知能力也受到一定程度的損傷［7］?；颊呷玳L(zhǎng)期處于抑郁狀態(tài)，甚至還會(huì)造成腸道黏膜屏障功能的嚴(yán)重破壞，進(jìn)一步惡化身心健康［8］。頭痛患者合并精神疾病可使頭痛患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜化，生活質(zhì)量顯著降低，負(fù)擔(dān)增加，表現(xiàn)為就業(yè)狀況不穩(wěn)定，收入減少以及職業(yè)成功率低［9］，造成患者對(duì)治療的初始反應(yīng)變差，進(jìn)而影響長(zhǎng)期預(yù)后。

已有多項(xiàng)針對(duì)TTH 合并情感障礙的調(diào)查研究，但現(xiàn)有的證據(jù)是相互矛盾的?；陧n國(guó)19～69 歲人群中TTH 的焦慮和抑郁患病率的研究表明，相對(duì)于不頻繁發(fā)作的TTH，頻發(fā)TTH 患者合并焦慮更為普遍，而在TTH和抑郁中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象［10］。來(lái)自10 個(gè)歐盟國(guó)家的成年人口（18～65 歲）的Eurolight 研究得出，相較于抑郁，焦慮與TTH 共病患病率更高［11］。然而，PALACIOS-CE?A 等［12］在193 例慢性緊張型頭痛（chronic tension-type headache，CTTH）患者中發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量和抑郁而不是焦慮，介導(dǎo)了頭痛頻率與CTTH 患者情緒負(fù)擔(dān)和疼痛之間的關(guān)系。分析上述研究結(jié)果差異的原因，可能受到地域環(huán)境及樣本選擇的多重影響，為了對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行更廣泛的解釋?zhuān)孕枰诨诟鼜V泛人群的研究中進(jìn)一步探討。

1.2 機(jī)制研究

1.2.1 心理因素、壓力是導(dǎo)致頭痛合并情感障礙的共同危險(xiǎn)因素：與頭痛有關(guān)的心理因素的作用，尤其是緊張型頭痛，一直是研究的重點(diǎn)。AASETH 等［13］在探討CTTH 與心理因素（人格特質(zhì)和心理困擾）之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，CTTH患者具有較高水平的神經(jīng)質(zhì)和心理困擾。神經(jīng)質(zhì)是精神疾病并發(fā)癥潛在脆弱性的指標(biāo)［14］，其可以反映出負(fù)面情緒的傾向，可以調(diào)節(jié)疼痛的皮質(zhì)處理方式，且高度的神經(jīng)質(zhì)可能與更高程度的頭痛表現(xiàn)有關(guān)［15］。

壓力被廣泛證明是TTH的促成因素之一。生理上，壓力和疼痛有共同和密切相關(guān)的神經(jīng)、內(nèi)分泌、自主神經(jīng)和行為機(jī)制和特征，這些特征被認(rèn)為是一個(gè)綜合的適應(yīng)行為系統(tǒng)的一部分。壓力加劇TTH患者的疼痛敏感性，并可影響整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛處理，其中可能涉及TTH 患者對(duì)疼痛的心理反應(yīng)增加，如應(yīng)對(duì)不良、慢性、日常壓力及與疼痛相關(guān)的負(fù)面情緒狀態(tài)（如焦慮），均與疼痛的促進(jìn)作用有關(guān)［16］。此外，JANKE等［17］觀(guān)察到合并抑郁的TTH患者在1 h壓力任務(wù)后更有可能出現(xiàn)頭痛，認(rèn)為抑郁增加了應(yīng)激性頭痛的發(fā)作，與疼痛敏感性增高有關(guān)。

1.2.2 5-羥色胺能系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)情緒功能：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，中腦中縫核中5-羥色胺能神經(jīng)元的軸突幾乎可以到達(dá)大腦的每個(gè)結(jié)構(gòu)，通過(guò)動(dòng)作電位由軸突釋放5-HT，并作用于突觸前和突觸后受體，結(jié)合不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，調(diào)節(jié)不同神經(jīng)元類(lèi)型的活性或改變其他神經(jīng)遞質(zhì)，如谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、乙酰膽堿和多巴胺等的釋放參與疼痛、情緒、認(rèn)知、睡眠、沖動(dòng)控制和運(yùn)動(dòng)功能［18］。大腦控制情緒的區(qū)域包括海馬、杏仁核、前額葉皮質(zhì)和下丘腦等邊緣結(jié)構(gòu)，這些區(qū)域均受到5-HT 的調(diào)節(jié)，其對(duì)情緒過(guò)程的整體影響可能是由于刺激在不同腦區(qū)的興奮和抑制性5-HT 受體之間的微調(diào)平衡。最新研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞在情緒行為調(diào)節(jié)和相關(guān)的5-羥色胺能神經(jīng)傳遞中發(fā)揮作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)環(huán)境條件和抗抑郁藥物作出反應(yīng)，而神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子反過(guò)來(lái)可影響離散腦區(qū)的5-羥色胺能系統(tǒng)［19］。

中樞5-HT 濃度的增加或減少與改善或惡化抑郁癥相關(guān)。大多數(shù)藥物用于治療情緒障礙，包括選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑等，可增加突觸5-HT 水平，SSRIs也是治療廣泛性焦慮癥、恐慌癥和強(qiáng)迫癥等焦慮癥的一線(xiàn)藥物。研究表明TTH患者存在血清素能功能障礙，VASHADZE 等［20］認(rèn)為T(mén)TH 患者血清5-羥色胺水平下降，其可作為疼痛強(qiáng)度、抑郁程度和抑郁治療效果指標(biāo)，阿米替林和米氮平在降低CTTH 的頻率和強(qiáng)度方面有效［21］。此外，依賴(lài)于5-羥色胺的疼痛控制系統(tǒng)的可塑性可能會(huì)促進(jìn)致敏過(guò)程，并導(dǎo)致TTH 的發(fā)展［22］，基于5-羥色胺能系統(tǒng)共同參與疼痛及情緒調(diào)節(jié)的生理過(guò)程，生理作用存在重疊，考慮其在緊張型頭痛合并情感障礙的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮一定作用。

1.2.3 炎癥反應(yīng)參與緊張型頭痛合并抑郁發(fā)生：抑郁是一種已經(jīng)被證實(shí)的炎癥性疾病。近年來(lái)，研究表明炎性介質(zhì)也可能參與了TTH 的產(chǎn)生和維持。KO?ER 等［23］發(fā)現(xiàn)發(fā)作性和慢性TTH 患者血清白細(xì)胞介素6（IL-6）水平均明顯高于對(duì)照組。DELIA VEDOVA 等［24］顯示，CTTH 患者中IL-1β水平升高。此外，脂聯(lián)素（ADP）具有抗炎特性，在肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征等促炎性疾病患者中其血清水平降低。DOMINGUES 等［25］發(fā)現(xiàn)TTH 患者的脂聯(lián)素水平降低，間接支持了炎癥反應(yīng)參與TTH 的病理生理學(xué)機(jī)制。

2 睡眠障礙

越來(lái)越多的證據(jù)表明TTH 與睡眠障礙相關(guān)，包括失眠、白天過(guò)度睡眠、阻塞性睡眠呼吸暫停等。TTH 患者比普通人群更普遍存在睡眠障礙，尤其是頻發(fā)性和慢性TTH 患者。與無(wú)睡眠障礙者相比，有睡眠障礙者促進(jìn)TTH 的發(fā)生以及加重TTH 的臨床表現(xiàn)。

2.1 研究現(xiàn)狀

2.1.1 失眠：失眠被認(rèn)為是導(dǎo)致TTH 患者頭痛頻率增加的主要危險(xiǎn)因素［26］。在一項(xiàng)基于韓國(guó)的總體人群研究中，TTH 患者的失眠發(fā)生率顯著高于健康對(duì)照組，且失眠與頭痛癥狀和精神疾病并發(fā)癥的惡化有關(guān)［27］。第三次Nord-Tr?ndelag 健康調(diào)查指出，TTH 患者11 a后發(fā)生失眠的危險(xiǎn)性較正常人高40%［28-29］，失眠患者在11 a的隨訪(fǎng)中表現(xiàn)出較高的TTH出現(xiàn)［29］，可見(jiàn)失眠與TTH 可互相增加各自的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，二者之間存在雙向聯(lián)系。

2.1.2 白天過(guò)度睡眠（excessive day time sleepiness，EDS）：頭痛對(duì)睡眠的影響不僅在于早醒后再次入睡困難，失眠后白天過(guò)度嗜睡也是普遍的睡眠障礙。研究顯示頭痛發(fā)作頻率高有更高的嗜睡趨勢(shì)［30］?；陧n國(guó)頭痛睡眠研究的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，TTH 患者的EDS總體患病率與無(wú)頭痛對(duì)照組相似，但CTTH患者的EDS 患病率高于發(fā)作性TTH 和無(wú)頭痛對(duì)照組，EDS 與頭痛頻率和強(qiáng)度增加相關(guān)，合并EDS 的TTH參與者頭痛頻率更高，頭痛強(qiáng)度更大，頭痛的影響增加及抑郁癥患病率更高［31］。

2.1.3 阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）：一項(xiàng)回顧性分析報(bào)告，在82 例偏頭痛或TTH或兩者兼有的慢性頭痛患者中，52 例（63%）同時(shí)患有OSA，在接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療或持續(xù)氣道正壓通氣治療后，頭痛改善率高達(dá)49%，但改善缺氧并不能完全解釋頭痛原因［32］。一項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)縱向研究顯示，與非OSA組相比，OSA患者發(fā)生TTH的可能性更高［33］。但OSA 與TTH 之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議，合并OSA 的頭痛患者，尚不能排除頭痛由低氧血癥或高碳酸血癥造成，或是睡眠呼吸暫停的另一種非呼吸性后果（即睡眠障礙、自主覺(jué)醒、頸/顱肌張力、顱內(nèi)腦脊液壓力變化），且當(dāng)睡眠呼吸暫停性頭痛代表先前存在的頭痛（如緊張型頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛）加重時(shí)，應(yīng)進(jìn)行原發(fā)性和繼發(fā)性頭痛區(qū)別。

2.2 機(jī)制研究

2.2.1 頭痛和睡眠障礙具有共同的解剖學(xué)基礎(chǔ)：頭痛和睡眠障礙的病理生理學(xué)機(jī)制涉及一系列神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，包括皮質(zhì)、背側(cè)丘腦、下丘腦、腦干等結(jié)構(gòu)［34］，可能是它們共病的基礎(chǔ)，在兩者的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。傷害性感受-防傷害性感受的處理，睡眠-覺(jué)醒狀態(tài)，共同依賴(lài)于上述結(jié)構(gòu)信息傳遞的相互影響和協(xié)調(diào)作用。

2.2.2 睡眠障礙導(dǎo)致痛覺(jué)閾值降低，中樞敏化：一項(xiàng)評(píng)估健康對(duì)照組和TTH患者的睡眠質(zhì)量與疼痛閾值之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，二者之間雖總的睡眠時(shí)間無(wú)差異，但TTH 患者的覺(jué)醒時(shí)間更長(zhǎng)，較多出現(xiàn)失眠、白天困倦，且疼痛閾值往往更低［35］。LENTZ等［36］同樣發(fā)現(xiàn)，即使不減少總睡眠，慢波睡眠中斷也與疼痛閾值降低有關(guān)。痛覺(jué)閾值減低意味著可能涉及更廣泛的疼痛功能障礙，即中樞敏化。中樞敏化目前被認(rèn)為是CTTH病理生理的關(guān)鍵過(guò)程，研究指出中樞敏化涉及脊髓背角和三叉神經(jīng)尾核及丘腦神經(jīng)元三級(jí)或更高結(jié)構(gòu)（如皮層結(jié)構(gòu)）的敏化，機(jī)制與螺旋上升，即來(lái)自外周的重復(fù)有害刺激導(dǎo)致中樞疼痛神經(jīng)元的累積活動(dòng)，在刺激之間不會(huì)恢復(fù)到基線(xiàn)水平以及疼痛調(diào)節(jié)和抑制機(jī)制的不足、對(duì)疼痛的心理反應(yīng)增加有關(guān)［16］。

2.2.3 5-羥色胺能系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)睡眠過(guò)程：與以往5-HT 負(fù)責(zé)慢波睡眠的啟動(dòng)和維持觀(guān)點(diǎn)不同，基于電生理、神經(jīng)化學(xué)、遺傳和神經(jīng)藥理學(xué)方法，目前認(rèn)為5-HT 的主要功能是促進(jìn)覺(jué)醒和抑制快速眼動(dòng)睡眠。中縫核5-羥色胺能神經(jīng)元接受下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)和其他亞區(qū)域中的睡眠活躍的GABA能和黑色素聚集神經(jīng)元的神經(jīng)支配，使其在睡眠期間受到抑制，接受來(lái)自腦干和下丘腦中的單胺、食欲素和膽堿能神經(jīng)元的興奮性輸入，加強(qiáng)其在覺(jué)醒期間激活［37］。此外，研究表明，睡眠過(guò)程中血清素傳遞到上呼吸道擴(kuò)張器運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的量減少，一定程度上導(dǎo)致與睡眠相關(guān)的擴(kuò)張肌活動(dòng)減少和上呼吸道阻塞［38］。

3 認(rèn)知障礙

3.1 研究現(xiàn)狀 作為T(mén)TH 最嚴(yán)重的亞型，CTTH 患者除了頭痛，還經(jīng)常抱怨記憶力差、注意力不集中等問(wèn)題。QU 等［39］發(fā)現(xiàn)CTTH 患者存在認(rèn)知功能受損，特別是在視覺(jué)空間/執(zhí)行功能和記憶領(lǐng)域。關(guān)于頭痛和癡呆癥的臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系已被認(rèn)為不僅僅是一個(gè)簡(jiǎn)單的巧合，原發(fā)性頭痛患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加105%［40］，其中基于人群的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，女性、≥65歲或有并發(fā)癥（如糖尿病、高血壓、腦卒中、抑郁癥等）的TTH患者繼發(fā)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高，在調(diào)整上述因素后，TTH 患者的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)仍高于對(duì)照組，是非TTH 組的1.15 倍，TTH 被認(rèn)為是癡呆癥的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［41］。此外，在TTH 和不同癡呆類(lèi)型關(guān)系研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，TTH 患者患非血管性癡呆（包括阿爾茨海默?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)增加1.879 倍，提出頭痛主要與非血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，與血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)［40］。

3.2 機(jī)制研究

3.2.1 頭痛和記憶網(wǎng)絡(luò)具有共同的解剖學(xué)基礎(chǔ)：丘腦、島葉、前額葉、扣帶回、杏仁核等結(jié)構(gòu)共同參與疼痛和記憶處理。在先前對(duì)CTTH 的結(jié)構(gòu)神經(jīng)成像研究中觀(guān)察到，大多數(shù)記憶網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的灰質(zhì)減少，如扣帶皮質(zhì)、島葉、前額葉區(qū)和海馬旁［42］，因此，腦內(nèi)重疊的疼痛和記憶網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的顯著變化可能解釋了TTH患者慢性疼痛和記憶障礙之間潛在的密切關(guān)系。

3.2.2 5-羥色胺能系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)認(rèn)知功能：作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT可以調(diào)節(jié)更高層次的腦功能，包括認(rèn)知行為［18］。在所有的皮質(zhì)區(qū)域中，額葉是血清素能末端和5-HT受體最豐富的區(qū)域，表明依賴(lài)于皮層活動(dòng)的5-HT 在認(rèn)知功能中的重要作用；此外，在參與調(diào)節(jié)各種認(rèn)知的其他大腦區(qū)域，如邊緣區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)中5-HT受體也高表達(dá)［43］。

3.2.3 頭痛合并認(rèn)知障礙患者存在神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)：研究表明，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸中的激素可以直接或間接地影響前額葉皮層和海馬，從而影響認(rèn)知能力［44］。QU及KOTB等［39，44］均發(fā)現(xiàn)CTTH患者認(rèn)知能力受損，并且存在神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)功能異常，主要表現(xiàn)為血清CRH、ACTH、皮質(zhì)醇、TRH和GnRH水平高于對(duì)照組，TT3 和TT4 水平低于對(duì)照組，提示HPA 軸和下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸的活動(dòng)增加以及HPT軸的活動(dòng)減少與CTTH患者的認(rèn)知障礙有關(guān)。KOTB等［44］還發(fā)現(xiàn)抑郁患者較CTTH患者的HPA和PT軸功能障礙更為明顯，由此頭痛合并情感障礙亦不容忽視。對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)的干預(yù)也可能是CTTH 治療的一種策略。

3.2.4 炎癥反應(yīng)參與頭痛患者認(rèn)知障礙的發(fā)展：研究發(fā)現(xiàn)，TTH 患者血漿IL-6、IL-1β促炎性細(xì)胞因子水平升高，但脂聯(lián)素這一抗炎指標(biāo)水平下降［23-25］，而炎癥與癡呆的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，也可能是導(dǎo)致頭痛共病癡呆的原因之一。對(duì)與患癡呆癥相關(guān)的因素進(jìn)行Fine和Gray競(jìng)爭(zhēng)性風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果表明，抑郁癥患者在調(diào)整相關(guān)影響因素前后患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)往往更高，癡呆風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與抑郁癥或焦慮癥直接相關(guān)［40］，意味著頭痛、抑郁癥和癡呆可能有著未知的共同聯(lián)系，炎癥反應(yīng)可能在其中起聯(lián)系作用。

4 其他并發(fā)癥

4.1 顳下頜功能障礙（temporomandibular disorders，TMD） BALLEGAARD 等［45］報(bào)道局部頭痛可能是TMD患者的最重要訴求，特別是經(jīng)常有來(lái)自咀嚼或耳前區(qū)域的疼痛報(bào)道。在GON?ALVES等［46］進(jìn)行的基于人群的橫斷面研究中，觀(guān)察到至少有1 種TMD 癥狀的患者與無(wú)TMD 癥狀的患者相比頭痛發(fā)生率明顯增高，且出現(xiàn)2 種TMD 癥狀或3 種、3 種以上癥狀時(shí)差異更顯著；與無(wú)頭痛個(gè)體相比，隨著合并TMD 癥狀的增多，TTH 患者的發(fā)生率也不斷增高。CASPERSEN等［47］通過(guò)對(duì)58位TTH患者和58位健康對(duì)照者進(jìn)行顳下頜關(guān)節(jié)障礙研究診斷標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)卷、口腔健康影響程度量表和睡眠問(wèn)卷調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，與普通人相比，TTH 患者自報(bào)告的顳下頜關(guān)節(jié)疼痛和TMD 患病率較高，較易表現(xiàn)出磨牙、緊咬牙齒、下頜疼痛和不適。即使TTH患者中合并顳下頜功能障礙的表現(xiàn)不僅僅是頭痛，還與非疼痛癥狀相關(guān)，但外周傷害性系統(tǒng)可以部分解釋共病機(jī)制。肌肉組織內(nèi)傷害性感受器由細(xì)有髓纖維和無(wú)髓纖維組成，這些結(jié)構(gòu)可以由機(jī)械刺激、缺血性損傷激活，并易受到內(nèi)源性疼痛信號(hào)或炎癥介質(zhì)（如前列腺素和促炎細(xì)胞因子等的化學(xué)調(diào)節(jié)［22］，已分別在TTH［23-25］和顳下頜功能障礙［46］患者中發(fā)現(xiàn)白介素等致痛性化學(xué)物質(zhì)存在。

4.2 纖維肌痛綜合征（fibromyalgia syndrome，F(xiàn)M） FM是一種病因不明的慢性疼痛狀態(tài)，以彌漫性疼痛為特征。據(jù)報(bào)道TTH 患者的FM 共病率在35.1%～59.0%。被診斷為FM的頭痛疾病患者會(huì)出現(xiàn)更高的頭痛頻率、顱骨壓痛增加、身體功能降低以及睡眠障礙增加［48-49］。一項(xiàng)研究報(bào)道，大多數(shù)此類(lèi)患者會(huì)經(jīng)歷慢性頭痛而不是發(fā)作性頭痛［50］。在對(duì)慢性疲勞綜合征、纖維肌痛或顳下頜綜合征患者（n=72）和健康對(duì)照組（n=22）進(jìn)行系統(tǒng)篩查中發(fā)現(xiàn)，纖維肌痛綜合征患者中23%患慢性緊張型頭痛，而5%的患者符合國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)［51］。FM 和慢性頭痛共病的原因可能是中樞敏化現(xiàn)象。中樞敏化是所有慢性疼痛的病理生理學(xué)重要共同途徑。當(dāng)暴露于或遭受任何類(lèi)型的慢性疼痛可能最終導(dǎo)致或促成中樞敏化的發(fā)展，從而導(dǎo)致其他慢性疼痛綜合征疾病的發(fā)生。此類(lèi)患者可能出現(xiàn)疼痛異常處理等常見(jiàn)的潛在機(jī)制，中樞敏化將導(dǎo)致更明顯的局部改變并使外周敏感性增強(qiáng)，并由此產(chǎn)生反饋環(huán)。

5 總結(jié)

緊張型頭痛并發(fā)癥涉及面廣，除以上提及的情感、睡眠、認(rèn)知障礙、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙、纖維肌痛綜合征等，還可與甲狀腺功能減退、胃腸疾病共病，共病的病理生理學(xué)機(jī)制仍不太明確，共同的解剖基礎(chǔ)、5-羥色胺能系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)的廣泛參與、中樞敏化的形成可能是其主要的發(fā)生機(jī)制。并發(fā)癥加重了頭痛患者的疼痛，與頭痛之間形成惡性循環(huán)，加劇對(duì)止痛藥物的濫用與成癮，對(duì)患者生活和工作能力影響極大，對(duì)個(gè)人、家庭及社會(huì)造成極大的負(fù)擔(dān)。忽視并發(fā)癥的診治往往不能達(dá)到預(yù)期的藥物療效，故應(yīng)進(jìn)一步探討共病涉及的可能機(jī)制，研發(fā)針對(duì)性藥物。臨床工作中應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并針對(duì)共病及時(shí)個(gè)體化診治，幫助頭痛患者重返健康的生活和工作狀態(tài)。