基于數(shù)據(jù)挖掘研究中醫(yī)藥治療梅尼埃病用藥規(guī)律

張會杰，尹德輝，蘇妙芳，翟欣然，陳桂敏

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.海南醫(yī)學院，海南 ?？?571101）

梅尼埃病又稱美尼爾綜合征，是由法國醫(yī)師Prosper Ménière 于1861 年 首 次 提 出 相 關(guān) 的 疾 病。1938 年研究發(fā)現(xiàn)其病理為膜迷路積水，導(dǎo)致其病理原因尚未明確，主要臨床表現(xiàn)為耳內(nèi)脹滿感、發(fā)作性眩暈、聽力下降、耳鳴，亦或眩暈伴有惡心嘔吐、汗出等，可持續(xù)幾小時后逐漸緩解［1］。本病對應(yīng)中醫(yī)中“眩暈”疾病，在《素問·劉元正紀大論》中記載：“木郁之發(fā)，甚者耳鳴、眩轉(zhuǎn)，目不識人，善暴僵仆?！睆埦霸勒摚骸盁o虛不作眩”；朱丹溪論：“無痰不作眩”。在臨床診治中均具有指導(dǎo)意義。常用的方劑為四君子湯、四物湯、歸脾湯、半夏白術(shù)天麻湯、二陳湯等，本文為探求中醫(yī)治療本病的常規(guī)用藥規(guī)律，從包含中醫(yī)治療本病的數(shù)據(jù)庫中找出相應(yīng)的復(fù)方，運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對數(shù)據(jù)進行處理、挖掘、歸納、總結(jié)其常用用藥規(guī)律，并找出核心藥物。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本文章收集數(shù)據(jù)來自中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WF）、維普網(wǎng)（VIP），采用搜索功能以“梅尼埃 病”、“美 尼 爾綜 合 征”、“眩 暈”、“耳 源 性 眩 暈”為關(guān)鍵詞，搜索自建庫以來采用中醫(yī)藥治療梅尼埃病的文獻，初步共篩選出文獻246 篇，經(jīng)納入標準和排除標準共篩選出133 篇文獻。運用方劑146 首。

1.2 納入標準

（1）確診為梅尼埃病；（2）臨床采集患者病例信息完整；（3）病例來自個人經(jīng)驗或臨床觀察；（4）運用中醫(yī)藥治療有完整的診療過程，處方藥物、劑量明確；（5）患者規(guī)律服用中藥，且有療效的文獻。

1.3 排除標準

（1）關(guān)于梅尼埃病綜述類文獻；（2）結(jié)合其它治療方法文獻（中西醫(yī)結(jié)合、配合針灸、按摩等）；（3）動物實驗研究類文獻；（4）同一方劑不同文獻研究；（5）學位論文。

1.4 數(shù)據(jù)清洗

中醫(yī)證型參考《中醫(yī)證候鑒別診斷學》第2 版［2］和《中醫(yī)診斷學》第3 版［3］進行校正，中藥名參考《中藥學》第4 版［4］和《中國藥典》2020 版［5］進行校正，為防止降低中藥頻次降低及影響藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則計算，統(tǒng)一規(guī)范藥物，如：云苓→茯苓；山芋肉→山茱萸；生龜板→龜甲；元胡→延胡索；仙靈脾→淫羊藿；泡參→南沙參；前仁→車前子；白菊花、野菊花→菊花等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

將收集到的數(shù)據(jù)錄入到Microsoft Excel2013，進行規(guī)范化預(yù)處理，采用頻數(shù)分析；建立矩陣，運用SPSS Statistics25 進行聚類分析，得出核心藥物樹狀圖；采用SPSS Modeler18 中關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖解析高頻藥物，用Apriori 算法計算藥物之間的關(guān)聯(lián)性。

2 結(jié)果

2.1 證型歸納

從篩選出的133 篇文獻中經(jīng)規(guī)范后共得到21類不同的證型，頻次最高的5 個證型分別是：脾虛痰濕57 個（38.51%）、風痰證15 個（10.13%）、膽郁痰擾13 個（8.78%）、肝陽上亢12 個（8.10%）、痰瘀互結(jié)9 個（6.80%），該5 個證型占總證型頻數(shù)的75.68%。

2.2 藥物頻次分析

從133 篇文獻中共篩選出146 首方劑，共涉及藥物192 味，其中最高藥物頻數(shù)98 次，最低藥物頻數(shù)為1 次，總用藥頻次為1 702 次，對藥物頻數(shù)≥25次列入表1，總計23 味藥物，并對藥物功效進行歸類，高頻次藥物功效分別為：化痰止咳平喘、利水滲濕、補虛、平肝息風、理氣、解表、活血化瘀、開竅、清熱、安神。

表1 治療梅尼埃病用藥≥25 次的藥物及功效Tab 1 Medication for Meniere 's disease ≥25 times and ef?ficacy

2.3 藥物歸經(jīng)頻數(shù)分析

對頻次≥25 次的藥物進行歸經(jīng)統(tǒng)計，藥物的歸經(jīng)五臟六腑均有涉及，其中出現(xiàn)頻數(shù)在≥8 次的歸經(jīng)分別是：肺經(jīng)12 次（18.8%）、肝經(jīng)10 次（15.6%）、脾經(jīng)10 次（15.6%）、胃經(jīng)8 次（12.5%）、心經(jīng)8 次（12.5%），見圖1。

圖1 高頻藥物歸經(jīng)頻次圖Fig 1 Frequency of meridian regression of high-frequen?cy drugs

2.4 藥物藥性頻數(shù)分析

對頻次≥25 次的藥物進行藥性頻數(shù)分析，把微溫藥物歸到溫性藥物，微寒藥物歸到寒性藥物進行統(tǒng)計，共有4 類藥性，溫性8 味藥物，寒性8 味藥物，平性6 味藥物，涼性1 味藥物，見圖2。

圖2 高頻藥物藥性頻數(shù)圖Fig 2 Frequency chart of high frequency drug properties

2.5 藥物藥味頻數(shù)分析

對頻次≥25 次的藥物進行藥味頻數(shù)分析，共得到7 類藥味：甘味12、苦味9、辛味7、淡味1、酸味1、咸味1、澀味1。

2.6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖3 高頻藥物藥味頻數(shù)圖Fig 3 High frequency drug taste frequency

將頻次≥25 次的藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則中Apriori算法分析［6］，藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖展示如圖4，可以得出半夏-白術(shù)-茯苓關(guān)系最為密切。設(shè)置最小支持度（前項藥物與后項藥物在一首方劑中同時出現(xiàn)的頻數(shù)）和最小置信度（前項出現(xiàn)的前提下后項出現(xiàn)的概率），計算出兩兩藥物之間隱藏的關(guān)聯(lián)性，設(shè)置提升度均≥1。首先設(shè)置最小支持度為15%，最小置信度為90%，最大前項數(shù)為1，共得出17 對藥物組合；再設(shè)置最小支持度為10，最小置信度為90%，最大前項數(shù)為2，共得出23 對藥物組合。因甘草在眾多方劑配伍中為輔佐藥，不為主藥，故在關(guān)聯(lián)規(guī)則中剔除甘草后得到最大前項數(shù)為1 的藥物組合有16對（表2）；最大前項數(shù)為2 的藥物組合有14 對（表3），按照支持度從大到小排列。

表2 高頻藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab 2 High frequency drug pair association rules

表3 高頻藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab 3 High frequency drug pair association rules

圖4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖Fig 4 High frequency drug association rule network graph

2.7 藥物聚類分析

對方劑中出現(xiàn)頻次≥25 次的藥物進行聚類分析［7］，設(shè)置最小聚類數(shù)為5，最大聚類數(shù)為10，運用譜系圖展現(xiàn)出藥物聚類關(guān)系。藥物主要分為3 大類，第1 類平肝滋陰：牡蠣-龍骨-白芍-牛膝-鉤藤-菊花-代赭石；第2 類除濕祛痰：白術(shù)-澤瀉-天麻-桂枝-茯苓-陳皮-半夏-甘草-竹茹-石菖蒲；第3 類解郁養(yǎng)血：柴胡-黃芩-生姜-大棗-黨參-川芎，見圖5。

圖5 高頻藥物聚類樹狀圖Fig 5 High frequency drug clustering tree

3 討論

由于梅尼埃病的發(fā)病機制與病因尚未明確，故在治療上并沒有有效的專方加以治療，西醫(yī)對本病的治療主要為利尿劑、類固醇、經(jīng)鼓室灌注慶大霉素、脈壓沖治療法、內(nèi)淋巴囊手術(shù)、前庭神經(jīng)切除術(shù)、前庭康復(fù)物理治療等［8］。中醫(yī)認識本疾病有較為悠久的歷史，吳潔等［9］從風火寒濕燥五氣立論，與肝脾最為密切。有研究運用柴胡桂枝干姜湯治療肝郁膽熱，脾虛飲停型梅尼埃病，效果較為顯著［10］。有研究從氣、血、痰論治本病，給予補中益氣湯、半夏白術(shù)天麻湯、苓桂術(shù)甘湯、通竅活血湯、清瀉肝膽方［11］。有研究運用溫膽湯治療脾虛濕困型梅尼埃?。?2］。都反映出“諸風掉眩，皆屬于肝”、“無痰不作?！钡睦碚摚?3］。再根據(jù)患者的虛實陰陽對方劑進行加減。

筆者通過Excel 統(tǒng)計梅尼埃病的證型主要分為：脾虛痰濕證、風痰證、膽郁痰擾證、肝陽上亢證、痰瘀互結(jié)證，本病的病因以內(nèi)傷為主，多因飲食不當、情志不暢、疲勞過度等導(dǎo)致脾失健運，肝失調(diào)達，又以脾虛痰濕為首，證明濕邪是梅尼埃病的主要病理因素，又因脾虛痰濕聚集，郁內(nèi)化熱，常出現(xiàn)眩暈、嘔吐、煩躁等。故本研究與臨床證型基本吻合，能夠指導(dǎo)臨床加以辨證。

從文獻方劑中篩選出頻次≥25 次的藥物共有23 味，按其功效分類分別為：化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、補虛藥、平肝息風藥、理氣藥、解表藥、活血化瘀藥、開竅藥、清熱藥、安神藥。用藥頻次前7 味藥物分別是：半夏、茯苓、白術(shù)、天麻、陳皮、甘草、澤瀉。（1）半夏為化痰止咳平喘藥，性味辛、溫，歸脾、胃、肺經(jīng)［5］。功效：燥濕化痰，降 逆止嘔，消痞散結(jié)［5］?，F(xiàn)代對半夏的化學成分藥理研究表明半夏含有生物堿能夠止咳祛痰消炎、抗癌、治療帕金森疾病等［14］；腦苷脂類化合物具有止吐及抗為生物活性的作用；多糖具有抵抗癌癥和抗氧化作用等［15］。另外，半夏具有一定的毒性，在現(xiàn)代的動物實驗中毒蛋白針晶為黏膜刺激性成分；半夏蛋白可引起流產(chǎn)。但均未報道過水煎半夏臨床應(yīng)用具有毒性［16］。對梅尼埃疾病導(dǎo)致的嘔吐癥狀能夠健脾除痰，和胃止嘔。（2）茯苓為利水滲濕藥，性味甘、淡、平，歸肺、脾、腎經(jīng)［5］。功效：利水滲濕，健脾寧心［5］?；瘜W成分主要含有三萜類、甾醇類、蛋白質(zhì)、氨基酸等。其藥理作用為利水滲濕、健脾和胃、寧心安神、抗炎提高免疫等［17］。茯苓歷來被當做藥食同源，利用價值較大，無毒副作用［17］。是治療梅尼埃疾病脾虛痰濕型的要藥，在《醫(yī)宗必讀·痰飲》記載：“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，脾之健運則痰濕可祛。（3）白術(shù)為補虛藥，性味苦、甘、溫，歸脾、胃經(jīng)［5］。功效：燥濕利水，健脾益氣，止汗，安胎［5］。白術(shù)主要含有揮發(fā)性成分、內(nèi)酯類、黃酮類、苷類、多糖類等［18］。其藥理主要作用于消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，具有調(diào)和水液代謝、抗炎鎮(zhèn)痛、修復(fù)胃黏膜、抑菌等作用［18］。在治療梅尼埃疾病中能夠有效消炎及改善患者體質(zhì)。（4）天麻為平肝息風藥，性味甘、平，歸肝經(jīng)［5］。功效：息風止痙，平抑肝陽，祛風通絡(luò)［5］。天麻主要化學成分為天麻素，天麻素能夠有效通過血腦屏障達到抗眩暈、催眠鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛的作用［19］。（5）陳皮為理氣藥，性味苦、辛、溫，歸肺，脾經(jīng)［5］。功效：理氣健脾，燥濕化痰［5］。陳皮的化學成分黃酮類因儲藏時間的延長而含量逐漸升高，黃酮類可以有效的舒張血管，降低血壓；具有抗炎、抗氧化的作用［20］。（6）甘草為補虛藥，性味甘、平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)［5］。功效：補脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥［5］。甘草中含有三萜類、甘草總黃酮、甘草酸等成分［21］。具有抗氧化、抗炎調(diào)節(jié)免疫、抗?jié)?、抗癌等作用?1］。在治療梅尼埃病中能夠補脾益氣，使脾健則痰飲可以祛除。（7）澤瀉為利水滲濕藥，性味甘、淡、寒，歸腎、膀胱經(jīng)［5］。功效：利水滲濕，瀉熱，化濁降脂［5］。澤瀉中含有三萜類、倍半萜、二萜、糖類等［22］。具有降血脂保肝、抗癌、抗炎抗氧化等作用［22］。在治療梅尼埃病中與白術(shù)配伍為澤瀉湯，在《金匱要略》中：“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之。”白術(shù)健脾以助運化，澤瀉能利水使飲邪消除。

運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對中醫(yī)運用方劑治療疾病中的藥對進行研究，可以發(fā)現(xiàn)其隱藏的配伍關(guān)系，對臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。通過本次關(guān)聯(lián)規(guī)則分析共獲得16 個藥對與14 個藥組。在16 個藥對當中主要以健脾除濕為主，痰濕化熱者佐以竹茹、澤瀉，痰氣互結(jié)者兼以破氣消積的枳實。在14 個藥組中仍然是以健脾除濕為主，脾虛則肝旺，則加天麻平肝息風以治標，標本同治，以除病根。仍有痰久積化熱者配伍竹茹清熱化痰，除煩止嘔［5］。

通過數(shù)據(jù)挖掘中的聚類分析，能夠開發(fā)出有效治療梅尼埃疾病新的方藥，在此后的實驗研究及臨床研究具有指導(dǎo)作用。第一組為牡蠣、龍骨、白芍、牛膝、鉤藤、菊花、代赭石，從藥物組成上分析是鎮(zhèn)肝息風湯的組成加減，用于肝腎陰虛，肝陽上亢患者；第二組為白術(shù)、澤瀉、天麻、桂枝、茯苓、陳皮、半夏、甘草、竹茹、石菖蒲，組方包括澤瀉湯、半夏白術(shù)天麻湯、五苓散、溫膽湯的成分，用于痰濕困脾，肝風上擾患者；第三組柴胡、黃芩、生姜、大棗、黨參、川芎，方為小柴胡湯重要組成部分，用于少陽樞機不利，郁而化熱的患者。

綜上所述，中醫(yī)治療梅尼埃疾病在臨床上有很大優(yōu)勢，其病理機制以痰濕為主，正如西醫(yī)研究病理結(jié)果類似為膜迷路積水。通過對文獻檢索，整理治療梅尼埃的方劑，運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)治療梅尼埃疾病的基本病機證型，用藥特點，可以有效指導(dǎo)臨床實踐，但是基于對文獻報道的統(tǒng)計挖掘整理，存在一定的不足，對整理出的數(shù)據(jù)仍需實驗或臨床的進一步研究以待完善。