基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)9 014例陰虛證處方中牡丹皮的用藥規(guī)律分析

黃美霞，江 川，章 靚，洪智源，劉清華，王英豪，黃玉芳*

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004）

牡丹皮為毛茛科植物牡丹（Paeonia suffruticosaAndr.）的干燥根皮。性味苦、辛，微寒，歸心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血、活血化瘀的功效，是臨床常用的清熱涼血藥［1］。此外，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為牡丹皮善于清透陰分伏熱，有退虛熱之功效，又是治療陰虛內(nèi)熱、無汗骨蒸的重要藥物［2］。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，還常配伍滋陰、清虛熱藥物，用于治療溫病傷陰、陰虛發(fā)熱、夜熱早涼、無汗骨蒸［3］?，F(xiàn)代藥理研究表明，牡丹皮具有抗病原微生物、抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、調(diào)節(jié)免疫、降血糖等作用［4］。牡丹皮與清虛熱藥地骨皮雖然同為治療骨蒸的經(jīng)典藥物，卻素有“地骨皮治有汗骨蒸，牡丹皮治無汗骨蒸”之別。該理論乃中醫(yī)之寶貴經(jīng)驗(yàn)，并有著充分的理論依據(jù)，惜后人有未明其理而質(zhì)疑者［5］。基于此，本課題組近期展開相關(guān)研究，對(duì)牡丹皮與地骨皮分治有汗骨蒸與無汗骨蒸的機(jī)制進(jìn)行探討。然而，牡丹皮在臨床治療陰虛證的實(shí)際應(yīng)用情況、配伍特點(diǎn)與證治規(guī)律至今未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。為此，本文擬對(duì)牡丹皮用于陰虛證的臨床實(shí)際應(yīng)用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與調(diào)查。

基于中藥治療疾病具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮綜合效應(yīng)的特點(diǎn)，在宏觀上表現(xiàn)為實(shí)際臨床應(yīng)用中常常通過配伍以增強(qiáng)其療效，并在長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用中逐漸形成其配伍規(guī)律，是中醫(yī)在長(zhǎng)期應(yīng)用中逐漸形成的聯(lián)用規(guī)律。借助現(xiàn)代大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析，可對(duì)這些規(guī)律進(jìn)行發(fā)現(xiàn)和總結(jié)。本研究以2018—2020年福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院使用牡丹皮治療陰虛證的9 014例門診病例為樣本，運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0對(duì)臨床病例進(jìn)行分析，探討牡丹皮治療陰虛證的常用配伍規(guī)則、核心藥物組合，以期為牡丹皮在陰虛相關(guān)病證的臨床應(yīng)用、現(xiàn)代藥理學(xué)機(jī)制研究提供依據(jù)，對(duì)明確牡丹皮的配伍機(jī)制研究和發(fā)掘牡丹皮治療無汗骨蒸的現(xiàn)代內(nèi)涵具有十分重要的意義。

1 資料與方法

1.1 處方的來源、納入標(biāo)準(zhǔn)及錄入處理 本研究所涉及病例由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院門診藥房提供。收集2018—2020年處方中使用牡丹皮的所有病例，由福建中醫(yī)藥大學(xué)劉清華教授指導(dǎo)剔除與陰虛完全無關(guān)的病例，并將所得處方組成、患者年齡、性別、中西醫(yī)病名、證候名稱等進(jìn)行規(guī)范化處理。本研究中，根據(jù)處方詳細(xì)情況，將“陰虛火旺證”“陰虛內(nèi)熱證”“虛熱證”中屬腎陰虛證者合并為腎陰虛證；將“氣陰兩虛證”“氣陰兩傷證”“氣陰虧虛證”“氣陰不足證”統(tǒng)一為氣陰兩虛證；將“肝腎不足證”中屬于肝腎陰虛證者統(tǒng)一為肝腎陰虛證。錄入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0分析軟件［6］，由課題組研究人員對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的病例信息進(jìn)行核對(duì)確認(rèn)，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，最終納入研究的病例數(shù)為9 014例。

1.2 數(shù)據(jù)分析

1.2.1 病例提取 運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)軟件中的“統(tǒng)計(jì)分析”功能，于“指定中藥”中輸入“牡丹皮”，提取數(shù)據(jù)庫(kù)中所有含牡丹皮的病例。

1.2.2 中醫(yī)病名、中醫(yī)證候類型頻次分析 運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)軟件中的“統(tǒng)計(jì)分析”功能，對(duì)錄入的所有含牡丹皮的病例進(jìn)行分析。分別選擇“證候統(tǒng)計(jì)”“中醫(yī)疾病”“西醫(yī)疾病”進(jìn)行分析，將得到的結(jié)果由高到低排序。分別統(tǒng)計(jì)出含牡丹皮的處方中出現(xiàn)頻次較高的證候類型、中醫(yī)病名與西醫(yī)病名，并列表分析。

1.2.3 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)軟件中的“基本信息統(tǒng)計(jì)”功能，選擇“藥物頻次”，對(duì)牡丹皮常用配伍藥材進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得到的結(jié)果按照藥物出現(xiàn)的頻次由高到低排序。

1.2.4 核心用藥組合分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，運(yùn)用方劑分析中的“關(guān)聯(lián)規(guī)則”方法進(jìn)行分析：在“中藥名稱”欄中搜索“牡丹皮”，分別設(shè)置不同支持度，進(jìn)行用藥模式與規(guī)則分析，并將不同支持度下的藥材組合關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，得出牡丹皮治療陰虛證的核心用藥組合。

1.2.5 高頻證候用藥規(guī)律挖掘 為探索牡丹皮在不同陰虛證中的核心用藥配伍規(guī)律，在“中藥名稱”欄中搜索“牡丹皮”，在“證候”欄中分別搜索“1.2.2”項(xiàng)結(jié)果中頻次前3的證候類型進(jìn)行用藥規(guī)律深度分析，分別設(shè)置不同支持度，進(jìn)行用藥模式與規(guī)則分析。將不同支持度下的藥材組合關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，獲取牡丹皮治療各類型陰虛證時(shí)的核心配伍組合。

2 結(jié)果

2.1 牡丹皮主治陰虛證的證候類型分布 經(jīng)軟件分析，在使用牡丹皮的9 014個(gè)病例中，出現(xiàn)證候類型有52種，其中出現(xiàn)頻次較高（≥300）的證候有6種；分別為肝腎陰虛證、腎陰虛證、脾腎陰虛證、氣陰兩虛證、肝陰虛證、脾陰虛證，可見牡丹皮主治陰虛證高度集中在肝、腎、脾等臟，見表1。

表1 牡丹皮主治陰虛證的高頻證候類型分布

2.2 中醫(yī)、西醫(yī)疾病類型分析 在全部9 014例陰虛證病例中，出現(xiàn)中醫(yī)疾病共有98種，其中出現(xiàn)頻次≥200的中醫(yī)疾病有9種，出現(xiàn)頻次最高的是乳疬病，其次是眩暈病、尿濁病、干眼癥，見表2。涉及的西醫(yī)疾病265種，其中頻次≥200的西醫(yī)疾病有11種，依次為2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、原發(fā)性高血壓等疾病，以2型糖尿病、高血壓、高脂血癥位列處方頻次前3，見表3。

表2 牡丹皮主治的高頻次中醫(yī)疾病分布

表3 牡丹皮主治的高頻次西醫(yī)疾病分布

2.3 牡丹皮治療陰虛證配伍藥物分布 在全部9 014例陰虛證病例中，牡丹皮治療陰虛證共配伍藥物614味，其中使用頻次＞1 800的共有13味。詳見表4。

表4 牡丹皮治療陰虛證配伍藥物分布

2.4 牡丹皮治療陰虛證的組方規(guī)律分析 將置信度設(shè)為0.9，支持度設(shè)為20%、30%、40%，分別得到25、9、3個(gè)中藥配伍組合，導(dǎo)出網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D進(jìn)行可視化分析，得到圖1。由圖1可知，牡丹皮治療陰虛證常配伍的藥物有13種。在支持度為40%下提取得到的核心配伍藥物為生地黃、茯苓、山藥，其組合規(guī)律及頻次見表5；在支持度為30%下提取得到的配伍藥物增加白芍、澤瀉，共組成9種配伍組合；在20%支持度下提取得到的配伍藥物增加當(dāng)歸、山茱萸、知母、北柴胡、熟地黃、黃芪、赤芍、白術(shù)，共組成25種配伍組合。

表5 40%支持度下牡丹皮核心配伍組合（置信度0.9%）

圖1 不同支持度下牡丹皮治療陰虛證常用配伍組合的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D

2.5 牡丹皮主治高頻證候配伍規(guī)律深度分析

2.5.1 肝腎陰虛證的組方規(guī)律分析 在全部9 014例含牡丹皮的陰虛證處方中，肝腎陰虛證的出現(xiàn)頻次位列第1。在證候欄搜索“肝腎陰虛證”，提取數(shù)據(jù)庫(kù)中所有肝腎陰虛證病例，獲得1 777個(gè)處方。將置信度設(shè)為0.85，支持度設(shè)為20%、30%、40%，分別得到88、26、10個(gè)中藥配伍組合，導(dǎo)出網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D進(jìn)行可視化分析，得到圖2。由圖2可見，在支持度為40%下提取得到的核心配伍藥物為生地黃、山藥、茯苓、澤瀉與山茱萸，共組成10個(gè)配伍組合，且生地黃-山藥、生地黃-茯苓、茯苓-山藥、茯苓-澤瀉常成對(duì)與牡丹皮配伍，其組合規(guī)律及頻次見表6；在支持度為30%下提取得到的配伍藥物增加知母，共組成26種配伍組合，且知母-生地黃常成對(duì)配伍使用；在20%支持度下提取得到的配伍藥物增加熟地黃、黃柏、山茱萸、玄參、夏枯草、枸杞子、郁金、白芍，共組成88種配伍組合。為了進(jìn)一步挖掘上述配伍組合之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律，設(shè)置30%支持度、0.85置信度進(jìn)行規(guī)則分析。結(jié)果顯示，在肝腎陰虛證中，牡丹皮配伍澤瀉時(shí)，同時(shí)使用茯苓的概率為87%；當(dāng)牡丹皮配伍澤瀉與山藥時(shí)，同時(shí)使用茯苓的概率為89%，詳見表7。

表7 牡丹皮治療肝腎陰虛證的關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度30%、置信度0.85）

圖2 牡丹皮治療肝腎陰虛證的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D

表6 牡丹皮治療肝腎陰虛證的核心配伍組合（支持度40%）

2.5.2 腎陰虛證的組方規(guī)律分析 在證候欄搜索“腎陰虛證”，提取數(shù)據(jù)庫(kù)中所有腎陰虛證病例，獲得1 439個(gè)處方。將置信度設(shè)為0.9，支持度設(shè)為30%、40%、50%，分別得到140、41、9個(gè)中藥配伍組合，導(dǎo)出網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D進(jìn)行可視化分析，得到圖3。由圖3可見，在支持度為50%下提取得到的核心配伍藥物為生地黃、知母、茯苓、山藥，共組成9個(gè)配伍組合，且茯苓、山藥、生地黃常兩兩組合與牡丹皮配伍，其組合規(guī)律及頻次見表8；在支持度為40%下提取得到的配伍藥材增加山茱萸，共組成41種配伍組合；在30%支持度下提取得到的配伍藥物增加黃柏、白芍、香附、橘核、夏枯草，共組成140種配伍組合。為了進(jìn)一步挖掘上述配伍組合之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律，設(shè)置50%支持度、0.9置信度進(jìn)行規(guī)則分析。結(jié)果顯示，在腎陰虛證中，牡丹皮分別配伍山藥與知母時(shí)，同時(shí)使用生地黃的概率分別為92%和95%；牡丹皮同時(shí)配伍山藥、茯苓與生地黃的概率為93%，詳見表9。

表9 牡丹皮治療腎陰虛證的關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度50%、置信度0.9）

圖3 牡丹皮治療腎陰虛證的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D

表8 牡丹皮治療腎陰虛證的核心配伍組合（支持度50%）

2.5.3 脾腎陰虛證的組方規(guī)律分析 在證候欄搜索“脾腎陰虛證”，提取數(shù)據(jù)庫(kù)中所有脾腎陰虛證病例，獲得1 101個(gè)處方。將置信度設(shè)為0.9，支持度設(shè)為20%、30%、40%，分別得到135、27、6個(gè)中藥配伍組合，導(dǎo)出網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D進(jìn)行可視化分析，得到圖4。由圖4可見，在支持度為40%下提取得到的核心配伍藥物為黃芪、山藥、茯苓、山茱萸、熟地黃，共組成6個(gè)配伍組合，且茯苓常分別與熟地黃和山藥成對(duì)使用與牡丹皮配伍，其組合規(guī)律及頻次見表10；在支持度為30%下提取得到的配伍藥物增加澤瀉、肉桂，共組成27種配伍組合；在20%支持度下提取得到的配伍藥物增加天冬、知母、當(dāng)歸、白術(shù)、生地黃、黃柏、五味子、山茱萸，共組成135種核心組合。為了進(jìn)一步挖掘上述配伍組合之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律，設(shè)置30%支持度，0.9置信度進(jìn)行規(guī)則分析。結(jié)果顯示，在脾腎陰虛證中，牡丹皮配伍熟地黃時(shí)，同時(shí)使用茯苓的概率為94%，若同時(shí)配伍熟地黃和山藥，配伍茯苓的概率為97%；牡丹皮配伍肉桂時(shí)，同時(shí)使用熟地黃的概率為98%，詳見表11。

圖4 牡丹皮治療脾腎陰虛證的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D

表10 牡丹皮治療脾腎陰虛證的核心配伍組合（支持度40%）

表11 牡丹皮治療脾腎陰虛證的關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度30%、置信度0.9）

3 討論

3.1 牡丹皮治療陰虛證的總體用藥情況分析 本研究在含牡丹皮的所有病例處方中，共提取到與陰虛證相關(guān)的處方9 014例。牡丹皮主要用于主治的證候類型有52種，其中高頻次（≥300）證候6種，高頻次陰虛證候類型主要集中在肝、脾、腎經(jīng)。其中出現(xiàn)頻次前3的證候類型為肝腎陰虛證、腎陰虛證、脾腎陰虛證。其主治的中醫(yī)疾?。l次≥200）有9種疾病，其中最核心主治中醫(yī)疾病為乳疬病、眩暈病、尿濁病。西醫(yī)病種的頻次前3的病種主要是2型糖尿病、高血壓、高脂血癥。由于牡丹皮入心、肝血分，善于清熱涼血，其主治之虛熱證乃源于溫?zé)岵?，熱邪在溫病發(fā)展過程中耗氣傷陰，所致之陰液不足，虛熱內(nèi)生［7-8］。這與地骨皮、青蒿等經(jīng)典退虛熱藥的退肝腎之虛熱的機(jī)制不同。牡丹皮的作用機(jī)制實(shí)為清透陰分伏熱，為實(shí)熱，其所致之陰虛無汗骨蒸，實(shí)為實(shí)中夾虛之證候。因此在牡丹皮所治之虛熱證中，常配伍生地黃、麥冬等養(yǎng)陰生津藥物同用，共奏清熱涼血、養(yǎng)陰生津之效。生地黃，甘寒，同樣可清熱涼血，尚可養(yǎng)陰生津［9］?！稖夭l例》收載青蒿鱉甲湯［10］，即以牡丹皮配伍生地黃、知母、鱉甲。我們?cè)谂R床病例統(tǒng)計(jì)中亦可見，牡丹皮最常配伍的3種藥物為生地黃、茯苓、山藥（支持度40%），共有3種核心配伍組合。在20%、30%支持度時(shí)，配伍的外圍藥材增加，其核心藥材組合也為逐漸增多，分別為9種、25種。山藥甘平，入脾肺腎經(jīng)，并可氣陰雙補(bǔ)［11］。牡丹皮-山藥，可補(bǔ)氣養(yǎng)陰，治療消渴病氣陰兩虛［12］。

3.2 牡丹皮治療肝腎陰虛證的組方規(guī)律 在肝腎陰虛證中，牡丹皮在0.85置信度，提取出支持度為20%、30%、40%的中藥組合，得到相應(yīng)的核心藥物組合分別為88、26、10個(gè)。通過進(jìn)一步的組方規(guī)則分析，還可見在肝腎陰虛證的治療中，牡丹皮配伍澤瀉時(shí)，同時(shí)使用茯苓的概率為87%；當(dāng)牡丹皮配伍澤瀉、山藥時(shí)，同時(shí)使用茯苓的概率上升為89%。提示牡丹皮-澤瀉-茯苓（山藥）在肝腎陰虛證中具有特殊協(xié)同意義。

3.3 牡丹皮治療腎陰虛證的組方規(guī)律 本研究結(jié)果顯示，牡丹皮治療腎陰虛證可分析的支持度最高可達(dá)50%，集中暴露出牡丹皮治療腎陰虛證的藥物核心配伍規(guī)律。在置信度0.9，分別設(shè)置支持度為50%、40%、30%支持度時(shí)，其核心配伍組合分別為9、41、140種。進(jìn)一步對(duì)核心藥材之間的組合規(guī)則進(jìn)行分析，還可見牡丹皮-山藥、牡丹皮-知母成對(duì)使用，同時(shí)使用生地黃的概率分別為92%和95%；牡丹皮同時(shí)配伍山藥、茯苓與生地黃的概率為93%。提示上述組合在腎陰虛證中具有特殊協(xié)同意義。

3.4 牡丹皮治療脾腎陰虛證的組方規(guī)律 本研究在獲得脾腎陰虛證的核心配伍藥材、核心配伍組合之后，進(jìn)一步對(duì)牡丹皮治療脾腎陰虛證的核心藥材之間的組合規(guī)則進(jìn)行分析。在30%支持度下，將置信度設(shè)為0.9，發(fā)現(xiàn)牡丹皮-熟地黃藥對(duì)與茯苓同時(shí)使用的概率有94%，若同時(shí)配伍熟地黃和山藥，再配伍茯苓的概率上升為97%；牡丹皮配伍肉桂時(shí)，同時(shí)使用熟地黃的概率為98%。提示上述組合在脾腎陰虛證中具有特殊協(xié)同意義。

本研究充分利用大樣本病例數(shù)的優(yōu)勢(shì)，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的高支持度配伍組合，以及藥物組合之間的相關(guān)性，首次呈現(xiàn)出牡丹皮基于中醫(yī)理論的臨床實(shí)際運(yùn)用規(guī)律，可為牡丹皮的臨床應(yīng)用及現(xiàn)代藥理學(xué)研究提供理論依據(jù)與研究思路。課題組前期基于中醫(yī)理論，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示牡丹皮化學(xué)成分對(duì)唾液腺等分泌腺體相關(guān)的蛋白、疾病靶點(diǎn)高度相關(guān)。課題組將基于本研究的結(jié)論，將臨床實(shí)際應(yīng)用中挖掘的高相關(guān)性組合規(guī)律與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果相結(jié)合，進(jìn)一步探析牡丹皮臨床實(shí)際配伍規(guī)律的現(xiàn)代內(nèi)涵，探討多成分、多途徑、多靶點(diǎn)綜合作用的牡丹皮作用機(jī)制。