不同抗凝藥物治療心血管植入式電子裝置導線相關(guān)靜脈血栓形成的療效和安全性

蘭凱，張楊春，童琳，蔡琳

(成都市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，成都 610031)

心血管植入式電子裝置(cardiovascular implantable electronic devices，CIED)主要包括單、雙腔植入式永久起搏器、埋藏式心臟轉(zhuǎn)復除顫器、心臟再同步化治療起搏器及除顫器等植入器械。目前絕大多數(shù)CIED的電極導線都是通過外周靜脈到達心臟。電極導線與靜脈血管內(nèi)皮之間反復、持續(xù)地摩擦會破壞血管內(nèi)皮，暴露內(nèi)皮下組織，從而啟動血管炎癥過程與凝血機制，導致靜脈血栓形成和纖維化，出現(xiàn)血管狹窄、代償性擴張甚至閉塞[1-3]。不同文獻報道的CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成發(fā)生率的差異很大，這可能與各研究者使用的靜脈血栓檢測方法(如血管超聲、靜脈造影、螺旋CT及磁共振血管造影等)不同[4-6]、隨訪時間的長短不一[7-9]以及靜脈血栓形成的評判標準不同[10,11]等因素有關(guān)。目前，CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成的防治尚無標準化指南和專家共識，研究者多參考深靜脈血栓形成(deep venou thrombosis，DVT)防治指南進行經(jīng)驗性治療，其有效性尚無相關(guān)臨床研究證實。鑒于此，本研究探討了不同抗凝方案對CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成的療效和安全性，以期為臨床預防和治療CIED相關(guān)并發(fā)癥提供理論依據(jù)及實驗基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2019年12月于成都市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科行植入CIED術(shù)后血管超聲檢查提示靜脈血栓形成的患者38例。納入標準：使用CIED且經(jīng)鎖骨下靜脈途徑植入導線；術(shù)后任何1次血管超聲提示有血栓形成。排除標準：非鎖骨下靜脈途徑植入導線；術(shù)前已明確有鎖骨下靜脈或上腔靜脈血栓形成或狹窄；術(shù)前已有導線植入鎖骨下靜脈；對造影劑過敏、拒絕有創(chuàng)檢查及術(shù)后失訪。

1.2 分組

采用隨機數(shù)表法將患者分為華法林組19例和達比加群酯組19例。其中華法林組男性11例，女性8例，年齡(71.21±8.25)歲；達比加群酯組男性11例，女性8例，年齡(72.11±8.63)歲。華法林組初始接受口服華法林(2.5 mg，1次/d)聯(lián)合皮下注射常規(guī)劑量低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治療，待國際標準化比值(international normalized ratio，INR)達到2.0后停用LMWH，僅華法林長期口服治療，定期監(jiān)測INR，并據(jù)此調(diào)整華法林用量，使INR保持在2.0～3.0之間[12]。達比加群酯組給予口服達比加群酯(110 mg，1次/12 h)治療。所有患者均在確診CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成后立即接受上述相應(yīng)抗凝治療，持續(xù)時間≥1年。

1.3 靜脈血栓評價方法

2組患者均行數(shù)字減影血管造影術(shù)(digital subtraction angiography，DSA)，于CIED植入側(cè)肘正中靜脈穿刺，以2～3 ml/s的速度推注20～30 ml造影劑,電影記錄頭靜脈、腋靜脈、鎖骨下靜脈、無名靜脈及上腔靜脈的顯影圖像[13]。

CIED導線相關(guān)靜脈DSA檢查結(jié)果由2名專業(yè)醫(yī)師判讀，再由2名技師通過QAngio XA計算機軟件測量血管狹窄程度。血管狹窄程度百分比=(近心端正常血管直徑-血管最狹窄處管腔直徑)/近心端正常血管直徑×100%。本研究將血管狹窄程度分為輕度、中度、重度及閉塞4個等級：狹窄程度≤50%為輕度，50%～70%為中度，70%～99%為重度，管腔無造影劑通過為閉塞[14]。38例血栓形成患者中輕度狹窄5例，中度狹窄19例，重度狹窄11例，完全閉塞3例。

1.4 隨訪

所有患者分別于抗凝治療后1、3、6及12個月再次行植入側(cè)靜脈造影檢查，血管狹窄程度較前減輕≥1個等級為治療有效，較前無改善或加重≥1個等級為治療無效。記錄患者服藥期間出血、囊袋血腫及血栓栓塞事件等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較

2組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、既往病史、入院首次實驗室指標及手術(shù)操作等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05；表1)。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組患者抗凝治療的有效性比較

2組患者用藥后1、3、6個月抗凝治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。用藥后12個月，達比加群酯組的抗凝治療有效率較華法林組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在華法林組，與用藥后1個月相比，用藥后3、6、12個月抗凝治療有效率顯著增加，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；而在達比加群酯組，與用藥后1個月相比，用藥后3個月抗凝治療有效率雖然有所增加，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；用藥后6、12個月抗凝治療有效率顯著增加，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05；表2)。

表2 2組抗凝治療有效性比較

2.3 2組患者抗凝治療的安全性比較

患者在服用抗凝藥物治療期間，共有2例發(fā)生少量出血，其中華法林組1例為消化道出血，在抗凝治療后第8天出現(xiàn)，表現(xiàn)為用藥后胃部不適，多次大便潛血陽性，使用質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合胃黏膜保護劑治療2周后癥狀好轉(zhuǎn)，大便潛血轉(zhuǎn)陰；達比加群酯組1例為鼻出血，在抗凝治療后第11天出現(xiàn)，經(jīng)耳鼻喉科?？铺幚砗笪丛侔l(fā)生，以上2例患者均未停用抗凝藥物。共有2例患者出現(xiàn)囊袋血腫，華法林組和達比加群酯組各1例，均為CIED術(shù)后1周發(fā)現(xiàn)植入側(cè)靜脈血栓形成，隨即使用抗凝治療，患者表現(xiàn)為CIED囊袋部位腫脹、有波動感，超聲檢查提示囊袋血腫，分別為啟動抗凝治療后第4天和第5天出現(xiàn)，停用抗凝藥物后分別經(jīng)加壓包扎7 d和5 d后囊袋血腫完全吸收，后繼續(xù)使用抗凝治療再未出現(xiàn)囊袋血腫。所有患者在隨訪期間無靜脈血管狹窄程度加重、靜脈血栓脫落及肺栓塞等其他并發(fā)癥出現(xiàn)。2組間抗凝治療后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表3)。

表3 CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成患者抗凝并發(fā)癥發(fā)生情況

3 討 論

流行病學調(diào)查研究結(jié)果表明，全球每年置入的CIED數(shù)量超過75萬臺，經(jīng)靜脈植入的電極導線超過100萬根[15]。隨著CIED植入數(shù)量的快速增長，關(guān)于其植入后并發(fā)癥的報道也越來越多。由于鎖骨下靜脈、上腔靜脈側(cè)支循環(huán)豐富，大部分靜脈血栓患者沒有臨床癥狀，因此，導線相關(guān)靜脈血栓形成是CIED并發(fā)癥中容易被忽視的一種，但靜脈血栓形成會導致起搏器更換或升級時，原有導線難以拔出，新的導線無法植入，以及出現(xiàn)植入側(cè)上肢腫脹、頸靜脈充盈或怒張、面部水腫、頭痛等上腔靜脈綜合征，嚴重者甚至出現(xiàn)肺栓塞等不良事件，導致患者死亡。因此，CIED并發(fā)癥越來越受到臨床醫(yī)師的重視。

植入CIED電極導線后所致靜脈血栓形成的發(fā)生機制是多方面的，其確切機制尚不完全明確。目前推測的可能發(fā)生機制包括切開后結(jié)扎頭靜脈或穿刺鎖骨下靜脈會導致血栓向深部大靜脈延伸；電極導線對血管內(nèi)皮損傷會造成血管壁產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；纖溶酶原激活物抑制劑-1在電極導線植入后顯著升高[16]，使血液保持高凝狀態(tài)等。

抗凝治療是所有DVT治療的基石，有助于保持靜脈血管的通暢，減少血栓的形成與復發(fā)。CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成是上肢DVT的一種類型。華法林是維生素K抑制劑，通過抑制維生素K在肝臟內(nèi)合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ來發(fā)揮抗凝作用。作為經(jīng)典抗凝藥物的代表，在臨床上使用了數(shù)十年，其作用機制明確，價格便宜，服用方便，已成為臨床抗凝治療的一線用藥，目前廣泛應(yīng)用于肺栓塞、心房血栓形成及下肢靜脈血栓形成等DVT形成的抗凝治療，也是最早應(yīng)用于CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成抗凝治療的藥物[11,12]。對于CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成的抗凝治療，臨床推薦初始華法林聯(lián)合普通肝素或LMWH使用5～7 d，直至INR值達到2.0～3.0[17]，而后使用華法林治療>3個月。但也因華法林存在個體化劑量差異明顯，與多種食物藥物相互作用大，需要頻繁監(jiān)測INR值等缺點，造成臨床使用不便。達比加群酯為凝血因子Ⅱa抑制劑，可直接抑制凝血酶，是一種新型口服抗凝藥。具有無需監(jiān)測INR值、食物藥物相互作用小、藥物起效時間快、出血并發(fā)癥特別是顱內(nèi)出血的風險低[18]等特點，逐漸成為非瓣膜性心房顫動及DVT等疾病抗凝治療的Ⅰ類推薦。達比加群酯在靜脈血栓栓塞的抗凝作用已得到大量臨床試驗的肯定[19,20]，但其在CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成抗凝治療效果，尚未有研究報道。本研究發(fā)現(xiàn)，這兩種抗凝治療對CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成療效確切，且達比加群酯組在抗凝治療1年后的有效率較華法林組更加顯著(P<0.05)。進一步分析各組的治療結(jié)果，發(fā)現(xiàn)無論是華法林組還是達比加群酯組，隨著治療時間的延長，抗凝治療的有效率逐漸增加，且隨著抗凝時間的延長，達比加群酯的治療效果可能較華法林更佳。

本研究還發(fā)現(xiàn)，啟動抗凝治療后，患者出血及囊袋血腫等抗凝并發(fā)癥的發(fā)生概率很低，達比加群酯作為新型口服抗凝藥的代表，對CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成的治療安全性不劣于華法林。

綜上所述，對于CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成的患者，抗凝治療是安全有效的。與標準劑量的華法林抗凝治療相比，達比加群酯的遠期治療有效性更優(yōu)，且其治療安全性不劣于華法林，或可作為臨床治療CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成的首選治療藥物。但本研究受樣本量不多的限制，所得結(jié)論的外延有一定的局限性，后續(xù)將開展更大規(guī)模、更多抗凝藥物分組、更長治療周期的研究，以便獲得更為可靠的結(jié)論，進一步指導抗凝藥物在CIED導線相關(guān)靜脈血栓形成治療中的臨床應(yīng)用。