糖尿病合并冠心病的發(fā)病機制與治療對策研究進(jìn)展

王紫寧，張鈞棟，張皓旻，盧學(xué)春*

(中國人民解放軍總醫(yī)院：1研究生院二隊，2第二醫(yī)學(xué)中心血液科，3國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

同一個體同時患有兩種或以上的慢性疾病被稱之為共病(comorbidity)[1]。臨床上糖尿病(diabetes mellitus，DM)合并冠心病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)的情況十分常見，特別是隨著我國老齡化問題的加劇，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病率明顯升高，且病情更為嚴(yán)重。越來越多的研究證實，對老年共病現(xiàn)象的深入研究能夠在老年疾病的診斷和治療等方面提供更多幫助[2]。近年來，糖尿病合并冠心病患者發(fā)病率的升高對我國居民身心健康造成嚴(yán)重威脅，增加家庭與社會負(fù)擔(dān)。糖尿病和冠心病均屬于代謝性慢性疾病，二者有共同的危險因素，且互為危險因素。當(dāng)兩種疾病并存時，會進(jìn)一步加速組織器官的損害，導(dǎo)致病死率和致殘率增加[3]。

1 糖尿病合并冠心病的流行病學(xué)

心血管疾病的發(fā)生與糖代謝異常之間存在著密不可分的關(guān)系，在糖尿病人群中，同時患有冠心病的比例可高達(dá)55%[4]。Kannel等[5]研究表明，糖尿病患者死于心血管疾病的概率明顯增加。據(jù)調(diào)查顯示，糖尿病患者10年內(nèi)首次心肌梗死或死亡率可達(dá)20%，而非糖尿病患者僅3.5%[6]。研究表明，合并有不穩(wěn)定心絞痛和非Q波心肌梗死的糖尿病患者較單純糖尿病患者死亡危險增加近一倍[7]，表明冠心病為糖尿病患者長期預(yù)后的主要決定因素。近年來，盡管我國醫(yī)療技術(shù)水平不斷提升，冠心病合并糖尿病患者的死亡比例有所下降，但人們飲食的不合理性等原因又造成糖尿病合并冠心病的發(fā)生率逐漸上升。

2 糖尿病合并冠心病的發(fā)病機制

糖尿病合并冠心病患者的致病因素復(fù)雜，目前關(guān)于糖尿病合并冠心病的具體發(fā)病機制尚未完全闡明，主要包括有炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激及遺傳因素等多種機制。

2.1 炎癥反應(yīng)

正常血管內(nèi)皮系統(tǒng)具有維持抗粘連特性、調(diào)節(jié)血管收縮張力以及影響凝血作用。而糖尿病患者血液中高濃度血糖和游離脂肪酸可誘導(dǎo)血管壁炎癥的發(fā)生[8]，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞過度分泌炎癥因子和趨化因子，引起系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[9]?，F(xiàn)有研究證實，內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙、血小板異常以及凝血機制異常等可破壞血管平衡，促進(jìn)炎癥反應(yīng)與血栓形成，最終增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。此外，炎癥狀態(tài)導(dǎo)致的血管鈣化可進(jìn)一步加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程[10]。相關(guān)代謝組學(xué)研究顯示，超敏C反應(yīng)蛋白作為一種慢性低度炎癥標(biāo)志物，在普通人群以及2型糖尿病患者中可作為心血管疾病死亡率的獨立危險因子存在[11]。此外，腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6及細(xì)胞粘附因子等炎性因子均參與炎性反應(yīng)的發(fā)生[12]。

2.2 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指人體對內(nèi)源或外源的胰島素反應(yīng)性減弱，現(xiàn)研究證明其與腹型肥胖、脂代謝紊亂、高血壓及糖耐量異常等有關(guān)。脂聯(lián)蛋白水平降低可致胰島素抵抗，從而參與糖尿病與冠心病的發(fā)生[13]。Yang等[14]通過代謝組學(xué)方法，對血清中脂類代謝產(chǎn)物的分析證實脂代謝與Ⅱ型糖尿病存有密切聯(lián)系。Hrnciar等[15]發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈疾病大血管病變患者中，74.3%患者存在胰島素抵抗，64.3%小血管病變患者存在胰島素抵抗。此外，Ⅱ型糖尿病患者脂肪細(xì)胞呈胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，脂肪持續(xù)溶解，游離脂肪酸升高并運送至肝臟導(dǎo)致肝源性極低密度脂蛋白膽固醇增加，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化程度加重[16]。此外，患者機體抗氧化能力下降，造成動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，平滑肌細(xì)胞繁殖迅速，使患者血脂增高，血流速度不斷下降，進(jìn)一步促進(jìn)冠心病的發(fā)生[14]。

2.3 氧化應(yīng)激

促氧化因子和抗氧化因子紊亂可導(dǎo)致氧化應(yīng)激[17]。研究表明，氧化應(yīng)激是冠心病和Ⅱ型糖尿病發(fā)病和進(jìn)展的獨立危險因素，也是心血管事件的獨立預(yù)后因子[18，19]，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)在血管內(nèi)膜增厚、血管重塑、動脈血管損傷及心肌缺血/再灌注損傷中發(fā)揮重要作用[20]。在發(fā)生缺血/再灌注損傷時，還原型輔酶氧化酶Ⅱ和還原型輔酶氧化酶Ⅳ表達(dá)上調(diào)，ROS積累，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷[21]。此外，糖尿病合并冠心病患者出現(xiàn)氧化應(yīng)激后，易引起NO平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致血管損傷，加速疾病進(jìn)展。

2.4 遺傳因素

近年研究表明基因多態(tài)性在糖尿病合并冠心病患者發(fā)病中均發(fā)揮一定作用。隨著生物信息學(xué)等多學(xué)科的發(fā)展，研究人員挖掘到大量冠心病和糖尿病相關(guān)復(fù)雜基因，包括LPR6、LPA、CXCL12以及VEGFA等。Wu等[22]通過對Ⅱ型糖尿病、肥胖和冠狀動脈疾病進(jìn)行基因組分析發(fā)現(xiàn)，三者在基因敏感區(qū)域均有重疊表達(dá)現(xiàn)象。研究表明，載脂蛋白5(ApoA5)基因多態(tài)性和中國人群糖尿病合并冠心病患者中甘油三酯升高相關(guān)[23]；纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)基因-675 4G/5G可加速糖尿病患者的心血管風(fēng)險[24]。此外，Chen等[25]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血紅素加氧酶為L-L型的冠心病患者風(fēng)險將比其他型的患者增加3倍。楊澤教授團(tuán)隊通過對脂聯(lián)素受體1(ADIPOR1)基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、冠心病及糖尿病合并冠心病存在風(fēng)險等位基因的累積效應(yīng)，其基因多態(tài)性能部分增加人群罹患疾病的風(fēng)險[26]。

3 糖尿病合并冠心病的臨床特點

與單純冠心病患者相比，糖尿病合并冠心病患者的冠狀動脈粥樣硬化更為嚴(yán)重，且病變呈彌漫性分布。Ⅱ型糖尿病合并冠心病患者可為心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死、心源性休克及猝死等多種臨床表現(xiàn)。研究表明，糖尿病患者冠狀動脈痙攣的原因可能在于糖尿病對自主神經(jīng)的影響較大，通過減少前列環(huán)素的分泌導(dǎo)致血液黏度增加，從而造成糖尿病患者發(fā)生血栓的可能性大于正常人群[27]。

研究表明，糖尿病合并缺血心臟病患者的死亡率和心肌梗死再次發(fā)生率是非糖尿病患者的2倍，心功能不全發(fā)生率是未患糖尿病患者的4倍，且預(yù)后較差。其原因在于糖尿病患者的冠狀動脈受累嚴(yán)重，從而容易造成循環(huán)系統(tǒng)障礙與大面積心肌梗死[28]。因此，在臨床上針對于老年糖尿病合并冠心病患者，需要醫(yī)師在診治過程中注意其無痛性心肌梗死的表現(xiàn)，避免漏診、誤診以耽誤患者治療時機[2]。

4 糖尿病合并冠心病的治療進(jìn)展

針對糖尿病合并冠心病的患者應(yīng)綜合施治，其包括對動脈粥樣硬化、糖尿病以及二者所引發(fā)的各類相關(guān)基礎(chǔ)性疾病的治療。此外，糖尿病患者還應(yīng)積極使用非藥物治療方式來改善異常指標(biāo)。

4.1 降糖治療

研究表明，高血糖不僅可作為診斷糖尿病的重要指標(biāo)，同時為高血壓與動脈粥樣硬化的高危因素[29]。因此，降糖治療對糖尿病合并冠心病患者病情的改善十分重要。目前可供選擇的降糖藥物主要有二甲雙胍、磺脲類藥物、格列奈類藥物、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑以及新型鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑等。相關(guān)臨床研究證實，SGLT-2抑制劑作為新型降糖藥物，可阻斷腎近端小管SGLT-2受體，控制外周末梢血管的并發(fā)癥，減少心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善心臟衰竭患者的預(yù)后[30]。研究數(shù)據(jù)顯示，在大量Ⅱ型糖尿病患者中，相比于其他降糖藥物，使用SGLT-2抑制劑治療的患者心臟衰竭住院風(fēng)險可降低39%，心臟衰竭住院和全因死亡的復(fù)合終點發(fā)生率降低46%[31]。除藥物治療外，控制飲食和改變生活方式是患者日常生活中更為重要的治療方法。良好的生活方式可使患者的免疫力與抵抗力顯著提高，從而使心腦血管等不良事件的出現(xiàn)明顯減少。

4.2 降壓治療

糖尿病合并冠心病患者存在生理機能紊亂，通常會伴隨有高血壓的發(fā)生。由于血壓水平的改變極易引起心血管風(fēng)險事件的發(fā)生，因此控制血壓水平十分重要。降壓方法包括飲食控制、藥物治療以及加強鍛煉等。目前臨床治療糖尿病合并冠心病患者的主要藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑及利尿劑等。研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑除可有效降壓外，還可延緩存有微量白蛋白尿的Ⅱ型糖尿病患者進(jìn)展為蛋白尿[32]。但對于多數(shù)Ⅱ型糖尿病患者而言，常需多種降壓藥物聯(lián)合治療。

4.3 降脂治療

甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白膽固醇水平降低及低密度脂蛋白膽固醇水平升高等血脂異常是糖尿病合并冠心病患者共存的問題，血脂異常會影響血液動態(tài)以及血流的變化，降低動脈血管輸送血氧的能力，加重心臟負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)階段，越來越多的研究試圖利用心血管疾病全基因組關(guān)聯(lián)分析提高患者的風(fēng)險評估。研究證明，他汀類藥物可通過降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，顯著降低Ⅱ型糖尿病患者發(fā)生急性冠脈綜合征及死亡的風(fēng)險[33]。除他汀類藥物外，目前可供選擇的的降脂藥物還包括貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑以及膽固醇吸收抑制劑等。

4.4 抗血小板治療

內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂包括血小板異常和纖溶活性的改變，極易造成斑塊破裂形成血栓，引發(fā)心血管不良事件[34]。同時，糖尿病患者會導(dǎo)致前列環(huán)素釋放減少，加速血栓的形成。因而對糖尿病合并冠心病患者應(yīng)予以抗血小板治療?？寡“逅幬镏饕譃榘⑺酒チ?、P2Y12受體抑制劑以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等。阿司匹林可通過不可逆地抑制血小板內(nèi)環(huán)氧化酶-1防止血栓烷A2形成，從而阻斷血小板聚集，為首選抗血小板藥物。在阿司匹林誘導(dǎo)的血小板效應(yīng)研究中，高劑量的阿司匹林已被證明有助于減少血小板的聚集[35]。但是目前抗血小板藥物的療效存在個體差異，治療相關(guān)性血小板反應(yīng)性增高會增加心血管事件的風(fēng)險。新的治療策略在于調(diào)節(jié)已知抗血小板藥物效果的因素，如胰島素抵抗、NO生成減少以及血小板活化受體上調(diào)等，以改善糖尿病合并冠心病患者的預(yù)后[36]。

除上述治療措施外，還可選擇溶栓、介入手術(shù)及中醫(yī)等多種治療措施。針對合并心肌梗死的患者而言，及早予以溶栓或介入手術(shù)治療，可充分改善患者的血液通路，從而使患者心肌缺氧情況明顯改善，心臟負(fù)荷明顯減輕[37]。此外，還可借助代謝組學(xué)技術(shù)以識別相關(guān)標(biāo)志物，從多種代謝通路出發(fā)，構(gòu)建不同患者的風(fēng)險分層，減少心血管不良反應(yīng)的發(fā)生[38]。

5 展望與小結(jié)

綜上，糖尿病合并冠心病在臨床上發(fā)病率較高，且糖尿病程度越嚴(yán)重，患者發(fā)生心血管事件的概率越高，危險性也相應(yīng)增加。糖尿病合并冠心病患者在無禁忌情況下，應(yīng)早期予以冠心病二級預(yù)防，包括飲食控制，給予他汀類藥物、抗血小板藥物及降糖類藥物等。隨著臨床生物信息學(xué)以及基因組學(xué)的發(fā)展，動脈粥樣硬化已被證實并非為單基因致病。在今后的研究中，應(yīng)加強多組學(xué)聯(lián)合分析，利用大數(shù)據(jù)指導(dǎo)冠心病合并糖尿病的診治研究以及新藥研發(fā)。面對傳統(tǒng)治療方案難以控制糖尿病合并冠心病患者病情時，組學(xué)大數(shù)據(jù)的挖掘有可能為老年共病治療提供新方向。