結(jié)直腸癌死亡患者的腫瘤轉(zhuǎn)移部位、發(fā)生率及預(yù)后

周家銘，鄔小鳳，吳遠(yuǎn)輝，陳曉瓊，譚淑云，李拓陽，石雪彬，黃美近

（1.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，廣東廣州 510655；2.廣東省結(jié)直腸盆底疾病研究重點實驗室，廣東廣州 510655；3.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院病案管理科，廣東廣州 510655）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球最常見的腫瘤之一，發(fā)病率在男女性中均位居前五位［1-2］。隨著治療技術(shù)的發(fā)展，雖然近20 年來5 年生存率逐漸上升，但死亡率仍高于其他腫瘤。2018年結(jié)直腸癌的中國世標(biāo)死亡率為7.76/10 萬，而美國世標(biāo)死亡率為14.3/10 萬［3］。除了局部病灶附近的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外，CRC最常見的轉(zhuǎn)移方式為通過血行轉(zhuǎn)移到肝、肺，以及腫瘤直接突破腸壁播散引起的腹腔種植轉(zhuǎn)移［4-7］。除此此外，臨床上也發(fā)現(xiàn)卵巢、腎上腺、輸尿管等器官也是CRC 好發(fā)的轉(zhuǎn)移部位，但所占比例較少［8］。腫瘤轉(zhuǎn)移是引起腸癌患者死亡的主要因素。在因腸癌死亡的病例中，除了原發(fā)腫瘤引起的梗阻和出血以外，大部分患者的死亡均與轉(zhuǎn)移瘤在其他器官引起的各種器官功能障礙或衰竭有關(guān)。約15%～45%的CRC 患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移［9-10］，約25%出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移［11-12］，約15%出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移［13］，其余部位的轉(zhuǎn)移風(fēng)險則在10%以下［14］。但以上數(shù)據(jù)均以總體發(fā)病人群為基數(shù)，并在一定有限的隨訪時間作為觀察終點。但是在實際臨床工作中，我們亦發(fā)現(xiàn)某些患者從發(fā)病至死亡，一直沒有發(fā)現(xiàn)肝、肺或腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生。目前尚無文獻(xiàn)基于長期隨訪并以死亡作為觀察終點，總結(jié)CRC 轉(zhuǎn)移部位、模式以及相關(guān)生存數(shù)據(jù)。因此，我們統(tǒng)計了中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院2013～2019 年間的373 例CRC死亡病例，并對其終末期器官轉(zhuǎn)移的情況作出分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

本研究收集中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院2013 年1月1 日至2019 年12 月31 日，診斷為“結(jié)直腸癌”（ICD-10 編碼為C18.0-C21.8）并且以“死亡”作為病案最終狀態(tài)的相關(guān)病例。收集資料包括性別、年齡、首診時間、切除原發(fā)腫瘤手術(shù)日期、死亡日期、原發(fā)腫瘤部位、血清腫瘤標(biāo)記物最大值、器官轉(zhuǎn)移部位、器官轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時間、主要死亡原因等。本研究為回顧性非干預(yù)性研究，并已在首次入院時取得患者書面知情同意使用相關(guān)病例及隨訪資料。本研究方案遵從《赫爾辛基宣言》，并已通過中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 死因判斷

本研究中對死因分為腫瘤相關(guān)性死亡及非腫瘤相關(guān)性死亡。腫瘤相關(guān)性死亡指由于原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的對身體器官造成損傷，并持續(xù)一段時間，引起器官相應(yīng)衰竭的病理生理過程，最終導(dǎo)致死亡。例如原發(fā)腫瘤引起的消化道出血或梗阻、肝臟轉(zhuǎn)移引起的肝衰竭、肺轉(zhuǎn)移引起的肺部感染、腹膜轉(zhuǎn)移引起的腸梗阻、腦轉(zhuǎn)移引起的腦疝等。非腫瘤相關(guān)性死亡指由于手術(shù)并發(fā)癥、其他非腫瘤相關(guān)基礎(chǔ)病引起的死亡。例如圍手術(shù)期由手術(shù)引起的出血、吻合口瘺，麻醉或術(shù)后DVT 引起的窒息、心肺腦血管事件以及糖尿病引起的酮癥酸中毒等。死因由專科醫(yī)師結(jié)合患者治療記錄以及死亡討論進(jìn)行判斷。

1.3 轉(zhuǎn)移部位判斷

根據(jù)患者最后1 次CT、B 超、MRI、PET 及相關(guān)病理檢查，對患者死亡前的器官轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行判定。對于肝、肺、淋巴結(jié)、骨等實體器官，如輔助檢查發(fā)現(xiàn)肉眼可見轉(zhuǎn)移灶，則考慮為存在該器官的轉(zhuǎn)移。對于腹膜、胸膜等膜性結(jié)構(gòu)，如CT、PET 等可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，判斷為存在轉(zhuǎn)移灶；如未發(fā)現(xiàn)肉眼可見轉(zhuǎn)移灶，但具有惡性胸腹水、反復(fù)多節(jié)點腸梗阻等情況，判斷為存在轉(zhuǎn)移灶。

1.4 隨訪及統(tǒng)計學(xué)方法

本研究中以患者首次確診時間作為研究起點，死亡日期作為研究終點。采用IBM SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗、Fisher′s確切概率法或多組one-way ANOVA 法；計量資料比較采用非配對t檢驗或秩和檢驗，雙側(cè)檢驗α＝0.05；影響因素分析采用逐步Cox 比例風(fēng)險回歸分析；采用Graphpad 5.0 軟件，根據(jù)Kaplan-Meier 法繪制結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)后患者的生存曲線，OS 比較采用Logrank檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般情況資料

本研究共納入373 例可查證完整死亡記錄的患者，其中男性222 人（59.5%），女性151 人（40.5%）。死亡年齡主要分布于61 歲以上（63.9%）。發(fā)病至死亡病程在36 個月內(nèi)占80.2%。結(jié)腸癌占63.8%，直腸癌占35.4%，其余約0.8%。240例切除原發(fā)腫瘤，占64.3%。共334例患者因腫瘤相關(guān)性疾病死亡，占89.5%。39 例患者因非腫瘤相關(guān)性疾病死亡（圍手術(shù)期感染及出血死亡10 例，麻醉事件5 例，心血管事件死亡17 例，腦血管事件4例，自縊2例，糖尿病酮癥酸中毒1例，表1）。

表1 373例患者一般情況及腫瘤相關(guān)資料Table 1 Demographic，clinical and pathological characteristics of 373 patients

2.2 轉(zhuǎn)移部位情況

本研究中共334 例腫瘤相關(guān)性死亡患者具有CT、MRI、PET 或B 超等可客觀評估腫瘤情況時間比例為3 個月內(nèi)295 例（88.3%）；3～6 個月內(nèi)25 例（6.6%）；6～12 個月內(nèi)7 例（2.4%）；超過12 個月7 例（2.4%）。共發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移172例，無肝轉(zhuǎn)移159例，無法判斷3 例。肺轉(zhuǎn)移135 例，無肺轉(zhuǎn)移195 例，無法判斷4 例。腹膜轉(zhuǎn)移186 例（合并腹壁轉(zhuǎn)移3 例），無腹膜轉(zhuǎn)移145 例，無法判斷3 例。其他部位轉(zhuǎn)移包括：腹膜后縱隔及其他部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35 例，骨轉(zhuǎn)移34 例，腎上腺轉(zhuǎn)移25 例，卵巢轉(zhuǎn)移13 例，脾轉(zhuǎn)移10例，膀胱轉(zhuǎn)移6例，腦轉(zhuǎn)移7例，子宮轉(zhuǎn)移6例，胰腺轉(zhuǎn)移2 例，膽管轉(zhuǎn)移1 例，肌肉轉(zhuǎn)移4例（表2）。

表2 334例腫瘤性死亡CRC患者轉(zhuǎn)移部位情況Table 2 Metastatic sites in 334 CRC patients with tumor related death

2.3 肝、肺、腹膜轉(zhuǎn)移的模式、差異及預(yù)后

肝、肺及腹膜是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位。本研究病例中，單一器官轉(zhuǎn)移為肝27 例、肺21 例、腹膜轉(zhuǎn)移63 例（表3）。合并肝肺轉(zhuǎn)移35 例（10.5%）、合并肝腹膜轉(zhuǎn)移44例（13.2%）、合并肺腹膜轉(zhuǎn)移13例（3.9%；表4）。合并肝肺腹膜三器官均有轉(zhuǎn)移的66 例（19.8%），死亡前未發(fā)現(xiàn)肝肺腹膜任意部位轉(zhuǎn)移62例（表5）。

表3 單獨肝、肺、腹膜轉(zhuǎn)移之間的差異Table 3 Differences between liver，lung and peritoneal metastasis alone

表4 肝+肺，肝+腹膜或肺+腹膜轉(zhuǎn)移之間的差異Table 4 Difference between liver+lung，liver+peritoneum or lung+peritoneum metastasis

表5 合并肝肺腹膜轉(zhuǎn)移與無肝肺腹膜轉(zhuǎn)移之間的差異Table 5 Difference between combined hepatopulmonary peritoneal metastasis and non hepatopulmonary peritoneal metastasis

單一器官轉(zhuǎn)移的病例在CEA 和CA199 最高值無明顯差異，但在中位存活時間（P＜0.001）以及中位死亡年齡（P=0.02）上存在差異。腹膜轉(zhuǎn)移的中位年齡（60歲）明顯低于其它兩者（肝轉(zhuǎn)移69歲，肺轉(zhuǎn)移68 歲）。肺轉(zhuǎn)移的中位存活時間（30 個月）明顯長于其他兩者（肝轉(zhuǎn)移9 個月，腹膜轉(zhuǎn)移13 個月）。合并任意兩個器官轉(zhuǎn)移的病例在原發(fā)腫瘤部位上存在差異（P＜0.001），肝合并肺轉(zhuǎn)移好發(fā)于直腸肛管腫瘤（21/35，60%），肝合并腹膜轉(zhuǎn)移好發(fā)于右半結(jié)腸腫瘤（29/44，66%）。合并肝肺腹膜均有轉(zhuǎn)移的患者在原發(fā)腫瘤部位（P＜0.001），切除原發(fā)灶比例（P=0.01），CEA 最高值（P＜0.001）和CA199最高值（P＜0.001）上，與無肝肺腹膜轉(zhuǎn)移者存在差異。

在生存分析中，單純肺轉(zhuǎn)移患者生存明顯優(yōu)于單純肝轉(zhuǎn)移或單純腹膜轉(zhuǎn)移（P＜0.01，圖1A）。合并任意2 個器官轉(zhuǎn)移的病例生存無明顯差異（P=0.44，圖1B）。出現(xiàn)3 個部位轉(zhuǎn)移患者生存明顯差于2 個部位以及1 個部位出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者（P＜0.01，圖1C）。

圖1 不同轉(zhuǎn)移模式患者的生存曲線比較Fig.1 Comparison of survival curves of patients with different metastasis modes

2.4 切除原發(fā)灶對轉(zhuǎn)移的影響

本研究中共218 人進(jìn)行手術(shù)切除原發(fā)灶，116人未切除原發(fā)灶。切除原發(fā)灶患者中肝轉(zhuǎn)移率，占46.8%（102/218）。未切除原發(fā)灶患者中肝轉(zhuǎn)移率60.3%（70/116）），有統(tǒng)計學(xué)差異。但是否切除原發(fā)灶與是否出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移或腹膜轉(zhuǎn)移，無明顯相關(guān)（見表6）。COX 回歸分析中亦發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移部位模式與預(yù)后明顯相關(guān)（P＜0.01），見表7。5 年生存率分析中，肝轉(zhuǎn)移差于無肝轉(zhuǎn)移者（P=0.04，），肺轉(zhuǎn)移差于無肺轉(zhuǎn)移者（P＜0.01），但腹膜轉(zhuǎn)移與無腹膜轉(zhuǎn)移者無明顯差異（P=0.35，圖2）。

圖2 肝、肺和腹膜轉(zhuǎn)移對患者生存曲線的影響Fig.2 Effect of liver，lung and peritoneal metastasis on survival curve of patients

表6 切除原發(fā)灶與肝肺腹膜轉(zhuǎn)移的關(guān)系Table 6 Relationship between resection of primary tumor and hepatopulmonary peritoneal metastasis

表7 結(jié)直腸癌死亡患者5年生存多變量Cox回歸分析結(jié)果Table 7 Multivariate Cox regression analysis of 5-year survival in patients with colorectal cancer（N=334）

3 討論

結(jié)直腸癌常見的轉(zhuǎn)移部位為肝、肺以及腹膜。多個大樣本報道結(jié)直腸癌的累積轉(zhuǎn)移率為肝臟40%～50%，肺10%～20%，腹膜4%［5，14-15］。以上研究均以腸癌發(fā)病人群作為研究對象，觀察隨訪時間有限，而且并未以腸癌死亡作為研究終點。Hugen等［16］通過1 679 例尸檢報告回顧報導(dǎo)CRC 轉(zhuǎn)移率分別為肝轉(zhuǎn)移71%，肺轉(zhuǎn)移38%，腹膜轉(zhuǎn)移20%。Welch通過143例尸檢報導(dǎo)CRC的轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)分別為肝轉(zhuǎn)移60%，肺轉(zhuǎn)移43%，腹膜轉(zhuǎn)移32%［17］。但以上數(shù)據(jù)是在尸體解剖的基礎(chǔ)上作出的橫斷面結(jié)果，但并未包含生存數(shù)據(jù)。根據(jù)我們的搜索結(jié)果，本研究是第一個基于長期隨訪并以死亡作為觀察終點，總結(jié)CRC 轉(zhuǎn)移部位、模式以及相關(guān)生存數(shù)據(jù)的研究，并且填補了既往研究的空白。

在334 例腫瘤相關(guān)性死亡的病例資料中，肝、肺及腹膜轉(zhuǎn)移仍是CRC 最常見的轉(zhuǎn)移部位，但其比例高于既往報道。我們分別發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移172 例（51.5%），肺轉(zhuǎn)移135 例（40.4%）和腹膜轉(zhuǎn)移186 例（55.7%）。我們也觀察到其他器官部位的轉(zhuǎn)移率為腹膜后-縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10.5%，骨轉(zhuǎn)移10.2%，腎上腺轉(zhuǎn)移7.5%，卵巢轉(zhuǎn)移3.9%，脾轉(zhuǎn)移3%，膀胱轉(zhuǎn)移1.8%，腦轉(zhuǎn)移2.1%，子宮轉(zhuǎn)移1.8%以及不足1%的胰腺、腹壁、膽管、肌肉轉(zhuǎn)移。由于判斷轉(zhuǎn)移部位的檢查均在患者死亡前進(jìn)行，并且存在假陰性的情況，所以實際轉(zhuǎn)移的部位和概率，必然會高于以上數(shù)據(jù)。另外，我們也觀察到39 例非腫瘤相關(guān)性死亡，占總體患者的10.5%。這提示我們在結(jié)直腸癌綜合治療的過程中，除了關(guān)注腫瘤發(fā)展情況，亦要警惕麻醉及圍手術(shù)期事件、心腦血管事件以及患者自縊事件的發(fā)生。

本研究以死亡患者作為研究對象觀察CRC 的轉(zhuǎn)移部位及模式。數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)不同患者的轉(zhuǎn)移模式存在較大差異。334名患者中有肝肺腹膜任意1個器官轉(zhuǎn)移者111例，任意2個器官轉(zhuǎn)移者92例，3個器官具有轉(zhuǎn)移者66 例。這提示我們結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移部位及模式存在多樣化，與腫瘤侵襲性存在著密切的關(guān)系。更重要的是，數(shù)據(jù)指出在腫瘤發(fā)展的過程中有159（47.6%）人未出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，195（58.4%）人未出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，145（43.4%）人未出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。這提示著不同患者器官微環(huán)境的差異也可能影響著轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Hugen 等［16］認(rèn)為不同的轉(zhuǎn)移模式由原發(fā)腫瘤特征、腫瘤負(fù)荷以及轉(zhuǎn)移靶器官的免疫環(huán)境互相作用所導(dǎo)致。而我們的數(shù)據(jù)亦印證了這一觀點。因此研究終末期仍未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的某一特定器官轉(zhuǎn)移的免疫環(huán)境特征，對預(yù)防以及治療腫瘤轉(zhuǎn)移具有重要的意義。

我們的數(shù)據(jù)亦發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位以及模式影響著CRC 患者的生存。在肝肺腹膜單一部位轉(zhuǎn)移的患者中，肺轉(zhuǎn)移的生存曲線明顯優(yōu)于肝或腹膜轉(zhuǎn)移（P＜0.01）。而在多器官轉(zhuǎn)移中，合并肝肺腹膜轉(zhuǎn)移的患者生存曲線明顯差于任意2個或1個器官部位轉(zhuǎn)移的患者（P＜0.01）。Shida［18］的研究指出，4期結(jié)直腸癌患者生存時間與轉(zhuǎn)移部位器官的模式及數(shù)量有關(guān)。因此對于發(fā)現(xiàn)單純肺轉(zhuǎn)移，或者僅2 個器官部位出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌晚期患者，通過積極治療避免或減少其他器官部位的轉(zhuǎn)移，可延長患者的帶瘤存活時間。

我們進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在24 個月生存率上，肝轉(zhuǎn)移對比無肝轉(zhuǎn)移患者為24.1%vs.34.8%（P＜0.01），肺轉(zhuǎn)移對比無肺轉(zhuǎn)移患者為22%vs.33.6%（P＜0.01）。然而，有無腹膜轉(zhuǎn)移病人的24 個月生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（腹膜轉(zhuǎn)移對比無腹膜轉(zhuǎn)移患者為26.3%vs.27.1%（P=0.87）。目前認(rèn)為肝肺轉(zhuǎn)移主要由通過門脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到肝及肺的脫落腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，而腹膜轉(zhuǎn)移則由突破腸壁漿膜的腫瘤細(xì)胞直接播散種植于腹腔形成［19］。本研究數(shù)據(jù)亦提示切除原發(fā)灶的患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率更低（P=0.02），因此我們認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移和原發(fā)腫瘤的負(fù)荷量相關(guān)。Huh 等［20］研究指出即使不切除肝轉(zhuǎn)移瘤，單純切除原發(fā)灶亦可改善4 期結(jié)直腸癌患者的生存。這提示我們通過積極的手術(shù)治療或適當(dāng)延長靜脈化療時間將有可能減少肝肺的轉(zhuǎn)移，可能有助于改善患者的生存。本研究是可檢索到的首個以死亡病例作為研究對象，總結(jié)結(jié)直腸癌終末期轉(zhuǎn)移部位及模式特點的研究，并通過有效的隨訪數(shù)據(jù)，對各個器官轉(zhuǎn)移對生存期的影響進(jìn)行分析，為結(jié)直腸癌的研究補充了新的數(shù)據(jù)，為晚期患者的治療策略提供了新的思路。本研究亦有一定的不足之處，例如無法獲取在我院治療但其他醫(yī)院死亡的患者資料，數(shù)據(jù)來源為單中心，未進(jìn)行尸體解剖及病理檢查進(jìn)一步驗證轉(zhuǎn)移等。但相信隨著越來越多人關(guān)注并研究腫瘤患者死亡前轉(zhuǎn)移模式及部位，將會有更多的方法使腫瘤病人獲益。

綜上所述，并非所有死亡結(jié)直腸癌患者都會出現(xiàn)肝肺腹膜同時轉(zhuǎn)移。不同患者的轉(zhuǎn)移部位及模式存在差異，并與生存相關(guān)。