免疫檢查點抑制劑相關(guān)心臟毒性的研究進展

安碩研，鄭金剛

(中日友好醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100029)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)通過調(diào)節(jié)T細胞活性提高抗腫瘤免疫反應(yīng)，是近年腫瘤治療中的重大進展[1]。進入臨床應(yīng)用的免疫檢查點包括2種：程序性死亡蛋白1(programmed cell death receptor 1, PD-1)和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)。PD-1與腫瘤細胞高表達的配體(programmed cell death ligand 1，PD-L1)結(jié)合后可致T細胞失活及凋亡，CTLA-4可競爭性結(jié)合CD28抑制T細胞激活通路，二者均可導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸[2]。ICI可抑制上述免疫檢查點，阻斷腫瘤免疫逃逸機制，激活自身免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫應(yīng)答，達到治療腫瘤的目的[2]。目前美國食品和藥物管理局已批準12種ICI用于10余種惡性腫瘤的治療，包括7種PD-1抗體(帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗和卡瑞利珠單抗)，3種抗PD-L1抗體(度伐利尤單抗、阿替利珠單抗和阿維魯單抗)，和2種CTLA-4抗體(伊匹木單抗和曲美木單抗)。其中8種已在我國獲批，包括6種抗PD-1抗體(卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗)和2種抗PD-L1抗體(度伐利尤單抗、阿替利珠單抗)。ICI可改善晚期惡性腫瘤患者生存，但過度激活的免疫系統(tǒng)可對機體的正常組織和器官產(chǎn)生損害，出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括肌炎、甲狀腺炎、結(jié)腸炎等[3]。其中心臟毒性盡管發(fā)生率不高，但預(yù)后不佳，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性[4]，逐漸引起關(guān)注。本文擬對ICI相關(guān)心臟毒性的流行病學(xué)、病理生理機制、診斷、治療及預(yù)后進行綜述。

1 流行病學(xué)

本病確切發(fā)病率暫不明確?；仡櫺匝芯縖5]、多中心登記注冊研究[6]和藥物安全性數(shù)據(jù)分析[7]顯示，本病發(fā)生率在0.087%～1.140%。Sarocchi等[8]對使用ICI的患者連續(xù)監(jiān)測肌鈣蛋白，發(fā)現(xiàn)6.78%的患者可能存在亞臨床心肌炎，這提示ICI所致心臟毒性發(fā)生率并不低。對世界衛(wèi)生組織個案安全報道全球數(shù)據(jù)庫的分析顯示：抗PD-1/PD-L1心肌炎發(fā)生率高于抗CTLA-4(ROR= 5.62)[9]。但多中心登記注冊研究結(jié)果顯示：抗PD-1心肌炎的發(fā)生率(0.5%)低于抗PD-L1(2.4%)及抗CTLA-4(3.3%)[6]。上述差異可能由于不同研究對心臟毒性的定義不同。2種ICI聯(lián)用發(fā)生心肌毒性的風(fēng)險較單藥升高4～5倍[7,10]，因此對于聯(lián)合使用ICI的患者，須格外警惕心臟毒性。

2 臨床表現(xiàn)

本病臨床表現(xiàn)無特異性，可以從無癥狀到急慢性心功能不全、急性冠脈綜合征、應(yīng)激性心肌病、心律失常，部分快速進展為心源性休克及猝死，其中心功能不全最為常見[1,4,6]。出現(xiàn)心臟毒性的患者中，約半數(shù)僅累及心臟而無其他irAE表現(xiàn)[6]。按照臨床表現(xiàn)和輔助檢查可將ICI相關(guān)心臟毒性分為4級[11]：1級者僅有輕度檢驗/檢查異常而無臨床癥狀;2級者為有輕度臨床癥狀伴檢驗/檢查結(jié)果異常;3級(嚴重)者輕微活動即可出現(xiàn)癥狀伴中度檢驗/檢查異常(如心律失常、心肌標志物大于正常上限、超聲心動圖明顯異常);4級(危及生命)者出現(xiàn)中重度失代償心力衰竭、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、心肌標志物大于3倍正常上限，須靜脈用藥或干預(yù)行為。

從使用ICI到出現(xiàn)癥狀的時間，依據(jù)其用藥種類、時程、合并用藥等有所差別，可分為急性、慢性和遲發(fā)性，中位時間在17～34 d，80%以上在3個月內(nèi)出現(xiàn)[6,12,13]。Fan等[13]的研究顯示：聯(lián)合用藥出現(xiàn)心肌炎的時間短于單藥治療(16.9 d和23 d；P<0.05)。對于聯(lián)合用藥的患者，需要更早開始密切監(jiān)測心臟毒性。

3 機 制

ICI導(dǎo)致心臟毒性的機制尚不明確。在動物模型中，PD-1、CTLA-4基因缺失的大鼠會出現(xiàn)自身免疫性心肌炎[14]及擴張型心肌病[15,16]。在T細胞介導(dǎo)心肌炎的動物模型中，觀察到心肌細胞表面PD-L1表達上調(diào)發(fā)揮保護作用。上述研究提示CTLA-4、PD-1/PD-L1在維持心肌組織免疫穩(wěn)態(tài)中具有重要作用[1]。ICI可抑制上述通路，導(dǎo)致心臟T細胞活化閾值下降，產(chǎn)生自身免疫介導(dǎo)的心肌損傷。此外，組織學(xué)顯示：在ICI心肌炎患者的腫瘤組織出現(xiàn)高水平的肌肉特異性抗原(如結(jié)蛋白和肌鈣蛋白)，針對該抗原的T細胞單克隆增值，在損傷腫瘤細胞時產(chǎn)生自身免疫性心肌炎[7]。除免疫相關(guān)的心肌損傷外，免疫檢查點還可減緩動脈粥樣硬化進程，研究顯示使用ICI后主動脈粥樣硬化斑塊的進展速度較使用ICI前增加3倍[17]。

4 監(jiān)測及診斷

研究顯示,聯(lián)合使用ICI、合并自身免疫性疾病、糖尿病、高齡、基線高敏肌鈣蛋白升高的患者使用ICI后更易發(fā)生心臟毒性[10,18]。使用ICI前須考慮到上述臨床特征，完善基線心電圖、超聲心動圖及心肌標志物，用藥前12周密切監(jiān)測心肌標志物(前6周每周一次，后6周隔周一次)[19]。當出現(xiàn)新發(fā)心血管癥狀時，應(yīng)盡快完善并動態(tài)監(jiān)測心肌損傷標志物，并進行心電圖、超聲心動圖等檢查,結(jié)合病史及上述資料綜合分析[2]。

4.1 心肌標志物和心電圖

ICI所致心臟毒性中94%出現(xiàn)肌鈣蛋白升高，66%出現(xiàn)B型腦鈉肽升高[6]。用藥前高敏肌鈣蛋白T ≥14 ng/L可預(yù)測用藥后3個月內(nèi)心臟毒性的發(fā)生(靈敏度75%，特異度77%)和不良心血管事件(靈敏度100%，特異度73%)[18]。在ICI所致心肌炎的患者中，肌鈣蛋白多為持續(xù)性升高[20]，幅度從輕度升高到大于檢測上限不等，肌鈣蛋白升高幅度與射血分數(shù)下降幅度一致[21]。肌鈣蛋白峰值與末次肌鈣蛋白水平與不良預(yù)后相關(guān)，末次肌鈣蛋白T≥1.5 ng/ml者主要心血管不良事件增加4倍[6]。89%患者出現(xiàn)心電圖異常，但均非特異性表現(xiàn)[6]。

4.2 超聲心動圖

超聲心動圖是懷疑ICI心臟毒性的首選檢查[2]。本病在超聲中可表現(xiàn)為彌漫性左室收縮功能下降、節(jié)段性室壁運動異常、心包積液等[4]。整體縱向應(yīng)變可在亞臨床期反應(yīng)心功能下降及心肌損傷，且與預(yù)后相關(guān)，在射血分數(shù)保留及射血分數(shù)減低的ICI心肌炎患者中，整體縱向應(yīng)變每下降1%，主要心血管不良事件發(fā)生率分別增加1.5倍及4.4倍[22]。

4.3 心臟核磁共振成像

心臟核磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging, CMR)可從組織學(xué)層面發(fā)現(xiàn)心肌損傷，包括炎性水腫、纖維化等[23]。對ICI所致心肌炎，CMR的診斷及預(yù)后價值尚不明確。Zhang等[24]描述了103例ICI心臟毒性的CMR，48%患者存在延遲強化，可出現(xiàn)在內(nèi)膜下、外膜下、肌壁間或彌漫性分布，隨訪顯示延遲強化與主要心血管不良事件不相關(guān)。

4.4 心肌活檢

心肌活檢目前是診斷心肌炎的金標準[2]。本病病理表現(xiàn)為心肌細胞、傳導(dǎo)系統(tǒng)及心肌間質(zhì)中T淋巴細胞浸潤、間質(zhì)纖維化[7]。Champion等[25]對ICI心肌炎的病理結(jié)果進行了分析：按照T淋巴細胞浸潤程度分為高級別(每高倍鏡視野大于50個CD3+T細胞)和低級別(每高倍鏡視野小于50個CD3+T細胞)，高級別者出現(xiàn)癥狀更早、肌鈣蛋白水平更高、預(yù)后更差。

5 ICI心臟毒性的治療

治療的基石是停止ICI并抑制免疫反應(yīng)，首選糖皮質(zhì)激素[2]。24 h內(nèi)啟動糖皮質(zhì)激素的患者主要心血管不良事件的發(fā)生率遠低于72 h后啟動者(HR=0.03,P=0.001)，大劑量糖皮質(zhì)激素(甲強龍501～1000 mg/d)較小劑量可降低主要心血管事件達73%[26]。糖皮質(zhì)激素的劑量依據(jù)心臟毒性的嚴重程度而定[2]：1級可在嚴密監(jiān)測下暫不加糖皮質(zhì)激素，2級癥狀輕微者可口服潑尼松1～2 mg/(kg·d)，癥狀嚴重者予甲強龍1 g/d靜點3～5 d，3級應(yīng)盡快予甲強龍1 g/d靜點3～5 d，若24 h仍未見改善，加免疫抑制劑或免疫球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白等，同時進行規(guī)范的抗心力衰竭治療，出現(xiàn)循環(huán)衰竭時使用機械循環(huán)輔助(如體外膜肺氧合器等)。免疫抑制治療應(yīng)直至癥狀緩解、心功能恢復(fù)、心肌標志物恢復(fù)，多超過1個月[2]。免疫抑制治療是否會影響ICI療效，甚至導(dǎo)致腫瘤進展，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一項回顧性研究結(jié)果顯示,使用全身糖皮質(zhì)激素治療irAE的患者遠期預(yù)后不差于未接受免疫抑制治療患者[27]。相關(guān)結(jié)果仍需大樣本研究。

近期，Esfahani等[28]和Salem等[29]分別報道了使用 Alemtuzumab和Abatacept成功救治糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療無效的ICI相關(guān)爆發(fā)性心肌炎的個案。Alematuzumab是一種單克隆抗體，可與CD52結(jié)合，導(dǎo)致外周免疫細胞的破壞，該藥物在心臟排異反應(yīng)中證實有效[28]。Abatacept是CTLA-4拮抗劑，可抑制樹突狀細胞水平由CD28/B7介導(dǎo)的T細胞共刺激，從而抑制PD-1/PD-L1及CTLA-4途徑[29]。上述僅為個案報道，仍需大樣本隨機對照研究驗證其效果。

6 重啟ICI

重啟ICI時有30%～43%患者會再次出現(xiàn)irAE[30,31]，因此是否重啟須多學(xué)科共同討論并遵循個體化原則。1級irAE可在密切監(jiān)測下重新使用，2級以上建議永久停用ICI。

7 預(yù) 后

本病整體預(yù)后不佳，死亡率在27%～51%，不同ICI單藥的死亡率無統(tǒng)計學(xué)差異，2種ICI聯(lián)用死亡率明顯升高[12,13]。在VigiBase數(shù)據(jù)庫中，抗PD-1/PD-L1單藥引起致死性心臟毒性的發(fā)生率為36%，聯(lián)合CTLA-4后死亡率升至67%[12]。目前預(yù)后多來自回顧性研究，缺乏前瞻性隊列研究結(jié)果。

8 小 結(jié)

隨著ICI的廣泛應(yīng)用，其心臟毒性逐漸引起重視。盡管其發(fā)生率不高，但臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病情進展快，目前的主要治療措施為糖皮質(zhì)激素等免疫抑制治療，整體預(yù)后不佳。在臨床工作中應(yīng)把預(yù)防ICI心臟毒性的發(fā)生列為最高優(yōu)先級，在臨床工作中予以警惕。圍繞ICI心臟毒性仍有許多未知，需要腫瘤學(xué)及心臟病學(xué)醫(yī)師的進一步研究。