基于數據挖掘的結直腸癌中醫(yī)證型與中藥應用規(guī)律研究?

陳葉青， 李曉琳， 陳子睿， 唐東昕， 吳勉華， 程海波，范欣生△， 孫東東,△

(1.南京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院、中西醫(yī)結合學院，南京 210023；2. 南京中醫(yī)藥大學，江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇省方劑研究重點實驗室，南京 210023；3. 貴州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，貴陽 550025)

結直腸癌是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤第二位[1]。根據西醫(yī)治療的不同階段，中醫(yī)治療結直腸癌采取分階論治[2]，可分為西醫(yī)治療前、西醫(yī)治療中、西醫(yī)治療后三個階段。西醫(yī)治療手段包括手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療，新輔助治療是研究的熱點。中醫(yī)藥治療參與結直腸癌治療的全過程，尤其在結直腸癌輔助治療中具有獨特優(yōu)勢，主要表現在配合放化療、術后治療及緩解晚期患者疼痛等方面[3]。

目前有關結直腸癌不同階段的中醫(yī)藥治療特點和規(guī)律的研究少有報道。因此，本文通過對40余年中醫(yī)藥治療結直腸癌的文獻整理，比較結直腸癌未手術未放化療、未手術放化療及術后(包括化療)患者的中醫(yī)證型及用藥規(guī)律的差異，為中醫(yī)治療不同階段結直腸癌的臨床用藥提供有效參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索方法

以CNKI數據庫、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)為主要檢索來源，檢索1979年1月至2020年8月期間所收錄的涉及中醫(yī)藥治療結直腸癌的文獻。先以“腸癌”或“大腸癌”或“結直腸癌”或“結腸癌”或“直腸癌”或“腸腫瘤”并含“中醫(yī)”或“中藥”或“中西醫(yī)”或“醫(yī)案”或“驗案”為主題詞對CNKI進行檢索，再分別以“腸癌”與“中醫(yī)”或“中藥”或“中西醫(yī)”或“醫(yī)案”或“驗案”為主題詞或關鍵詞對萬方、維普、CBM 進行檢索。

1.2 文獻納入標準

有明確的結直腸癌西醫(yī)診斷，且前期治療及帶瘤情況明確；中醫(yī)藥、中西醫(yī)結合治療結直腸癌臨床研究、臨床觀察、名醫(yī)經驗；有明確的藥物組成中藥組方、中成藥制劑。

1.3 文獻排除標準

個案報道、綜述、實驗研究類文獻；前期治療及帶瘤情況不明確、結直腸癌并發(fā)癥、診斷為轉移性結直腸癌或結直腸癌已發(fā)生轉移的文獻；采用中醫(yī)外治法治療的文獻；重復研究；中藥復方或中成藥制劑(包括中藥注射劑)中未表明藥物組成的文獻。

1.4 數據提取與規(guī)范

對文獻中的中醫(yī)證型、方劑及中藥進行提取和篩選。證型名稱和分類參照《中醫(yī)診斷學》中相關標準進行規(guī)范化整理[4]。成方的功能分類參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《方劑學》所載標準[5]進行規(guī)范化整理；自擬方無明確歸類的標準，故未對其整理分析；若為基本方含有加減藥物者按1個方統(tǒng)計；中成藥所含藥物不明或不完整者不予統(tǒng)計。中藥名稱及功能分類參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學》所載標準[6]進行規(guī)范化整理。通過Excel 2019建立數據庫，并進行頻次和頻率的統(tǒng)計。利用Venny 2.1在線工具繪制不同階段結直腸癌患者用藥差異的韋恩圖。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索策略共計檢出16395條結果(知網4968條，萬方8593條，維普網文獻2327條，CBM文獻507條)，去重后共計8998篇。根據納入及排除標準初篩獲得1077篇，再通過精讀全文復篩后獲得782篇，最后剔除前期治療及帶瘤情況不明確的文獻，最終納入文獻645篇(詳見圖1)。

圖1 文獻納入排除流程圖

2.2 中醫(yī)藥治療結直腸癌中醫(yī)證型分布情況

2.2.1 結直腸癌未手術未放化療患者的中醫(yī)證型分布 從檢索得到的結直腸癌未手術未放化療的26篇文獻，按上述標準選出15篇，歸類后得到證型9個，進一步整理后得到證型4個，即毒邪內阻(邪毒內蘊、熱毒蘊結、臟毒積聚、瘀毒內阻)、氣血虧虛(正氣不足、氣虛毒聚、氣血兩虛)、濕熱內蘊、脾虛濕盛。其中出現頻次較高的證型為毒邪內阻證、濕熱內蘊證、氣血虧虛證，為常見證型占79.98%(見表1)。

表1 結直腸癌未手術未放化療患者證型統(tǒng)計

2.2.2 結直腸癌未手術放化療患者的中醫(yī)證型分布 從檢索得到的結直腸癌未手術放化療的172篇文獻，按上述標準選出23篇，歸類后得到證型9個，進一步整理得到證型6個，即脾虛證(脾虛夾濕、脾氣虛、脾虛氣滯、脾虛毒瘀、脾胃氣虛)、瘀毒內阻、氣血虧虛(氣血兩虛、正氣虧虛)、脾腎虧虛(脾腎陽虛、脾腎兩虛)、濕熱內蘊(濕熱下注、濕熱蘊毒)和氣陰兩虛。其中出現頻次較高的證型為脾虛證、瘀毒內阻證、氣血虧虛證，為常見證型占70.97%(見表2)。

表2 結直腸癌未手術放化療患者中醫(yī)證型統(tǒng)計

2.2.3 結直腸癌術后(包括化療)患者的中醫(yī)證型分布 從檢索得到的結直腸癌術后(包括化療)的447篇文獻，按上述標準選出77篇，歸類后得到證型21個，進一步整理得到證型8個，即脾虛證(脾虛下陷、脾虛濕盛、脾虛血虧、脾氣虛、脾胃陰虛、脾胃氣虛)、氣血虧虛證、脾腎虧虛證(脾腎兩虛、脾腎陽虛)、濕熱內蘊證(濕熱瘀毒、濕熱內蘊)、氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、瘀毒內結證和肝腎陰虛證(肝腎陰虛，腎陰虛)。其中出現頻次較高的證型為脾虛證、氣血虧虛證、脾腎虧虛證，為常見證型占68.23%(見表3)。

表3 結直腸癌術后(包括化療)患者的中醫(yī)證型統(tǒng)計

2.3 中醫(yī)藥治療結直腸癌的用藥情況

2.3.1 中醫(yī)治療結直腸癌方劑統(tǒng)計 結直腸癌未手術未放化療患者的中藥治療共涉及25首方劑，其中成方4首，分別是補益劑(六君子湯、補中益氣湯)、清熱劑(芍藥湯)、理血劑(補陽還五湯)；自擬方21首，腸癌方、調中抑瘤湯、腸積消方、清腸消癖湯、石蓮花湯、通腑理氣方、扶正抗癌散(其中12首方劑未命名)。結直腸癌未手術放化療患者的中藥治療共涉及146首方劑，其中成方14首，頻次較多的方劑是補益劑(八珍湯、四君子湯)、清熱劑(健脾解毒湯)等；自擬方132首，出現頻率較多的是扶正消積湯、藤龍補中湯、下癖血湯、通泰合劑、芪附龍葵湯、扶正抗癌方、健脾消積湯、腸安康合劑等(其中44首方劑未命名)。結直腸癌術后(包括化療)患者的中藥治療共涉及333首方劑，其中成方62首，頻次較多的方劑是補益劑(四君子湯、八珍湯、補中益氣湯、參苓白術散)、理血劑(桃紅四物湯、槐角丸、血府逐瘀湯)、清熱劑(三物黃芩湯、白頭翁湯)、溫里劑(附子理中丸)等，自擬方271首，出現頻率較多的是胃腸安、益氣健脾方、益氣活血補腸湯、益氣調腑湯、健脾解毒方等(其中130首方劑未命名)。多數方劑為結直腸癌術后及放化療患者的臨床用藥，而針對無前期治療(未手術未放化療)患者的方劑最少(見表4)。

表4 中醫(yī)治療結直腸癌的方劑統(tǒng)計

2.3.2 治療結直腸癌中藥頻次統(tǒng)計 將篩選后方劑中的全部中藥進行歸納，通過頻次統(tǒng)計分析比較結直腸癌未手術未放化療、未手術放化療及術后(包括化療)患者的用藥情況。結直腸癌未手術未放化療患者中藥治療共涉及57味中藥，累計頻次247次，其中出現頻次≥4(高頻)的中藥共18味，累計出現頻次為151次(61.13%)。結直腸癌未手術放化療患者中藥治療共涉及74味中藥，累計頻次1720次，其中出現頻次≥23(高頻)的中藥共21味，累計出現頻次為1116次(64.88%)。結直腸癌術后(包括化療)患者中藥治療共涉及130味中藥，累計頻次4847次，其中出現頻次≥37(高頻)的中藥共35味，累計出現頻次為3274次(67.55%)(詳見表5)。

表5 治療結直腸癌的中藥出現頻次統(tǒng)計結果(前二十)

結直腸癌未手術未放化療、未手術放化療及術后(包括化療)患者的高頻中藥比較結果顯示，(見圖2)，三個階段共有中藥白術、黃芪、白花蛇舌草、當歸、半枝蓮、甘草、黨參、茯苓、白芍、薏苡仁、陳皮。除此之外，未手術未放化療與未手術放化療共有中藥還有仙鶴草；未手術未放化療與術后(包括化療)共有的還有枳殼、藤梨根、敗醬草；未手術放化療與術后(包括化療)共有的還有莪術、半夏、山藥、木香、女貞子、太子參、麥芽。未手術未放化療特有的中藥有黃精、地榆、槐花；未手術放化療特有的中藥有赤芍、苦參；及術后(包括化療)特有的中藥有人參、熟地黃、砂仁、雞內金、川芎、枸杞子、山楂、黃連、大黃、紅藤、丹參、厚樸、黃芩、神曲。

圖2 不同階段結直腸癌患者高頻中藥應用比較韋恩圖

2.3.3 治療結直腸癌高頻中藥類別統(tǒng)計 按功效對高頻次中藥(其中藤梨根未被收錄，不予統(tǒng)計)進行分類歸納。未手術未放化療、未手術放化療及術后(包括化療)患者進行中醫(yī)藥治療時高頻中藥類別統(tǒng)計顯示，排在前三類的中藥從高至低依次為補虛藥、清熱藥、利水滲濕藥(見表6)。

表6 不同階段結直腸癌患者中醫(yī)藥治療高頻中藥類別統(tǒng)計

3 討論

本文共納入645篇文獻，其中未手術未放化療的文獻最少共26篇占4.03%，未手術放化療的文獻共172篇占26.67%，術后(包括化療)文獻最多447篇占69.30%，符合臨床實踐中結直腸癌目前的治療是以手術為主，也進一步驗證了中醫(yī)藥治療可以參與到整個結直腸癌治療的全過程之中[7]，尤其是結直腸癌的輔助治療及不能放化療和手術的晚期結直腸癌治療具有獨特優(yōu)勢。

本研究中醫(yī)證型分布結果表明，前期治療方法不同，結直腸癌各階段病機亦不相同。結直腸癌未手術未放化療患者的常見中醫(yī)證型分別為毒邪內阻、濕熱內蘊、氣血虧虛，結直腸癌未手術放化療患者的常見中醫(yī)證型分別為脾虛、瘀毒內阻、氣血虧虛，結直腸癌術后(包括化療)患者的常見中醫(yī)證型分別為脾虛、氣血虧虛、脾腎虧虛。研究結果提示,未手術未放化療患者的證型多呈現單一證型，即可表現濕熱、血瘀、痰濁等實證，也可變現為氣血兩虛等虛證；放化療、手術等治療因素的干預下，結直腸癌證型多呈現復合證型，具有本虛標實、虛實夾雜的證候特點，放化療后虛證證型繁雜，主要以脾等多臟虛衰及氣血耗傷為主，實證以瘀毒內阻、濕熱蘊結、氣滯血瘀多見；術后患者以虛證為主，虛證以脾虛、氣血兩虛、脾腎兩虛、肝腎陰虛等證常見。其結果與已報道的關于結直腸癌中醫(yī)證型的分析結果類似[8-12]。

在用藥規(guī)律分析中，本病三個階段有六成以上的方劑中都應用了白術，表明結果具有健脾益氣、燥濕利水的白術是結直腸癌中醫(yī)藥治療的主要藥物?，F代研究表明[13，14]，白術具有抗腫瘤作用，可通過抑制腫瘤細胞生長及抑制炎癥因子經細胞通路達到抗腫瘤作用；白術還有雙向調節(jié)胃腸道的作用，分別為興奮作用和抑制作用。三個階段用藥比較分析表明，三個階段的用藥均以補虛藥和清熱藥為主。補虛藥居首位，三個階段的用藥占比基本一致，主要是健脾補氣藥、補血藥、補陰藥，這符合補益氣血是中醫(yī)治療結直腸癌的基本治法。其次是清熱藥，未手術未放化療、未手術放化療及術后(包括化療)分別占19.21%、15.50%、11.94%，提示清熱藥在未手術未放化療中的運用頻次高于未手術放化療及術后(包括化療)，這與結直腸癌三個階段的證型特點相符，清熱藥中主要應用白花蛇舌草、半枝蓮等清熱解毒藥。現代研究表明，白花蛇舌草、半枝蓮具有抑制腫瘤、調整機體免疫力、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制癌基因轉錄等作用[15-17]。

進一步就結直腸癌患者不同階段中醫(yī)證型與用藥進行關聯分析，發(fā)現未手術未放化療階段或見毒邪內阻、濕熱內蘊，或見氣血兩虛，治療以清解濕熱、消癰散結為主要治則，祛邪攻積的同時兼顧扶正培本，常配合健脾益氣、調理脾胃之六君子湯、補中益氣湯；用藥或用補益氣血的白術、黃芪、當歸，或應用白花蛇舌草、半枝蓮等清熱解毒藥物；這個階段的患者常出現出血癥狀，故同時應用止血藥仙鶴草、地榆、槐花。未手術放化療階段，由于放化療干預因素的影響，熱毒竭陰耗傷氣血，證型變得復雜，呈現虛實夾雜的證型特點，治療以健脾益氣、燥濕利水為主要治則，處方常以四君子湯為基礎方，用藥則應用健脾益氣的白術、黃芪、黨參及燥濕利水的茯苓、薏苡仁。術后(包括化療)階段，由于手術干預因素的影響，該階段以脾虛、氣血兩虛、肝腎兩虛等虛證為主，治療以健脾益氣為主要治則，處方常以四君子湯為基礎方，用藥則以補虛的白術、黃芪、當歸、山藥為主，同時應用川芎、丹參、莪術等活血化瘀藥和麥芽、雞內金、山楂、神曲等消食藥?，F代研究表明，四君子湯[18-20]具有誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞生長、調節(jié)機體免疫功能及延長荷瘤機體生存期等作用。活血化瘀藥[21]可有效改善血液高凝狀態(tài)，對抗腫瘤、防止腫瘤復發(fā)與轉移具有重要作用。結直腸癌術后及放化療后胃腸功能出現紊亂，上述消食藥及厚樸、半夏、大黃等能改善術后及放化療后出現的納差、嘔吐、惡心、腹瀉等消化道不良反應[22]。

本文采用數據挖掘方法，通過設計文獻檢索策略和過程，對40余年中醫(yī)藥治療結直腸癌的16395篇文獻進行整理分析，較全面、系統(tǒng)地比較了結直腸癌患者不同階段中醫(yī)證型及用藥規(guī)律的差異，為中醫(yī)治療結直腸癌的臨床用藥提供參考。