反復IVF-ET失敗患者子宮內(nèi)膜容受性低的經(jīng)驗舉隅*

趙佳寧，白杰，蘇健

（1.河北中醫(yī)學院，石家莊 050091；2.石家莊市中醫(yī)院婦二科，石家莊 050000）

子宮內(nèi)膜容受性是指內(nèi)膜處于允許囊胚黏附、穿透并植入而最終著床的狀態(tài)[1]。胚胎質(zhì)量相同的情況下，子宮內(nèi)膜容受性低成為體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術(shù)反復種植失敗的關(guān)鍵因素，有研究證實子宮內(nèi)膜容受性低導致著床失敗約占60%[2]。西醫(yī)治療主要針對病因治療，大多用生長激素和雌激素等促進內(nèi)膜生長，用阿司匹林、低分子肝素、枸櫞酸西地那非等改善子宮內(nèi)膜局部血供，輔以宮腔灌注、宮腔鏡探查、宮腔搔刮等手術(shù)治療[3-4]。西醫(yī)藥物治療有一定的不良反應，而宮腔操作等手術(shù)治療可能導致內(nèi)膜損傷及宮腔感染的風險。導師蘇健主任醫(yī)師在長期臨床中發(fā)現(xiàn)IVF-ET子宮內(nèi)膜容受性低的患者其病機多以氣血虧虛、沖任胞宮失養(yǎng)為本，以肝郁氣滯、瘀阻胞脈為標。蘇主任從肝脾腎論治，結(jié)合胚胎移植的不同時期辨證施治，取得較好療效，現(xiàn)將經(jīng)驗及用藥思路書寫如下。

1 中醫(yī)病因病機

中醫(yī)學并未有IVF-ET的病名，據(jù)其臨床表現(xiàn)，該病歸屬于中醫(yī)學“不孕癥”“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”等范疇。蘇主任總結(jié)其病機有二：一者為虛，《景岳全書》曰：“血即精之屬也，但精藏于腎，所蘊不多，而血富于沖，所至結(jié)是。蓋其源源而來，生化于脾?！盵5]脾主運化，運化水谷精微，為氣血生化之源，子宮內(nèi)膜為有形之物，有賴于水谷精微之濡養(yǎng)，若患者素體脾胃虛弱，則無以濡養(yǎng)子宮內(nèi)膜，致子宮內(nèi)膜?。荒I為先天之本，腎蘊陰陽，其腎陰為精卵發(fā)育的物質(zhì)基礎，腎陽溫煦脾土以助健運，而腎所藏之精氣，亦有賴于水谷精微的不斷充養(yǎng)和培育，《傅青主女科》曰：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，精血充旺乃受孕之道。”[6]先天腎氣不足，或后天脾氣虛弱無以充養(yǎng)腎精，或反復種植失敗患者經(jīng)過多次超促排、宮腔內(nèi)取卵、移植消耗大量的精微物質(zhì)，致氣血虧虛，沖任胞宮失養(yǎng)，則子宮內(nèi)膜失于濡養(yǎng)而過薄。另一病機為瘀，女子以肝為先天，肝氣平和，則種子有望?；颊卟辉卸嗄?，飽受身體、心理、經(jīng)濟等多重壓力，致使肝氣郁結(jié)，瘀阻胞脈，子宮內(nèi)膜局部血供差；脾主統(tǒng)血，氣為血之帥，血為氣之母，若脾氣虛，則血運無力而瘀滯胞宮；行IVF-ET患者或有金刃損傷胞宮，或多次取卵、種植、刮宮等宮腔操作，使瘀血未去，阻滯胞宮，致子宮內(nèi)膜容受性低。該病病程較長，病因復雜，多以虛實夾雜兼見，但以虛證為主。

2 臨床診治思路及用藥經(jīng)驗總結(jié)

蘇主任在長期臨床中發(fā)現(xiàn)IVF-ET反復種植失敗子宮內(nèi)膜容受性低的患者多呈現(xiàn)“虛”狀，其病機多以氣血虧虛、沖任胞宮失養(yǎng)為本，其治療為補脾以生氣血；“脾腎精血同源，脾虛則腎亦虛”應脾腎雙補；“女子以肝為先天”，肝氣舒必不克脾土，“久病必有瘀”，故提出疏肝活血之法；與輔助生殖周期基本相符，強調(diào)從調(diào)經(jīng)、助孕、安胎3方面論治，在臨床中取得較好療效。

2.1 移植前-調(diào)經(jīng)

2.1.1 健脾益氣，養(yǎng)血調(diào)經(jīng) 《景岳全書·婦人規(guī)》云：“女人以血為主，血旺則經(jīng)調(diào)，而子嗣身體之盛衰，無不肇端于此。”故經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳均以血為用。脾胃虛弱，氣血虧虛，沖任失養(yǎng)，內(nèi)膜失于濡養(yǎng)，而致內(nèi)膜容受性差，胚胎移植成功率低。癥見婚后無子，月經(jīng)后期，量少色淡，面色萎黃，形體瘦弱，頭暈目眩，心悸失眠。舌淡苔薄白，脈細弱。治宜健脾益氣，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，方用八珍湯加減。若心悸失眠較重者加百合、遠志、茯苓養(yǎng)心安神；若兼有瘀血阻滯，新血不生者，加用紅花、丹參、川牛膝以祛瘀生新。

2.1.2 益脾補腎，預培其損 若患者體質(zhì)虛弱，腎精不足，或脾胃虛弱，則化源虛少，或經(jīng)過反復宮腔操作、移植消耗大量的精微物質(zhì)，精血日涸，故致胚胎著床失敗。治宜益脾補腎，預培其損，方用毓麟珠加減。若月經(jīng)量極少、子宮內(nèi)膜薄的患者，蘇主任常加入紫河車、鹿角片等血肉有情之品，以養(yǎng)卵巢，潤胞宮，長內(nèi)膜；或加入焦神曲、山楂、雞內(nèi)金等健脾消導之品，以促進益脾補腎藥物吸收調(diào)補陰陽，且防止藥物過于滋膩。

2.1.3 疏肝活血，理氣調(diào)經(jīng) 《傅青主女科·種子》曰：“婦人有懷抱素惡不能生子者，人以為天心厭之也，誰知是肝氣郁結(jié)乎？”[7]肝藏血、主疏泄，患者不孕多年，盼子心切，加之反復IVF-ET失敗，肝氣不疏，氣機不得暢達，則致肝氣郁結(jié)，橫逆克脾，脾氣虧損，無力推動血液運行，血行不暢，則瘀阻脈絡，致子宮內(nèi)膜血供不足，難于容物，從而影響胚胎著床及發(fā)育。臨床多表現(xiàn)為不孕，經(jīng)行先后不定期，量少，色暗紅，夾有血塊，經(jīng)前乳房脹痛，胸脅不舒，抑郁，或煩躁不安，舌紫黯或邊有瘀點，脈弦澀。以疏肝活血、理氣調(diào)經(jīng)為治療原則，方用開郁種玉湯或逍遙散合桃紅四物湯加減。若性情抑郁者加入合歡花、玫瑰花、香附等以疏肝解郁；乳房有結(jié)塊者加王不留行、路路通、橘核以散瘀消結(jié)。谷向向[8]研究證實逍遙散可促進子宮內(nèi)膜血管生成，使子宮內(nèi)膜于“種植窗”達到最佳容受狀態(tài)，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎著床率。

2.2 移植期-助孕 移植期依據(jù)不同的時期及臨床癥候進行辨證施治以助孕。經(jīng)期：因勢利導，祛瘀生新。此期重陽轉(zhuǎn)陰，血室重開，須排除子宮亦即血海內(nèi)的一切陳舊性物質(zhì)，讓位于新生。蘇主任常用活血化瘀藥物，如桃紅四物湯加減，常加入香附、牡丹皮、益母草等活血通利之品，以促新生；亦可加入丹參，養(yǎng)血活血，祛瘀而不傷正。經(jīng)后期：益氣養(yǎng)血，滋陰厚膜。此子宮內(nèi)膜生長的關(guān)鍵時期，經(jīng)行之后血?？仗?，重陽轉(zhuǎn)陰，開始陰長。經(jīng)間期：疏肝活血，重在出新。卵子突破卵巢包膜時需要氣血活動，故此期著重疏肝活血以促排卵，益脾補腎以調(diào)燮陰陽，此法可疏利子宮內(nèi)膜，使內(nèi)膜血供豐富以利于胚胎種植，方用加減排卵湯（《夏桂成實用婦科學》）[9]，加入紅花、川芎、當歸、赤芍等藥物，促進陰陽轉(zhuǎn)化。胚胎移植患者，取卵時患者常有緊張、焦慮之情，酌加合歡花、月季花等疏肝解郁之品。胚胎移植后在臨床上就相當于已經(jīng)處于胎在母腹的狀態(tài)，患者既往多次胚胎移植史、孕后隕墮史，脾虛氣弱，腎氣亦虛，宗“腎氣旺則胎有所系，脾氣健則胎有所養(yǎng)”之意，在西醫(yī)雌、孕激素維持子宮內(nèi)膜容受性及黃體支持功能外，應用益脾補腎、涵養(yǎng)胎元之法，以壽胎丸合四君子湯加減，蘇主任常根據(jù)患者孕后雌激素較低的情況，合用紫河車、鹿角霜等血肉有情之品，兩者一陰一陽，以滋腎填精，補腎助陽，維持孕后的黃體功能。根據(jù)相關(guān)文獻報道壽胎丸有利于改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高臨床妊娠率[10]。

2.3 妊娠后-安胎 蘇主任認為胎元系于腎，然腎精之充實有賴于后天水谷之精充實，胎兒的成長亦有賴于后天水谷之精支持?；颊咭蛴卸啻稳焉锸〔∈罚是榫w緊張，肝郁致脾運化失司，氣血乏源，無以養(yǎng)胎，另孕后多臥床休息，影響脾胃運化功能，故孕后安胎應以健脾養(yǎng)血，固沖安胎為主，方以泰山磐石散加味，蘇主任常加入當歸、川芎、丹參等活血化瘀中藥，使沖任氣血暢通，氣血下注胞宮以濡養(yǎng)胎元，另外還加入焦神曲、干姜、砂仁等健脾理氣之品。

3 典型病案

患者女性，38歲，初診時間：2020年6月18日。主訴：未避孕未孕4年，IVF-ET失敗4次，要求中藥調(diào)理?；颊呓Y(jié)婚6年，孕1產(chǎn)0，現(xiàn)未避孕未孕4年，檢查提示：多囊卵巢綜合征病史，余結(jié)果均為陰性，男方精液正常。2019年4、12月均因子宮內(nèi)膜容受性低而致胚胎種植失敗。2020年3月移植2枚凍胚，移植20 d后生化妊娠，移植前內(nèi)膜7.5 mm，C型；2020年5月再次移植兩枚囊胚，因未著床而移植失敗，移植前內(nèi)膜8 mm，B型；2020年6月因子宮內(nèi)膜容受性低下，移植周期取消1次。自訴剩余2枚凍胚，中藥調(diào)理后移植?；颊咴陆?jīng)尚規(guī)律，5/35～37 d，量少，色暗紅，夾血塊，痛經(jīng)，末次月經(jīng)：2020年6月15日，今為行經(jīng)第3天，月經(jīng)量少，色暗，夾血塊，伴下腹脹痛，腰酸痛，乳房脹痛，面色黯淡，納寐可，二便調(diào)。舌質(zhì)暗，苔薄白，脈弦滑。西醫(yī)診斷：不孕癥；IVF-ET術(shù)失敗后。中醫(yī)診斷：不孕癥（脾虛肝郁證）。患者正值經(jīng)期，予活血通經(jīng)之法，方以桃紅四物湯加減。處方：當歸15 g，川芎10 g，赤芍10 g，川牛膝 10 g，紅花 12 g，桃仁 15 g，茯苓 10 g，益母草30 g，干姜 6 g，炒枳殼 10 g，澤瀉 10 g，三七 5 g，5劑，中藥免煎顆粒，水沖服，早晚各1袋，溫服。

2020年6月23日2診：患者現(xiàn)經(jīng)凈2 d，訴服藥后經(jīng)量較前增多，有小血塊，未訴特殊不適，舌質(zhì)暗紅，苔薄白，脈沉澀?，F(xiàn)值經(jīng)后期，血海匱乏，應用益脾補腎之法，滋陰養(yǎng)血以充養(yǎng)內(nèi)膜，并少佐活血化瘀之品。處方：當歸15 g，川芎10 g，赤芍10 g，川牛膝 10 g，茯苓 10 g，雞內(nèi)金 15 g，荷葉 15 g，干姜6 g，炒枳殼 10 g，焦神曲 10 g，山楂 15 g，枸杞子12 g，菟絲子 15 g，熟地黃 15 g，山藥 10 g，覆盆子10 g，紫河車3 g，14劑，中藥免煎顆粒，水沖服，早晚各1袋，溫服。

2020年7月10日3診：現(xiàn)乳房脹痛3 d，伴有胸脅脹痛，面部痤瘡，舌質(zhì)暗紅，脈弦。考慮患者經(jīng)期將至，伴有胸脅脹痛，予疏肝理氣，活血調(diào)經(jīng)之法，方以當歸芍藥散加減；處方如下：當歸15 g，川芎 10 g，赤芍 10 g，茯苓 10 g，雞內(nèi)金 15 g，干姜 6 g，炒枳殼 10 g，焦神曲 10 g，山楂 15 g，柴胡 10 g，牡丹皮10 g，黃芩6 g，7劑，中藥免煎顆粒，水沖服，早晚各1袋，溫服。

此后患者遵醫(yī)囑，按時復診，蘇主任根據(jù)其臨床癥狀，在上方基礎上辨證加減。規(guī)律調(diào)理2個月。

2020年9月3日復診：患者于2020年8月27日移植2枚凍胚，移植時子宮內(nèi)膜厚13 mm，A型，查血人絨毛膜促性腺激素（HCG）：118.54 IU/L，孕酮（P）：31 ng/mL，雌二酮（E2）：147 pg/mL，予益脾補腎安胎中藥黃體治療，處方：當歸10 g，焦神曲10 g，山藥 10 g，黃芩 12 g，柴胡 10 g，麥冬 10 g，天冬 10 g，遠志 10 g，茯苓 10 g，龍骨 20 g，百合 10 g，桑寄生15 g，續(xù)斷 10 g，杜仲 10 g，菟絲子 15 g，阿膠 3 g，10劑，中藥免煎顆粒，水沖服，早晚各1袋，溫服。

2020年9月14日：胚胎移植術(shù)后17 d，焦慮，偶有下腹隱痛，納寐可，二便調(diào)，舌淡苔白，脈細滑。給予健脾養(yǎng)血，固沖安胎中藥口服，處方如下：當歸 10 g，干姜 3 g，焦神曲 10 g，山藥 10 g，黃芩 12 g，龍骨 20 g，百合 10 g，桑寄生 15 g，續(xù)斷 10 g，杜仲10 g，菟絲子 15 g，阿膠 6 g，升麻 6 g，柴胡 10 g，砂仁6 g，遠志10 g，5劑，中藥免煎顆粒，水沖服，早晚各1袋，溫服。

患者病情較為平穩(wěn)，規(guī)律就診于石家莊市中醫(yī)院婦二科門診調(diào)理中藥，2020年9月24日就診，胚胎移植后 27d，查血 HCG：107121IU/L，P：29.7ng/mL，E2：569 pg/mL，婦科彩超提示：宮內(nèi)早孕，雙活胎（胎芽、胎心可見）。后隨訪患者現(xiàn)病情穩(wěn)定，未見陰道出血，腹痛等不適，NT提示未見異常，2021年3月2日電話隨訪，患者現(xiàn)孕33+周，未訴特殊不適。

按語：患者經(jīng)歷4次移植失敗病史，其均提示子宮內(nèi)膜容受性低。多次移植耗傷腎精，精血虧虛，沖任胞宮失養(yǎng)；求子心切，加之反復移植失敗的經(jīng)濟、家庭壓力使患者性情抑郁，肝氣郁結(jié)，肝郁乘脾，脾虛則水谷精微生化無源，血海虧虛，無以厚膜，則見月經(jīng)量少，肝郁氣結(jié)，氣血失調(diào)，故見下腹脹痛、乳房脹痛。結(jié)合舌脈辨證為“脾虛肝郁證”，治療上健脾疏肝，活血化瘀為主，因勢利導，順應月經(jīng)周期規(guī)律，達到脾強肝達，氣血充盛之效?；颊叱踉\時正值經(jīng)期，以活血化瘀為主，祛瘀生新，方以桃紅四物湯加減，血得溫即行，故加入干姜溫陽散寒，促進血行，經(jīng)期以“泄”為宜，月經(jīng)的來潮實則為經(jīng)水，經(jīng)血中含有較多水液濁物，故此期利濕祛濁極為重要，加入枳殼以疏肝理氣行滯，使肝氣條達則脾氣充。2診時患者恰逢經(jīng)后期，血?？仗摚砸嫫⒀a腎之法，方中以大量的滋腎填精之品，配以山楂、焦神曲、雞內(nèi)金等健脾消導之品可納谷消食，以增納谷之力，滋養(yǎng)氣血生化之源，紫河車為血肉有情之品，可滋陰厚膜。3診時患者為經(jīng)前期，結(jié)合辨證，以疏肝理氣，活血調(diào)經(jīng)為主，方以逍遙散合當歸芍藥散加減?；颊咭?guī)律口服中藥調(diào)理3個月，于2020年8月27日再次移植2枚凍胚。2020年9月3日就診，移植后為胚胎提供良好的環(huán)境，以益脾補腎滋陰為主，加以活血疏利之品，方以天冬、麥冬補腎滋陰，進一步促進內(nèi)膜生長，使“土壤”肥沃，故能載胎，患者移植后較為緊張，寐差，以遠志、茯苓、龍骨、百合養(yǎng)心安神，少佐當歸以養(yǎng)血活血，疏利內(nèi)膜，另需固護胎元，應用壽胎丸加減健脾補腎，暖宮安胎，母強胎健，胎元得固?；颊叽_認妊娠后則以健脾養(yǎng)血，固沖安胎中藥口服，方以泰山磐石散加減，方中加入少許柴胡、升麻取“補中益氣湯”健脾以生氣之意，配以阿膠補血養(yǎng)胎，氣血充盛，胎元得固。后患者規(guī)律就診于石家莊市中醫(yī)院婦二科門診中藥保胎治療至孕3個月，超聲提示宮內(nèi)早孕，雙活胎，后產(chǎn)檢隨訪未見異常。

4 小結(jié)

隨著不孕癥發(fā)病人數(shù)的上升，IVF-ET成為治療該病的重要方式。子宮內(nèi)膜容受性低成為影響胚胎著床及胚兒生長的主要因素。西醫(yī)藥在治療有一定的療效，但是其臨床副作用較大。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在不孕癥反復種植失敗方面發(fā)揮著整體性、多環(huán)節(jié)、多靶點的優(yōu)勢。蘇主任臨證時指出該病主要病機以氣血虧虛、沖任胞宮失養(yǎng)為本，以肝郁氣滯、瘀阻胞脈為標。治療上與現(xiàn)代醫(yī)學結(jié)合，臨證用藥與輔助生殖周期相符，強調(diào)循因論治，尤重肝脾腎，以健脾、疏肝、補腎為主，兼以養(yǎng)血、活血之法，臨床收效顯著。