布魯菌病67例臨床特征

曾國芬，莊江鋒，高 亮，沈堃宇，張 楊，蘇桂華，高志良，舒 欣

（1.中山大學(xué)附屬喀什醫(yī)院感染科，新疆喀什844000//中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科，廣東廣州510630//喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院感染科，新疆喀什 844000；2.喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院感染科，新疆喀什 844000；3.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科，廣東廣州 510630）

布魯菌?。ê喎Q布?。┦侨蜃畛Ｒ姷娜诵蠊不疾≈?，也是我國增長最快的傳染病，嚴(yán)重危害人類健康及畜牧業(yè)生產(chǎn)［1-3］。近年來，新疆、內(nèi)蒙古等北方地區(qū)依然是布病的主要疫區(qū)，但隨著物流運輸、人員流動等因素，廣東等南部地區(qū)的病例快速增長［4-5］。布病可累及機體的各個器官系統(tǒng)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨骼、心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多部位的嚴(yán)重并發(fā)癥，如不及時診治可出現(xiàn)較高比例的致殘，甚至死亡。然而，布病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且非特異，常常造成誤診、漏診。由于治療經(jīng)驗相對不足，非疫區(qū)的病例更易誤診［6］。本研究選取新疆喀什及廣東廣州的布病病例進行分析，探討疫區(qū)與非疫區(qū)布病臨床特點的異同，總結(jié)臨床特征，提高臨床醫(yī)生對本病的認識，提高診斷率。

1 材料與方法

1.1 研究對象

以2019年1月至2019年12月中山大學(xué)附屬喀什醫(yī)院（喀地一院）及中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院（中山三院）收治的布病確診患者為研究對象，采取以下入排標(biāo)準(zhǔn)收集臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合布病診斷標(biāo)準(zhǔn)［7-8］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)住院；②布病作為既往疾病且已結(jié)束治療療程；③臨床資料缺失太多的病例。本研究最終納入67 例患者，其中喀地一院53例，中山三院14 例。本研究已申請豁免知情同意書并經(jīng)過喀地一院和中山三院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

通過電子病歷系統(tǒng)，收集患者人口學(xué)資料、癥狀、體征、實驗室檢查及治療用藥等臨床信息。經(jīng)核對后對其進行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究使用SPSS.26軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示；分類變量以例數(shù)及百分率表示。本研究數(shù)據(jù)平均缺失率為1.3%。連續(xù)變量使用均數(shù)或中位數(shù)填充，分類變量采用眾數(shù)填補。對兩院患者的病程、熱程等定量資料比較使用兩獨立樣本的t檢驗（符合正態(tài)分布）或Mann-WhitneyU檢驗（不符合正態(tài)分布）。癥狀等二分類變量的比較時，當(dāng)樣本量（n≥40）且所有期望頻數(shù)T≥5 時四格表資料采用χ2檢驗；當(dāng)n≥40 但有1≤T＜5 時，四格表資料使用校正的χ2檢驗；當(dāng)n＜40 或有T＜1 采用Fisher’s 精確檢驗，P＜0.05認為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

67 例患者中男性33 例（49.3%），年齡45.5（35.3～55.0）歲。感染科為主要的首診科室（71.6%），其余病例首診于血液內(nèi)科、呼吸科、皮膚科、脊柱外科及兒科等科室。入院時起病30（15.0～90.0）d，發(fā)熱19（7.8～60.0）d，其中慢性感染的患者有5 例（7.5%），熱程超過3 周的患者為32 例（47.8%），平均住院12（9.0～16.0）d?？Φ匾辉汉椭猩饺簝山M患者在性別、年齡、首診科室、病程、熱程、慢性感染及慢性發(fā)熱的比例分布上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。喀地一院23 例（43.4%）患者具有明確的流行病學(xué)史，中山三院有11 例（78.6%）患者追溯到流行病學(xué)史，兩地差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.019），兩地患者暴露因素均主要為接觸牲畜和飲用生奶（表1）。

表1 67例患者基本資料Table 1 Basic data of 67 patients ［n（%），M（P25～P75）］

2.2 臨床表現(xiàn)

發(fā)熱是最常見的臨床表現(xiàn)，其次是乏力（45例，67.2%）、關(guān)節(jié)疼痛（32 例，47.8%）、多汗（30 例，44.8%），部分病例有頭痛、肌肉疼痛、皮疹及睪丸腫痛的癥狀。有50 例（74.6%）患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀入院，乏力、腰背/骶部疼痛、納差、關(guān)節(jié)痛、盜汗均為常見的首發(fā)癥狀。除了首發(fā)納差癥狀外，兩家醫(yī)院患者的起病癥狀大致相同，發(fā)熱、熱峰、肌肉疼痛、睪丸腫痛、頭痛表現(xiàn)相似?？Φ匾辉夯颊叨嗪埂⒎α?、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹癥狀較中山三院布病患者常見。脾大是最常見的體征（17 例，25.4%），兩家醫(yī)院無顯著差異。中山三院患者肝大（2 例，14.3%）較喀地一院（1 例，1.9%）常見。兩家醫(yī)院患者均無明顯淺表淋巴結(jié)腫大?？Φ匾辉?、中山三院分別有39例（73.6%）、11例（78.6%）患者發(fā)生并發(fā)癥，包括肝炎、脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)布病、肺炎、胸腔積液及心包積液。兩家醫(yī)院患者的并發(fā)癥發(fā)生率總體無明顯差異，但是中山三院患者脊柱炎的發(fā)生率更高（中山三院vs.喀地一院：50%vs.18.9%），且2 例患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累（分別為顱內(nèi)膿腫及腦膜炎），喀地一院患者中未觀察到神經(jīng)型布病的發(fā)生（表2）。

表2 67例患者臨床表現(xiàn)Table 2 Clinical characteristics of 67 patients ［n（%），M（P25～P75）］

2.3 實驗室檢查

最常見的實驗室異常結(jié)果包括血紅蛋白減少（49 例，73.1%），降鈣素原（55 例，82.1%）、C 反應(yīng)蛋白（41例，61.2%）、血沉（51例，76.1%）、乳酸脫氫酶（42 例，62.7%）升高，兩地患者無明顯差異?？Φ匾辉夯颊甙准毎叩陌l(fā)生率高于中山三院，而纖維蛋白原增多的比例較低。兩家醫(yī)院患者在白細胞分類、血小板水平、肝功能異常及免疫球蛋白異常上具有類似的發(fā)生率。兩家醫(yī)院患者送檢的布病血清學(xué)結(jié)果，包括虎紅平板試驗、布病抗體IgG、試管凝集試驗均為陽性?？Φ匾辉夯颊呔哂懈玫牟≡囵B(yǎng)陽性率（96.2%vs.71.4%；表3）。

表3 67例患者實驗室檢查Table 3 Laboratory tests of 67 patients ［n（%）］

2.4 治療用藥

喀地一院及中山三院治療布病的治療習(xí)慣差異較大?？Φ匾辉河?.5%患者使用單藥治療，59.7%使用二聯(lián)抗菌治療，均高于中山三院（0，50.0%）。后者使用三聯(lián)方案的比例高于喀地一院（50.0%vs.11.3%）。多西環(huán)素聯(lián)合利福平是兩家醫(yī)院最常用的治療方案，其次是多西環(huán)素+慶大霉素、利福平+復(fù)方磺胺甲惡唑?？Φ匾辉旱娜?lián)方案較為集中，多為多西環(huán)素+利福平+頭孢曲松，而中山三院則更常使用多西環(huán)素及利福平基礎(chǔ)上聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類抗菌素。抗菌治療耐受性較好，67 例患者中有3 例出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀，1例出現(xiàn)肝功能損害（表4）。

表4 67例患者治療用藥Table 4 Treatment of 67 patients ［n（%）］

3 討論

直接或間接接觸受感染動物和進食動物產(chǎn)品是布病最常見的暴露因素［6，9］，本研究中接觸牲畜和進食生奶是最常見的流行病學(xué)史。尤其在廣州，78.6%患者可追溯到暴露因素，明顯高于喀什。提示在非疫區(qū)，詳細的流行病學(xué)史的詢問有助于提高布病診斷的準(zhǔn)確性。在喀什進食生奶的比例高達20.8%，因此，加強宣傳健康教育有望顯著減少布病的發(fā)生。有趣的是，喀什病例接觸牲畜的因素低于廣州，考慮可能與間接接觸被忽視有關(guān)。有報道在疫區(qū)，非牧民職業(yè)是布病延誤診斷的危險因素［10］，提示臨床醫(yī)生應(yīng)注意對非牧民人群中布病的識別。

發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)疼痛是最常見的三個癥狀，這與2018 年總結(jié)的12 842 例中國布病患者特征的Meta 分析結(jié)果一致［6］。肝脾淋巴結(jié)腫大被認為是布病的常見表現(xiàn)之一，我們的研究亦觀察到一定比例的患者出現(xiàn)肝脾腫大，其中脾大更為常見。文獻報道肌肉疼痛的發(fā)生率高達47%-56%，淋巴結(jié)腫大的發(fā)生率亦較高（38%）［6，11］，而我們的病例中肌肉疼痛僅占14.9%，且未觀察到有淺表淋巴結(jié)腫大的表現(xiàn)。我們也注意到，癥狀在疫區(qū)與非疫區(qū)存在差異。在廣州，乏力、多汗、關(guān)節(jié)疼痛及皮疹的患者明顯低于喀什。布病的皮膚病變通常不常見［12］，文獻報道6%～7%布病患者可出現(xiàn)皮疹，且兒童患者發(fā)生的概率高于成人［6，11］。在喀什病例中有1 例8歲患兒以雙下肢斑丘疹、腹痛、血便及血尿起病，臨床考慮過敏性紫癜診斷，住院期間發(fā)熱，血培養(yǎng)提示馬爾他布魯菌，抗菌、抗過敏等治療后好轉(zhuǎn)。有報道布魯菌觸發(fā)血管炎，引起過敏性紫癜［12-13］。該病例經(jīng)過專家討論，考慮過敏性紫癜為布病引起。因此，布病臨床癥狀多樣，接診時重視常見癥狀的詢問外，也應(yīng)警惕少見表現(xiàn)，減少漏診。

實驗室檢查方面，我們的資料顯示布病具有貧血、炎性指標(biāo)升高的特點。布病的血象常被認為白細胞計數(shù)大致正?；蚱?，淋巴細胞相對增多［7-8］。我們的研究顯示白細胞升高（38.8%）略高于減少（22.4%）患者，而淋巴細胞、血小板增多及減少的比率均類似?？梢姴疾〉难笕狈μ禺愋员憩F(xiàn)，但貧血可相對常見。布病的血清學(xué)是輔助診斷布病的重要手段。文獻提示血清學(xué)陽性率可達100%［6］，我們的病例中亦顯示，血清學(xué)包括虎紅平板凝集試驗、IgG 抗體、試管凝集試驗檢測均無假陰性。因此，病原學(xué)培養(yǎng)是布病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但血清學(xué)檢測可有力佐證診斷，且具有廉價快速的優(yōu)勢。目前布病血清學(xué)檢測在非疫區(qū)醫(yī)療機構(gòu)開展不多，有必要擴大布病血清學(xué)檢測的可及性，助力布病的防控?？Φ匾辉翰剪斁囵B(yǎng)的陽性率明顯高于中山三院，原因除了疫區(qū)布魯菌病原診斷經(jīng)驗更豐富外，不排除前者診斷布病更加依賴于病原學(xué)培養(yǎng)的結(jié)果。在布魯菌培養(yǎng)陰性時，臨床醫(yī)生仍應(yīng)注意結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及血清學(xué)結(jié)果綜合診斷，減少漏診。

我們的結(jié)果顯示肝炎是布病最常見的并發(fā)癥，與中國Meta 分析結(jié)果一致，而明顯低于國外Meta分析的比例（僅為4%）［6，11］，可見不同地域、人種，臨床特點可有不同。我們的病例中肝炎多表現(xiàn)為輕中度轉(zhuǎn)氨酶升高，無嚴(yán)重黃疸、肝衰竭病例。關(guān)節(jié)骨損害的發(fā)生僅次于肝炎，且以中軸骨脊柱受累更為多見。睪丸/附睪被認為是最常見三大受累器官之一［14］，且更常見于兒童。我們的病例中僅喀什有1 例觀察到睪丸炎，且為成人患者。廣州的病例未發(fā)現(xiàn)累及睪丸/附睪的情況，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。神經(jīng)型布病罕見，Shi報道的2 041例布病患者發(fā)生率僅為0.3%［15］，早期極易誤診，延誤治療可導(dǎo)致后遺癥甚至死亡。在廣州的病例中，有2 例累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其中1 例為腦膜炎，急性病程，因頭痛行腰穿診斷，多西環(huán)素、頭孢曲松、復(fù)方磺胺甲惡唑治療6 周腦脊液完全復(fù)常，停藥后隨訪未見腦膜炎復(fù)發(fā)。另1 例起病時誤診為結(jié)核性腦膜炎，后出現(xiàn)膿腫，由血培養(yǎng)及腦脊液二代測序確診，使用多西環(huán)素、利福平聯(lián)合莫西沙星，并行顱內(nèi)病變切除引流術(shù)。2 例患者預(yù)后均較好，目前隨訪無后遺癥及復(fù)發(fā)?？κ膊±形匆娭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)受累。

布病的聯(lián)合治療原則于1986 年由WHO 建立，一直沿用至今［16］。多西環(huán)素和利福平具有良好的胞內(nèi)活性、廉價易得等特點［17］，一直被推薦為布病的一線用藥［7，8］。氨基糖苷類抗菌素對布魯菌高度敏感亦被推薦為一線藥物。多西環(huán)素聯(lián)合利福平是兩地醫(yī)院最常用的二聯(lián)方案，均符合診療規(guī)范。此外，喀什傾向于利福平加復(fù)方磺胺甲惡唑，而廣州更多使用多西環(huán)素加慶大霉素，與文獻報道的存在差異［18］。推測可能與藥物的可及性及醫(yī)生的用藥偏好存在差異相關(guān)，其療效是否不同有待后續(xù)進一步的隨訪觀察。

喹諾酮類藥物是目前最常用的抗菌素之一，其胞內(nèi)滲透性好，組織濃度高，但在酸性的胞內(nèi)環(huán)境中活性差［19］，其治療布病的臨床證據(jù)較少，通常推薦用作二線藥物［7，8，19-21］。但在臨床實踐中，含有喹諾酮的三聯(lián)方案常用于復(fù)雜性感染的布病，如有研究使用多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星的治療方案，顯示具有較好的臨床療效［18］。在廣州的病例中，多西環(huán)素及利福平基礎(chǔ)上聯(lián)合喹諾酮亦是最常采用的三聯(lián)方案。含喹諾酮的三聯(lián)方案是否具有更優(yōu)的療效及是否增加社區(qū)喹諾酮耐藥的風(fēng)險有待進一步研究證實。

綜上，我們的分析結(jié)果顯示疫區(qū)與非疫區(qū)布病的臨床特征總體類似，但在流行病學(xué)史、癥狀、并發(fā)癥及治療方案選擇上存在部分差異。喀什與廣州相距萬里，自然環(huán)境、社會經(jīng)濟、文化、醫(yī)療條件及民族等因素均可能引起兩地布病臨床特征的不同?？κ沧鳛橘Y源最匱乏的地區(qū)之一，獲得醫(yī)療保健的機會更少［22］。臨床醫(yī)生診斷布病后，還需重點排除受累的器官，及時的發(fā)現(xiàn)及診治嚴(yán)重的并發(fā)癥，如神經(jīng)型布病。廣州作為改革開放的前沿城市，經(jīng)濟衛(wèi)生條件具有優(yōu)勢，但開展布病血清學(xué)抗體檢測的醫(yī)療機構(gòu)并不多，臨床醫(yī)生對于發(fā)熱患者應(yīng)警惕布病可能，需詳細詢問流行病學(xué)史，借助疾病控制中心或第三方檢驗機構(gòu)盡快獲得布病血清學(xué)結(jié)果，并積極同細菌室溝通，爭取提高病原菌培養(yǎng)的陽性率。本文來自真實世界臨床實踐，旨在幫助接診醫(yī)生提高布病的認識，能夠及時診治布病?；仡櫺匝芯?、病例數(shù)少是本文的不足，因此結(jié)論有待于后續(xù)大樣本量前瞻性研究進一步證實。