帕金森病嗅覺識別障礙的臨床特點及影響因素

黃 悅 翟志遠 鄭金龍 薛劉軍

1）徐州醫(yī)科大學淮安臨床學院，江蘇 徐州 223300 2）南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院，江蘇淮安 223300

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種臨床表現(xiàn)具有廣泛異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，可或先或后表現(xiàn)為不同的運動癥狀或（和）不同的非運動癥狀［1］。PD常見的運動癥狀包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直和姿勢步態(tài)不穩(wěn)等，而非運動癥狀主要有嗅覺障礙（olfactory dysfunction，OD）、情緒障礙和自主神經(jīng)障礙等，其中嗅覺障礙可早于典型運動癥狀5～10 a 出現(xiàn)，且約70%帕金森病人出現(xiàn)嗅覺障礙［2-3］。PD的嗅覺功能障礙主要涉及嗅覺閾值、嗅覺辨別、嗅覺識別和嗅覺記憶4個方面［4］。多項研究表明，嗅覺識別測試在診斷PD時較其他嗅覺功能測試具有更高的敏感性和特異性［5-7］，此外，PD 患者的嗅覺識別障礙可能具有氣味選擇性［8］，且伴嗅覺障礙的PD 患者可能具有一定的臨床特征［9-10］。本研究旨在探討PD患者嗅覺識別功能的臨床特點及影響因素，為PD的臨床評估和診治提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019-09—2021-10 淮安市第一人民醫(yī)院就診的54例PD患者為研究對象，另選擇同期健康檢查者20名為對照組。PD患者納入標準：（1）符合《中國帕金森病的診斷標準（2016 版）》中的PD 診斷標準。PD 組和對照組的排除標準：（1）嗅覺檢測前2 周內(nèi)有上呼吸道感染史；（2）既往有慢性鼻竇炎、鼻外傷或鼻竇疾病史者；（3）認知功能受損者［中學教育程度者：簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）＜24 分；小學教育程度者＜20分；文盲＜17分］；（4）伴精神疾病史及其他可能影響嗅覺功能的疾病，如精神分裂癥、阿爾茲海默癥、多發(fā)性硬化等。所有研究對象及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：記錄2組受試者的年齡、性別、吸煙史等基線資料，以及PD 患者病程、左旋多巴等效劑量（levodopa equivalent doses，LEDD）等臨床資料。

1.2.2 嗅覺評估：采用江蘇金森海默生物技術有限公司生產(chǎn)的PD嗅覺障礙輔助診斷卡（金帕默）評估受試者的嗅覺功能，該診斷卡由12種中國人群日常生活密切接觸物品的氣味測試卡片（嗅覺測試蠟塊）組成，每個測試片題干均有4個備選答案，選出正確選項記一分，12道選項正確答案分別為香蕉、蘋果、大料/八角茴香、玫瑰、菠蘿、檸檬、酸奶/牛奶、薄荷、樹脂、樟腦、木頭、大蒜，該診斷方法共12分，總分＜8分的PD患者納入PD伴OD（PD with OD，PD-OD）組，總分≥8分PD患者納入PD-NOD（PD with no OD，PD-NOD）組。

1.2.3 分型分期及非運動癥狀評估：（1）分型分期評估：所有患者均在“開”期時進行評估：依據(jù)統(tǒng)一帕金森病評定量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）中的震顫部分和非震顫部分評分平均值之比將患者分為震顫為主型（tremor dominant，TD），姿勢不穩(wěn)/步態(tài)障礙型（postural instability/gait difficulty，PIGD）和混合型（mixed type，MXT）亞組，當震顫項目平均分與非震顫評分比值≥1.5時，將病人歸為TD 組，比值≤1 時歸為PIGD 組，其余病人歸為MXT 組，震顫評分包括項目震顫（2.16）和靜止性震顫（3.20）、手部動作或姿勢震顫（3.21），非震顫評分包括項目跌跤（2.13）、行走中凍結（2.14）、行走（2.15）、步態(tài)（3.29）、姿勢的穩(wěn)定性（3.30）［11］。運用修正的Hoehn-Yahr（H-Y）分級量表評估帕金森病人疾病嚴重程度。（2）非運動癥狀評估：依據(jù)羅馬Ⅲ功能性便秘診斷標準評判患者是否存在便秘，運用Wexner 便秘評分系統(tǒng)對患者便秘程度進行評估，得分越高，便秘程度越嚴重。運用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）-24項版本評估患者抑郁程度，HAMD≥8分判定為有抑郁癥狀。漢密爾頓焦量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）-14 項版本評估患者焦慮程度，HAMA≥7 分判定為存在焦慮癥狀。運用快速眼動期睡眠行為障礙篩查問卷（rapid eye movement sleep behavior disorder screening questionnaire，RBDSQ）評估患者是否存在快速眼動期睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD），評分≥6分判斷存在RBD。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示，分類變量采用n（%）表示。當資料符合正態(tài)分布及方差齊性時，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；不符合正態(tài)分布或方差齊性的資料采用非參數(shù)檢驗，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量采用卡方檢驗。采用Logistic 回歸分析PD 患者嗅覺減退的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PD 患者與對照組各項氣味識別正確率比較PD 組和對照組性別構成、年齡、是否吸煙方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），PD組嗅覺得分較對照組低且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。PD 患者與對照組相比，嗅覺評分中12 種氣味選項的正確率均低，其中在蘋果、玫瑰、薄荷、木頭氣味選項上差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖1。

表1 PD患者及對照組人口學資料及臨床資料比較Table 1 Comparison of demographic and clinical data between PD patients and control group

2.2 伴和不伴嗅覺識別障礙PD 患者臨床特征比較 PD患者中伴嗅覺障礙者40例（74.1%），PD伴嗅覺障礙組性別組成、年齡、病程、H-Y分期、LEDD、吸煙者占比與PD不伴嗅覺障礙組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；PD 伴嗅覺障礙組PIGD 型占比、便秘、HAMD、HAMA、RBDSQ 得分較PD 不伴嗅覺障礙組均高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 伴和不伴嗅覺障礙PD患者組間人口學資料及臨床資料比較Table 2 Comparison of demographic and clinical data between PD patients with and without olfactory disorder

2.3 伴和不伴嗅覺識別障礙PD 患者焦慮、抑郁、RBD 患病率比較 PD 伴嗅覺障礙組患者焦慮、便秘、RBD 發(fā)生率高于PD 不伴嗅覺障礙組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），2 組抑郁發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 伴和不伴嗅覺障礙PD患者組間非運動癥狀患病率比較 ［n（%）］Table 3 Comparison of the prevalence of non-motor symptoms between groups of PD patients with and without olfactory dysfunction ［n（%）］

2.4 PD 患者嗅覺識別影響因素分析 將上述組間對比差異有統(tǒng)計學意義的焦慮、抑郁、RBD、便秘、TD亞型作為協(xié)變量，以嗅覺識別得分作為因變量做有序Logistic 回歸分析，結果顯示，TD亞型、無便秘是PD嗅覺識別功能的保護因素，而RBD得分為PD嗅覺識別功能的危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 PD患者嗅覺識別功能的影響因素分析Table 4 Analysis of influencing factors on olfactory recognition function in PD patients

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的嗅覺識別能力較正常對照組減低，蘋果、玫瑰、木頭、薄荷氣味選項用于區(qū)分PD 患者和正常對照組較為有效。伴嗅覺識別障礙的PD 患者非運動癥狀，如焦慮、抑郁、RBD、便秘程度較不伴嗅覺障礙的PD患者程度重，便秘和疾病亞型、RBD可能是影響PD患者嗅覺功能的因素。

嗅覺功能主要包括嗅覺閾值、嗅覺辨別、嗅覺識別和嗅覺記憶4個方面，PD患者嗅覺功能較正常對照全面減退［5，12］，上述四方面功能均可通過嗅覺物理心理測試檢測。研究證實，嗅覺識別測試在診斷PD時較其他嗅覺功能測試具有更高的敏感性和特異性［5-7］，上述結果可能與嗅覺識別編碼過程的腦域最為復雜有關，參與腦域包括內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬、島葉、眶額皮質(zhì)、額下回、梨狀皮質(zhì)、丘腦和杏仁核等［13］，上述任一部位受累均可能導致PD 患者出現(xiàn)嗅覺識別障礙。此外，嗅覺識別檢測耗時相對較短、檢測步驟相對簡單［14］，因此，在PD 的嗅覺障礙檢測中的應用最為廣泛［4］。本研究采用的帕金森病嗅覺障礙輔助診斷卡可用于評估受試者的嗅覺識別功能，得分情況與嗅覺功能相關，能初步判斷嗅覺受損程度。一項針對中國PD 群體的病例對照研究表明，β-苯乙醇（表現(xiàn)為玫瑰氣味）和異戊酸（表現(xiàn)為汗味）用于識別PD及正常對照組的敏感性較高［15］。另一項于多中心開展的大型研究將Sniffin’s ticks嗅覺檢測法中16項氣味選項替換為該測試法中8 項最佳識別氣味選項（甘草、茴香、薄荷、肉桂、香蕉、菠蘿、玫瑰和咖啡）后，新方法用于區(qū)分PD 及對照組時仍具有較高的敏感性（83.3%）和特異性（82.0%）［16］。本研究使用的嗅覺障礙輔助診斷卡中蘋果、玫瑰、木頭、薄荷氣味選項正確率在PD組及對照組的對比差異有統(tǒng)計學意義，提示該4 項氣味用于鑒別PD 患者時作用最佳，但本研究涉及的PD患者及正常患者樣本量均較小，未來需要開展更大規(guī)模的研究探討最佳嗅素，進一步優(yōu)化嗅覺測試量表、確立PD患者嗅覺障礙界定值。

國內(nèi)外已有研究表明，PD伴嗅覺障礙者可能具有一定的臨床特征。疾病亞型可能影響PD嗅覺功能，伊朗的一項研究對104例PD患者行伊朗嗅覺識別測試，結果顯示，TD組患者嗅覺得分高于PIGD組［17］。韓國的一項研究使用跨文化嗅覺鑒定試驗對98 例PD 患者行嗅覺評估發(fā)現(xiàn)，嗅覺正常的PD 患者多表現(xiàn)為TD型［18］。同時期的大量臨床研究表明，PIGD型患者除表現(xiàn)為更重的嗅覺障礙外，疾病進展更迅速，還具有更多的焦慮、抑郁傾向及更重的便秘表現(xiàn)［19-21］。既往關于PD 疾病亞型的病理學、影像學研究表明，與TD型患者相比，PIGD型患者存在更為嚴重的彌漫性神經(jīng)變性［22-24］，推測這也是導致不同預后的原因。本研究結果與上述研究結果一致，但由于PD亞型隨病程進展可能改變［25］，因此，疾病亞型與PD 嗅覺功能關系的研究不能局限于橫斷面，而應進行長時間隨訪觀察。

目前PD 嗅覺障礙的發(fā)病機制尚不明確，根據(jù)Braak假說，α-突觸核蛋白異常折疊形成的路易小體首先出現(xiàn)于嗅球及前嗅核、腸道黏膜下神經(jīng)叢等部位，此即Braak病理分期一期。隨著PD病情進展，路易小體逐步逆行至中腦黑質(zhì)及大腦皮質(zhì)［26］，依據(jù)該假說，嗅覺及腸道系統(tǒng)的最先累及可導致嗅覺障礙及便秘癥狀的早期出現(xiàn)。大量臨床研究也表明，PD患者的便秘癥狀與嗅覺障礙密切相關［27-29］。本研究表明，便秘是PD 嗅覺障礙的影響因素，依據(jù)腦腸軸理論，腸道微生物群可通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等過程介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向交流［30］，推測腸道微生物群失衡不但表現(xiàn)為便秘癥狀，還可向上累及梨狀皮層、杏仁核等嗅覺中樞從而加重嗅覺障礙。

現(xiàn)有研究表明，PD患者的情緒障礙可能與嗅覺障礙有關。一項針對中國PD 人群的病例對照研究表明，伴嗅覺障礙的PD 患者HAMD-17 評分高于不伴嗅覺障礙的PD 患者［31］。荷蘭的一項研究則提示PD患者嗅覺得分與抑郁、焦慮得分具有顯著的負相關性［32］。參與PD 情緒障礙的神經(jīng)回路包括額頂葉皮層、杏仁核、紋狀體、內(nèi)側(cè)丘腦、顳葉、前扣帶回和邊緣區(qū)域［33］，上述區(qū)域的代謝減低、功能失調(diào)均可能導致PD患者出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀［34］，額葉眶回、杏仁核、邊緣葉海馬旁回同樣參與嗅覺信號傳導，故共同神經(jīng)傳導通路的受累可能解釋PD 嗅覺障礙和情緒障礙關聯(lián)的產(chǎn)生［34］。

RBD 作為共核蛋白病中常見的非運動癥狀，它的出現(xiàn)不但可預測疾病的發(fā)生，對預后評估也具有潛在價值。日本的一項病例對照研究顯示，伴RBD的PD患者嗅覺識別得分顯著低于不伴RBD的PD患者［35］。RBD 主要以快速眼動（rapid eyemovment，REM）睡眠期肌肉遲緩消失為表現(xiàn)，控制REM 睡眠期肌張力的神經(jīng)網(wǎng)絡主要包括腦橋背外側(cè)被蓋下核及橋腳核，上述結構均存在大量膽堿能受體分布，而邊緣系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)元又在嗅覺傳導中發(fā)揮重要作用，因此，PD 嗅覺障礙與RBD 相關的機制可能與膽堿能通路損傷有關。

蘋果、玫瑰、木頭、薄荷氣味選項用于辨識PD的嗅覺識別障礙最為有效，伴嗅覺識別障礙的PD患者其焦慮、抑郁、RBD等非運動癥狀更重，疾病亞型、便秘、RBD可能是PD嗅覺識別的影響因素。在臨床實踐中，不應忽略PD 存在的嗅覺障礙，對于存在嗅覺障礙的PD 患者應更加關注其可能的亞型分組及合并存在的便秘、抑郁、RBD癥狀。

本研究仍存在一些不足：（1）樣本量偏?。唬?）PD嗅覺功能的4 個方面，本研究只評估了嗅覺識別部分，未來如果有條件可行完整評估，并分別探討嗅覺其他部分與其他臨床特征的相關性；（3）本文是基于橫斷面的研究，未對病人進行隨訪評估，因此未能探討嗅覺功能與疾病進展的關系?？傊?，關于PD嗅覺功能障礙的病理改變、嗅覺功能障礙與PD其他癥狀的關系及其機制目前仍有待進一步探討。