術(shù)后早期啟動放化療對IDH1突變合并1p/19q聯(lián)合缺失膠質(zhì)瘤的療效

蔣文彬 壽記新 王冰冰 程 森 高海東 管海博

鄭州大學第五附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

近年來顱內(nèi)腫瘤發(fā)病率逐年增加，其中又以腦膠質(zhì)瘤最為常見，約占腦惡性腫瘤整體發(fā)病率的81%，男性發(fā)病率稍高于女性［1-2］。2016年世界衛(wèi)生組織根據(jù)分化程度、間變性、侵襲性對膠質(zhì)瘤重新定義，組織學形態(tài)仍劃分為Ⅰ～Ⅳ級，但根據(jù)分子標志物又將彌漫性膠質(zhì)瘤大致劃分為膠質(zhì)母細胞瘤異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型、膠質(zhì)母細胞瘤IDH突變型、星形細胞瘤IDH野生型、星型細胞瘤IDH 突變型、少突膠質(zhì)瘤IDH 突變合并1p/19q共缺失型五組亞群［3-4］。外科手術(shù)擴大切除仍是目前膠質(zhì)瘤治療的首選方案，但由于膠質(zhì)瘤具有高侵襲性、易復(fù)發(fā)性的生物學特點，當膠質(zhì)瘤生長在腦干等特殊部位時，外科手術(shù)的治療效果就會不盡如人意，甚至無法進行。盡管近年來術(shù)中使用持續(xù)神經(jīng)導(dǎo)航、磁共振聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航以求精準治療［5-8］，術(shù)后靶向治療、光動力療法、替莫唑胺（temozolomide，TMZ）和多巴胺D2受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用治療膠質(zhì)瘤等新治療理念［9-11］的提出有望為膠質(zhì)瘤的治療提供新方向，但術(shù)后規(guī)律輔助放化療的綜合治療方式因其顯著的治療效果已成為目前業(yè)內(nèi)一致認可的治療原則。

在2016 年世界衛(wèi)生組織的分類中，Ⅱ級和Ⅲ級（即間變性）少突膠質(zhì)細胞瘤的定義是存在IDH 突變和完全的1p/19q 共缺失，當IDH 突變合并1p/19q共缺失二者同時存在，即使缺乏典型的病理學形態(tài)特征也可診斷為間變性少突膠質(zhì)瘤（anaplastic oligodendroglioma，AO）［4，12-13］。VAN DEN BENT 等［14］長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，具有1p/19q 聯(lián)合缺失對AO 患者的預(yù)后有顯著的正向影響，且伴有IDH 突變的AO 患者的總存活率和無進展存活率也明顯好于無IDH 突變的患者。此外KHURANA 等［15］研究證明，攜帶有IDH1 突變合并1p/19q 共缺失分子表型的AO 患者其中位生存期和總生存率有更好的表現(xiàn)，對放化療更加敏感。既往研究［16］已經(jīng)表明，術(shù)后輔助放化療對膠質(zhì)瘤的治療有明顯的效果，但放化療的恰當時機尚未達成統(tǒng)一。本文對已行手術(shù)治療的膠質(zhì)瘤患者行早期放化療，與標準的STUPP 方案（2005 年，STUPP 等［17］研究了替莫唑胺聯(lián)合放療治療膠質(zhì)母細胞瘤）進行比較，探討該治療方案的有效性與安全性。

1 資料和方法

1.1 基礎(chǔ)資料 選取2017-06—2021-06 在鄭州大學第五附屬醫(yī)院神經(jīng)外科住院行手術(shù)治療的腦膠質(zhì)瘤患者共67例。納入標準：（1）術(shù)后病理結(jié)果為少突膠質(zhì)細胞瘤或間變性少突膠質(zhì)瘤（WHO 分級為Ⅱ、Ⅲ級）；（2）年齡16～75 歲；（3）卡式評分（KPS 評分，Karnofsky）≥60 分，預(yù)計行放、化療后生存期為3 個月以上；（4）中性粒細胞絕對計數(shù)≥1.5×109個/L，血小板計數(shù)≥100×109個/L，血白細胞≥4×109個/L，無明顯放、化療禁忌證；（5）術(shù)后行腫瘤精準診療基因檢測結(jié)果為IDH1 突變合并1p/19q 聯(lián)合缺失；（6）排除妊娠期或哺乳期女性；（7）入組前無其他部位的惡性腫瘤病史，且本次治療前未接受過其他放、化療；（8）無對TMZ 或其他類似藥物過敏史；（9）觀察對象依從性或治療完成情況較好。隨機數(shù)字表法將患者分為早期治療組（早期放、化療組）和標準治療組（STUPP方案治療組）?；举Y料見表1、圖1，患者的腦腫瘤分子檢測結(jié)果見表2。

表2 患者腦腫瘤基因檢測結(jié)果Table 2 Gene detection results of brain tumor genes in patients

圖1 2組臨床資料比較Figure 1 Comparison of clinical data between the two groups

表1 2組臨床資料比較 ［n（%）］Table 1 Comparison of clinical data between the two groups ［n（%）］

1.2 治療方案 早期治療組（早期啟動術(shù)后輔助放、化療）：術(shù)后第5周（第29天）給予患者放療聯(lián)合TMZ膠囊，規(guī)格為20 mg 或100 mg。放射治療采用增強MRI 和三維計劃系統(tǒng)進行照射前定位，放射設(shè)備采用標稱能量≥6 mV的直線加速器。經(jīng)患者或家屬簽署治療同意書后，術(shù)后給予放射治療劑量為2 Gy/d，5 d/周，共持續(xù)6周，共計30次，總劑量為60 Gy。術(shù)后2周（第15天）開始口服TMZ，劑量為75 mg/m2，1次/d，5 d/周，持續(xù)2周；術(shù)后第5周（第29天）即從放療第一天開始75 mg/m2，1 次/d，5 d/周，伴隨放療的治療周期，持續(xù)6周；治療結(jié)束休養(yǎng)4周后（術(shù)后第99天），在每周的前5 d口服TMZ，每28 d為一個周期，共6個周期，劑量為150 mg/m2，1次/d，若患者無明顯不良反應(yīng)，可根據(jù)病患情況適當將劑量增加到200 mg/m2·d-1。

標準治療組（STUPP方案）：患者術(shù)后第5周開始進行同步放化療，周期劑量同實驗組，放射治療劑量為2 Gy/d，5 d/周，共持續(xù)6 周，總劑量為60 Gy；TMZ伴隨放療以75mg/m2，1次/d，5 d/周，持續(xù)6周；放療結(jié)束休養(yǎng)4周后（術(shù)后第15周開始），在每周的前5 d口服TMZ，每28 d 為一個周期，共6 個周期，劑量為150 mg/m2，1 次/d，5 d/周，臨床醫(yī)師可根據(jù)病患實際情況適當將劑量增加到200 mg/m2·d-1。

1.3 療效和安全性評估 總生存期（overall survival，OS）是本組研究的首要療效評估指標，次要療效觀察指標是無進展生存期（progression-free survival，PFS）。聯(lián)合治療期間常規(guī)行血常規(guī)，肝、腎功能等血液生化檢查，1次/周，以判定藥物的不良反應(yīng)和患者的耐受性并及時調(diào)整用藥；記錄患者體格檢查結(jié)果。在治療開始后每1～3 個月行MRI 平掃或增強掃描與放、化療前影像學資料進行比較，評判腫瘤控制情況。治療結(jié)束后所有患者每月進行定期隨訪并根據(jù)WHO 實體腫瘤療效評價標準分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、復(fù)發(fā)或新發(fā)。術(shù)后最長隨訪了50個月，分析患者無進展生存期、總生存期［16，18-19］。1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS25.0軟件分析，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用卡方檢；采用Kaplan-Meier法進行生存分析，分析患者的總生存率、無進展生存率和中位生存時間，生存曲線比較應(yīng)用Log-Rank方法進行顯著性檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 樣本隨訪情況及原因說明 所有患者隨訪至2021-08，最長隨訪期為50 個月，失訪2 例，1 例因意外事故去世，此3例患者自失訪之日起按死亡計算。

2.2 近期有效率對比 2 組患者治療完成后，將完全緩解和部分緩解的占比定義為有效率，早期治療組患者的治療總有效率為81.8%，標準治療組患者的治療總有效率為55.9%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝5.2347，P＝0.02）。見表3、圖2。

圖2 2組近期療效比較Figure 2 Comparison of short-term treatment effects between the two groups

表3 2組患者治療效果近期比較 ［n（%）］Table 3 Comparison of short-term treatment effects between the two groups ［n（%）］

2.3 2組生存期比較 本研究進行了最長為50個月的隨訪周期，經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)早期治療組治患者第1、2、3年的生存率分別為97.0%（32/33）、87.9%（29/33）、75.8%（25/33），標準治療組第1、2、3 年生存率為94.1%（32/34）、76.5%（26/34）、50.0%（17/34），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.297，P=0.038）。見圖3。

圖3 早期治療組和標準治療組總生存曲線Figure 3 overall survival curve of early treatment group and standard treatment

2.4 不良反應(yīng) 早期治療組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為24.2%（8/33），標準治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為的52.9%（18/34），差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.03，χ2＝4.59）。早期治療組中6 例（18.2%）患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，3例（9.1%）出現(xiàn)骨髓抑制，無患者出現(xiàn)皮膚黏膜不良反應(yīng)。標準治療組中有10 例（29.4%）出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，7例（20.6%）出現(xiàn)骨髓抑制，1例（2.9%）患者出現(xiàn)皮膚黏膜不良反應(yīng)。胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、反酸、食欲不振；骨髓抑制包括中性粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少；皮膚黏膜不良反應(yīng)包括局部皮疹、全身皮疹、斑丘疹。

3 討論

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最為常見的原發(fā)性腫瘤，雖然目前膠質(zhì)瘤的確切起源尚未明確，但一般認為起源于神經(jīng)膠質(zhì)干細胞或祖細胞［20-21］。研究發(fā)現(xiàn)近年來腦惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高，且具有年輕化發(fā)展的趨勢，由于其預(yù)后不佳并有高復(fù)發(fā)率的特點，嚴重威脅了廣大人民群眾的生命健康，為病患家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔。2007 年世界衛(wèi)生組織（WHO）基于組織細胞分型將神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤大體分為星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、間變膠質(zhì)細胞瘤、室管膜瘤，盡管這種根據(jù)組織病理學的分類在膠質(zhì)瘤亞型和分級上存在顯著差異，但某些腫瘤由于其組織細胞的不典型性，常難以準確診斷，如寡星型細胞瘤［22］。因此2016年世界衛(wèi)生組織在2007年分類的基礎(chǔ)上，引入了基因突變、染色體臂缺失、分子變異等分子生物學的遺傳標記改變的概念，對膠質(zhì)瘤的分類方案進行了進一步的細化。遺傳標記改變與腫瘤亞型或分級之間的關(guān)聯(lián)，也帶來了與腫瘤預(yù)后相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)，如IDH1/IDH2突變、1p/19q共缺失、ATRX等腫瘤標記物的預(yù)后相關(guān)性現(xiàn)已得到證實［23-26］。

神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤診斷的不準確性可能會影響這些腫瘤的治療，包括手術(shù)時機的選擇，是否手術(shù)、放療、化療，以及手術(shù)聯(lián)合放、化療等治療方案的選擇，許多膠質(zhì)瘤患者可能因此接受不及時或不適當?shù)闹委?。外科治療目前仍是膠質(zhì)瘤的首選治療方式，JAKOLA等［27-28］研究發(fā)現(xiàn)，早期行最大范圍的安全切除可有效提高患者的總生存率。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，涉及神經(jīng)外科、病理學、放射腫瘤學和神經(jīng)腫瘤學等學科的多學科綜合治療方式被倡導(dǎo)，但以STUPP 方案為代表的術(shù)后輔助放、化療方案仍是當前主流的治療手段。

本研究通過觀察初次行膠質(zhì)瘤切除術(shù)具有IDH1突變合并1p/19q聯(lián)合缺失的分子特征的患者，比較早期行輔助放、化療與標準STUPP治療方案，在膠質(zhì)瘤治療中的臨床效果。研究結(jié)果提示，早期治療組患者的治療近期總有效率為81.8%及在隨訪期內(nèi)的總生存率均高于標準治療組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），這與MAO等［19］研究結(jié)論基本一致，表明與STUPP方案相比，膠質(zhì)瘤術(shù)后早期行輔助放化療能有效提高腦膠質(zhì)瘤患者的治療有效率及生存率。

在術(shù)后輔助放、化療的漫長治療進程中，本研究顯示早期治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于標準治療組（P＜0.05），表明膠質(zhì)瘤術(shù)后早期行放療聯(lián)合TMZ治療腦膠質(zhì)瘤患者較行標準STUPP 方案的患者，出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能性更小。

在尋求腦膠質(zhì)瘤更佳治療方式的進程中，STUPP 方案所取得的成果有目共睹，對提高患者的生存時間、生存率都發(fā)揮了巨大的作用。本組研究初步發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤患者術(shù)后早期行放療聯(lián)合TMZ治療有提高患者近期療效、總生存率的趨向，且不良反應(yīng)較標準治療方式出現(xiàn)幾率更小，患者耐受性、安全性均可得到保障，臨床實用價值較高。但本研究納入樣本量有限，對患者的遠期不良反應(yīng)仍需進一步探究，以期在患者的個體差異、病情特異性及化療藥物不良作用等多重因素干擾下，為患者選擇最佳的治療方案。