檀金川教授治療膜性腎病的用藥經(jīng)驗(yàn)挖掘*

高飛 ，王澤澤 ，楊冰 ，檀金川

（1.河北中醫(yī)學(xué)院，石家莊 050200，2.河北省中醫(yī)院，石家莊 050011）

膜性腎?。∕N）是以彌漫性腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜增厚為主要病理特征，發(fā)病隱匿，早期癥狀常常為漸進(jìn)加重的下肢水腫[1]。臨床表現(xiàn)為下肢水腫、大量的蛋白尿、持續(xù)或間斷性的鏡下血尿。MN極易發(fā)生深靜脈血栓，導(dǎo)致腎功能突然惡化和尿蛋白的突然增加。長期大量的蛋白尿也會(huì)進(jìn)展為腎功能衰竭。目前臨床治療MN首選免疫抑制劑聯(lián)合激素進(jìn)行沖擊治療，但該療法存在骨髓抑制、感染等諸多不良反應(yīng)[2]。近年來，中醫(yī)藥治療MN顯示出了獨(dú)特的療效，健脾益腎法、益氣活血法、活血化瘀法等治療MN療效確切，無明顯不良反應(yīng)，顯示出良好的臨床應(yīng)用前景[3-5]。

利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，整理、挖掘名老中醫(yī)積累多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，傳承和弘揚(yáng)名老中醫(yī)博古通今的治學(xué)精神，培養(yǎng)中醫(yī)界后繼人才和促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。檀金川教授是河北省名中醫(yī)，全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，全國名老中醫(yī)學(xué)術(shù)繼承人。從事中醫(yī)腎臟病臨床工作30余年，積累了豐富的臨證經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立個(gè)體化綜合療法，用于難治性腎病的治療；提出膜性腎病消蛋白八法；提出“補(bǔ)益脾腎、化瘀通絡(luò)”法，創(chuàng)立益腎通絡(luò)方，治療膜性腎病療效顯著[6]。此外，檀金川教授積極開展中醫(yī)藥治療MN的機(jī)制研究，利用現(xiàn)代生物技術(shù)，探尋其減輕足細(xì)胞損傷，防治腎功能進(jìn)展的作用靶點(diǎn)和通路，以促進(jìn)了中醫(yī)藥的現(xiàn)代化[7]。本研究通過對檀金川教授治療MN的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探討其用藥規(guī)律，總結(jié)歸納其用藥經(jīng)驗(yàn)，以饗同道。

1 研究對象與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 收集2015年3月—2018年11月檀金川教授治療MN患者的中藥處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者曾行腎穿刺，病理檢查確診為MN。對于有復(fù)診的病歷，僅納入首次就診的病歷。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷數(shù)據(jù)不完整；未開中藥湯劑處方的病歷。共收集病歷412份，最終納入病歷353份。

1.3 病歷錄入 中藥名按照《中華人民共和國藥典》和《中藥學(xué)》中的名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如將“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“酒萸肉”和“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”。將規(guī)范化后的中藥方錄入EpiData 3.5軟件。經(jīng)軟件一致性檢驗(yàn)和可靠性檢驗(yàn)核查數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 將EpiData數(shù)據(jù)導(dǎo)出為Excel表，將每位中藥的性、味、歸經(jīng)和中藥學(xué)分類情況補(bǔ)充完整后，統(tǒng)計(jì)每味中藥的使用頻次，所有藥物的藥性頻次、藥味頻次、歸經(jīng)頻次以及藥物分類頻次。用SPSS 19.0軟件對使用頻次＞10%的藥物進(jìn)行聚類分析。應(yīng)用R 3.5軟件，加載arules包對用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)最小支持度為60%，最小可信度為70%。

2 結(jié)果及相關(guān)分析

2.1 用藥頻次分析 共收集病歷412份，最終納入病歷353份。353首治療MN處方中涉及中藥163味，使用總頻次為5 273次，每首處方中使用中藥從2～25味不等。使用頻次大于10%的中藥有35味，見表1。其中最常使用的中藥有黃芪、川芎、當(dāng)歸、茯苓和青風(fēng)藤。按照《中藥學(xué)》中藥性味歸經(jīng)和分類方法，217味中藥中，性溫的藥物居多；味甘的藥物居多；作用于肝經(jīng)的藥物最多，其次是脾經(jīng)和肺經(jīng)，見表2。將217味中藥按其功效分為18大類，其中補(bǔ)虛藥、活血化瘀、祛風(fēng)濕藥和利水滲濕藥使用頻率較高。補(bǔ)虛藥中以補(bǔ)氣應(yīng)用最多，利水滲濕以利水消腫藥應(yīng)用最多，見表3。

表1 中藥的使用頻數(shù)（＞10%）Tab.1 Frequency of use of traditional Chinese medicine(>10%)

表2 所有中藥的藥性、藥味、歸經(jīng)頻數(shù)Tab.2 The medicinal properties，medicinal taste，and frequency of menstruation of all Chinese medicines

表3 中藥分類頻數(shù)（＞10%）Tab.3 Classification frequency of traditional Chinese medicine(>10%)

2.2 中藥聚類分析 將使用頻次＞10%的35味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，在歐氏距離平方為5時(shí)，中藥可分成5類：Ⅰ類為川芎、當(dāng)歸、黃芪、青風(fēng)藤和茯苓；Ⅱ類為山茱萸、熟地黃、靈芝和山藥；Ⅲ類是丹參、甘草、白術(shù)、地龍、海風(fēng)藤、穿山龍和益母草。Ⅳ類是澤瀉、豬苓、桂枝、車前子、冬瓜皮、白茅根、黨參、淫羊藿、車前子和水蛭；Ⅴ類為赤芍、紅花、防風(fēng)、僵蠶、五味子、龜甲、積雪草、莪術(shù)和絞股藍(lán)。見圖1。

圖1 聚類分析樹狀圖Fig.1 Tree diagram of cluster analysis

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究 對353首方劑中的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置置信度為60%，支持度設(shè)為70%。根據(jù)藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則，繪制藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖，結(jié)果顯示黃芪為核心藥物，見圖2。

圖2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖Fig.2 Drug Association Rules Network Diagram

3 討論

隨著科學(xué)技術(shù)水平的不斷提高，醫(yī)療衛(wèi)生信息化的迅猛發(fā)展，醫(yī)學(xué)研究已進(jìn)入大數(shù)據(jù)時(shí)代，借助數(shù)據(jù)獲取、管理和分析技術(shù)，探尋事物及其內(nèi)部潛在規(guī)律。中醫(yī)屬于抽象性、復(fù)雜性科學(xué)，用藥種類多、內(nèi)容繁雜，學(xué)術(shù)思想隱晦。通過數(shù)據(jù)挖掘，從大量看似無序的數(shù)據(jù)中發(fā)掘其相關(guān)規(guī)律，探尋中醫(yī)學(xué)術(shù)理論形成的根源，促進(jìn)學(xué)術(shù)理論的傳播與發(fā)展。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘分析檀金川教授治療MN的353首處方，使其用藥經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)化和可視化。

3.1 治病求本，健脾補(bǔ)腎，扶正為要 檀金川教授認(rèn)為脾腎兩虛是MN病機(jī)之關(guān)鍵，腎為封藏之本，腎氣不固則精微外出；脾為后天之本，脾失固攝則精微下泄。脾腎兩虛，易感外邪，脾虛水液運(yùn)行失常，水濕內(nèi)停，日久化熱、生痰，阻塞脈絡(luò)，形成瘀血，濕熱瘀血痼結(jié)，致使病情遷延難愈，故健脾補(bǔ)腎是MN的治療大法[8]。本研究結(jié)果顯示，檀教授治療MN的常用中藥以味甘、溫性藥物居多；作用于肝、脾經(jīng)的藥物最多，反映出對該病病機(jī)的針對性。同時(shí)，聚類分析結(jié)果中的Ⅰ類（川芎、當(dāng)歸、黃芪、青風(fēng)藤和茯苓）和Ⅱ類（山茱萸、熟地黃、靈芝和山藥）藥物，一定程度上也與MN的關(guān)鍵病機(jī)相吻合，使用黃芪補(bǔ)氣健脾，益衛(wèi)固表；茯苓健脾利濕，川芎當(dāng)歸補(bǔ)血活血，青風(fēng)藤祛風(fēng)通絡(luò)，諸藥合用，脾氣強(qiáng)健，運(yùn)化水濕功能恢復(fù)，則水腫消退；運(yùn)化水谷精微功能恢復(fù)，則精微不泄。使用山茱萸益腎固精，熟地黃益腎填精，靈芝補(bǔ)腎氣，山藥補(bǔ)腎固精，諸藥合用，腎氣得固，水腫、尿濁。

3.2 祛邪為標(biāo)，清利濕熱，邪去正安 水濕、濕熱影響MN的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，是該病反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的重要因素[9]。脾腎虧虛，運(yùn)化失調(diào)，開闔失常，水濕內(nèi)停，阻遏氣機(jī)，血行不暢，形成淤血。日久化熱，耗傷陰液，濕熱膠著，病程纏綿。濕熱毒邪長期留滯體內(nèi)，易耗傷正氣。此外，激素的使用也助長了患者體內(nèi)的濕熱之邪。因此，治療MN的過程中應(yīng)注重濕熱之邪的祛除，使邪去正安。所以利水滲濕藥使用頻率較高，聚類分析的結(jié)果是Ⅳ類（澤瀉、豬苓、桂枝、車前草、冬瓜皮、白茅根、黨參、淫羊藿、車前子和水蛭）。檀教授使用澤瀉、豬苓、車前草、白茅根等藥利水消腫，同時(shí)使用桂枝、淫羊藿溫陽利水，黨參益氣以助水濕之行散，水蛭消癥瘕、利水道。

3.3 善用蟲藥，活血化瘀，入絡(luò)搜剔 MN患者多伴有高脂血癥、血液流變學(xué)異常、血栓并發(fā)癥等，這些歸屬中醫(yī)血瘀證范疇，而足細(xì)胞病變，基底膜增厚、免疫復(fù)合物沉積等腎臟病理改變均屬于中醫(yī)微觀辯證的瘀血證。瘀血不僅是MN的病理產(chǎn)物，也是其致病因素。因此去宛陳莝，活血化瘀是治療的關(guān)鍵之一。故活血化瘀藥在臨床使用較多。聚類分析所得結(jié)果為Ⅴ類（赤芍、紅花、防風(fēng)、僵蠶、五味子、龜甲、積雪草、莪術(shù)和絞股藍(lán)）。臨床使用赤芍、紅花、莪術(shù)活血化瘀?；颊咭蜷L期服用激素或久病必虛，陰陽失調(diào)，水火失濟(jì)，出現(xiàn)自汗、盜汗、夜尿頻多、失眠多夢。故配合防風(fēng)、僵蠶祛風(fēng)解表，絞股藍(lán)、積雪草清熱解毒，五味子收斂固澀，龜甲滋陰清熱。腎臟脈絡(luò)豐富，MN病久入絡(luò)，多為深疴之證，非一般活血化瘀之品所能及，故檀教授喜用善入細(xì)微孔隙之處，引諸藥直達(dá)病所的水蛭、地龍和僵蠶等蟲類藥。聚類分析為Ⅲ類（丹參、甘草、白術(shù)、地龍、海風(fēng)藤、穿山龍和益母草）。地龍、海風(fēng)藤、穿山龍入絡(luò)搜剔，清除宿邪，搭配丹參、益母草、白術(shù)等藥，使通絡(luò)之力更強(qiáng)。

3.4 重用黃芪，益腎健脾，靈活組方 本研究通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出7個(gè)藥對（當(dāng)歸與川芎，黃芪與青風(fēng)藤，黃芪與地龍、黃芪與茯苓、黃芪與當(dāng)歸，黃芪與川芎，黃芪與甘草）和1個(gè)藥組（黃芪、當(dāng)歸與川芎），由此看出，黃芪是核心藥物。文獻(xiàn)報(bào)道黃芪不僅可以益氣補(bǔ)腎，還可以活血補(bǔ)血，同時(shí)兼?zhèn)潇铒L(fēng)、托風(fēng)和熄風(fēng)之功。在包括MN在內(nèi)的多種慢性腎臟病進(jìn)程中，除了濕熱和瘀血，風(fēng)邪亦為害甚多。風(fēng)邪入體，逐漸演變?yōu)橥怙L(fēng)、伏風(fēng)和內(nèi)風(fēng)，最終形成“慢腎風(fēng)”[10]。治療外風(fēng)宜祛而使之速散；伏風(fēng)當(dāng)托而使之外出，深伏絡(luò)脈深處當(dāng)搜風(fēng)剔絡(luò)；內(nèi)風(fēng)當(dāng)熄，治當(dāng)求其內(nèi)在生風(fēng)之根源，或化痰熄風(fēng)，或祛濕熄風(fēng)，或益氣熄風(fēng)等。而集祛風(fēng)、托風(fēng)和熄風(fēng)于一身的藥物非黃芪莫屬[10]。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，黃芪確有利尿消腫、提高其血漿白蛋白水平、降低蛋白尿、調(diào)劑免疫功能、改善腎小球?yàn)V過屏障、抗炎和抗菌等作用[11]。川芎、當(dāng)歸、地龍等藥物與黃芪相使為用，川芎為血中之氣藥，與黃芪聯(lián)用，共奏益氣活血之功；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，與黃芪合用，共奏益氣養(yǎng)血之功；青風(fēng)藤祛風(fēng)通絡(luò)，利小便，與黃芪合用，引藥入絡(luò)，通其所滯。茯苓健脾除濕，與黃芪合用，補(bǔ)氣行水；地龍滲濕行水，與黃芪合用，益氣開瘀，利尿消腫；甘草清熱解毒，通淋止痛，與黃芪合用，益氣升陽利水。由此可見，檀教授治療MN多用黃芪，配合祛風(fēng)通絡(luò)、健脾利濕、補(bǔ)血活血等藥物，靈活加減。

4 結(jié)論

本研究基于中醫(yī)臨床實(shí)踐，對檀教授治療MN用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行挖掘，使其用藥經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)化、形象化，可視化，有利于名老中醫(yī)治病經(jīng)驗(yàn)的傳承，有助于提高中醫(yī)藥治療MN的療效。本文通過數(shù)據(jù)挖掘的方法探討檀教授治療MN的用藥規(guī)律并結(jié)合其臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)MN以脾腎兩虛為本，水濕、濕熱、瘀血為標(biāo)，治宜健脾益腎、化瘀通絡(luò)，攻補(bǔ)兼施。導(dǎo)師辨證求因，治病求本，重用黃芪，善用蟲藥，靈活組方，以提高臨床療效、延緩疾病進(jìn)展。