以黃色瘤就診的谷固醇血癥患兒臨床特征

張 軍，陳秋莉，郭 松，李燕虹，李 川，鄭如江，馬華梅

（1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，廣東廣州 510080；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，廣西南寧 530000）

谷固醇血癥，又稱為植物固醇血癥（sitosterolemia，STSL，OMIM #210250，#618666），是一種罕見的常染色體隱性遺傳的脂質(zhì)代謝疾病，其特征是植物固醇經(jīng)腸道的吸收增加，經(jīng)膽汁排泄減少，導(dǎo)致血清中植物固醇（如β-谷固醇、油菜固醇、豆固醇）的顯著升高。1974 年，美國Bhattacharyya 和Connor 首次報(bào)道了兩名患STSL 的阿米什姐妹，她們均表現(xiàn)為血漿植物固醇水平增加，伴有肌腱黃色瘤［1］。后來，在1998 年P(guān)atel 等［2］發(fā)現(xiàn)該病基因位于染色體2p21 上，隨后，在2000 年Berge 等［3］和2001 年Lee 等［4］證實(shí)STSL 與兩個(gè)相鄰的三磷酸腺苷結(jié)合盒（adenosine triphosphate-binding cassette，ABC）亞家族G 成員5 和8（ABCG5和ABCG8）基因的變異有關(guān)。STSL 的患病率之前被認(rèn)為在百萬分之一以下［5］，但有學(xué)者認(rèn)為被低估［6］，基于人群攜帶ABCG5或ABCG8失功能型變異的概率大約是1/220，可推算出STSL 的患病率約為1/20 萬［7］，據(jù)此，僅中國估計(jì)有接近7 千人，全世界超過3 萬人患病。但目前全世界報(bào)道的STSL 僅100 多例，因此，推測該病的誤診率和漏診率高［8］，應(yīng)當(dāng)引起重視。STSL 的診斷之所以延遲，原因在于：首先，其臨床表現(xiàn)以黃色瘤、早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病為特征［9］，與家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）有相似之處，因而，在早期的文章中，STSL 也被稱為假性FH［10］，因此易誤診［11-12］；其次許多醫(yī)生不熟悉其臨床表現(xiàn)，譬如黃色瘤、血液學(xué)表現(xiàn)特征；第三，臨床常用的血脂檢測方法（如酶比色法）無法區(qū)分膽固醇和植物固醇［13］。這種延遲診斷危害巨大，因?yàn)檫@些患者可能相當(dāng)長時(shí)間處于不適當(dāng)?shù)母唢L(fēng)險(xiǎn)治療中，他們可能會(huì)錯(cuò)過從低膽固醇和低植物固醇飲食或藥物治療的巨大獲益［11］。尤其是在治療上，STSL 要求嚴(yán)格控制膽固醇和植物固醇攝入，而FH 歐洲指南推薦FH患者每日植物固醇攝入為2 g［14］。且常規(guī)的他汀類降血脂藥物對(duì)于STSL 患者無效［15］。而長期延誤診治，可能會(huì)增加早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性等疾病的風(fēng)險(xiǎn)［16-18］。因此，早期識(shí)別和診斷顯得尤為重要。目前較好的診斷方法是血植物固醇的檢測，但很多地區(qū)和醫(yī)院尚未開展氣相色譜法檢測植物固醇，且我國植物固醇的實(shí)驗(yàn)室檢測方法并未在臨床實(shí)驗(yàn)室普及，也尚未建立基于中國人群的植物固醇參考區(qū)間［19］，這一方法的實(shí)施難度系數(shù)非常高。另一較好的診斷工具是基因測序，但基因測序耗時(shí)、花費(fèi)大，盡管如此，在血植物固醇無法檢測的地區(qū)或者國家，不失為一個(gè)可早診斷的可靠辦法。STSL 還有一些少見的臨床表現(xiàn)，如巨大血小板伴血小板減少（巨型血小板計(jì)數(shù)減少），溶血性貧血［20-21］。因此，本研究擬探討在以黃色瘤為主要臨床表現(xiàn)、無明顯血液系統(tǒng)受累的STSL和FH 患兒的膽固醇（cholesterol，Chol）、低密度脂蛋白膽固醇（ow-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、貧血比例有無差異，并探討他們?cè)赟TSL的診斷價(jià)值，以及總結(jié)STSL 其他臨床特征，以期為臨床早診斷提供線索。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象

回顧性、連續(xù)性納入2016 年1 月至2021 年10月以黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)的STSL患兒為病例組，9例來自中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科生長發(fā)育中心，1例來自廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院?；仡櫺?、連續(xù)性納入同時(shí)期中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科生長發(fā)育中心以黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)，診斷為純合子家族性高膽固醇血癥（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）的患兒10例作為對(duì)照組。

STSL 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①0～14 歲。②以黃色瘤為主訴就診。③基因測序確診為STSL：ABCG5、ABCG8的純合變異，或復(fù)合雜合變異［22］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有典型溶血和出血臨床表現(xiàn)者。②以黃色瘤為表現(xiàn)的其他疾病，例如腦腱性黃瘤病、沃爾曼病、FH 等。③以低密度脂蛋白升高的其他繼發(fā)性高脂血癥，例如甲狀腺功能低下，腎病綜合征等。④資料嚴(yán)重缺失者。

FH病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①0～14歲。②以黃色瘤為主訴就診。③實(shí)驗(yàn)室檢查提示LDL-c≥3.6 mmol/L［23］。④基因測序確診為FH：LDLR、ApoB、ApoE、PCSK9的純合變異或者雜合變異；LDLRAP1的純合變異或者復(fù)合雜合變異［14］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①以黃色瘤為表現(xiàn)的其他疾病，例如腦腱性黃瘤病、沃爾曼病、STSL 等。②以低密度脂蛋白升高的其他繼發(fā)性高脂血癥，例如甲狀腺功能低下，腎病綜合征等。③資料嚴(yán)重缺失者。

本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院及廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

病例資料：搜集并記錄患兒性別、祖籍、父母身高、父母血脂數(shù)值，確診時(shí)間，首次來中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院或者廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診時(shí)年齡、病史、病程、有無行黃色瘤活檢、用藥情況，身高、體質(zhì)量，黃色瘤部位、數(shù)目、最大直徑（cm），基因測序結(jié)果。

血常規(guī)、血脂等指標(biāo)測定：納入血常規(guī)中Hb（hemoglobin，Hb）、平均紅細(xì)胞體積（mean corpuscular volume，MCV）、血小板（platelets，PLT）、MPV（希氏美康，XN9000，日本）；Chol、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、LDL-c（貝克曼（BECKMAN），AU5800，美國）；心腦血管并發(fā)癥評(píng)估情況，包括心臟彩超、冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈彩超（EPIC7C，飛利浦，荷蘭），顱腦MRI 血管成像（Verio，syngo MR B19，Siemens Healthcare，德國）。

1.3 基因測序

經(jīng)患兒和父母同意，用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管抽取患者和父親、母親外周靜脈血各2 mL。采用QIAamp DNA 提取試劑盒（QIAGEN 公司，Hilden，Germany）抽提患兒基因組DNA，并測量其吸光度值及濃度。

1.3.1 第二代高通量測序 提取的DNA用DNA酶片段化后用磁珠法進(jìn)行純化，隨后進(jìn)行PCR擴(kuò)增并連接上接頭序列，使用試劑盒xGen Exome Research Panel v1.0（IDT，USA）經(jīng)兩次捕獲及純化，再經(jīng)PCR 擴(kuò)增和純化后獲得的最終文庫在Novaseq6000 測序儀（illumina Inc.，USA）對(duì)目標(biāo)基因（LDLR，PCSK9，APOB，LDLRAP1，LIPA，CH25H，SREBF1，ABCG5，ABCG8，SCAP，STAP1，MYLIP，APOE，NPC1L1，LPA，LPL，APOA5，GPIHBP1，GPD1，LMF1，CREB3L3）的外顯子及外顯子內(nèi)含子交界區(qū)進(jìn)行測序分析。

1.3.2 數(shù)據(jù)分析 所有數(shù)據(jù)用BWA 算法比對(duì)到參考序列（UCSC hg19），采用儀器默認(rèn)設(shè)置，使用文獻(xiàn)報(bào)道方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行注釋。根據(jù)ACMG 指南，并結(jié)合患兒臨床資料和生物信息學(xué)軟件（PolyPhen2、LRT、Mutation Taster等）預(yù)測結(jié)果，對(duì)各個(gè)基因的功能、變異情況以及遺傳模式進(jìn)行分析，得到可疑候選變異。

1.3.3 Sanger 測序驗(yàn)證 對(duì)可疑候選變異的位點(diǎn)設(shè)計(jì)PCR 引物進(jìn)行擴(kuò)增及進(jìn)行Sanger測序驗(yàn)證，并對(duì)患兒父母相應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行檢測、驗(yàn)證。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示，兩組組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；配對(duì)資料（STSL 組Chol、LDL-c 與父母的比較；身高SDS 與遺傳靶身高SDS 比較）采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)（或Fisher 精確概率法）。繪制受試者工作特征曲線（ROC），分析Chol、LDL-c、MPV、貧血的診斷價(jià)值。利用最大約登指數(shù)（maximum of Youden’sJstatistic=敏感性+特異性-1），尋找Chol、LDL-c、MPV 的最優(yōu)診斷界值。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)P＜0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

納入了以黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)的STSL 患兒10例為病例組（表1），5 例男性，5 例女性，來自9 個(gè)家系，病例10 來自廣西壯族自治區(qū)，余均來自廣東省。所有病例既往無出血、溶血病史，父母均非近親婚配，無黃色瘤的家族史。STSL 組黃色瘤表現(xiàn)多樣，大部分為結(jié)節(jié)狀，部分結(jié)節(jié)融合（圖1，1B，9A），有巨大結(jié)節(jié)呈現(xiàn)分葉狀（圖1，4A），有在嬰幼兒時(shí)期起病呈現(xiàn)線狀（圖1，7A-C，8A-C），亦有呈現(xiàn)斑片狀（圖1，7A）；分布部位以掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)伸側(cè)，股溝、臀部、眼瞼、跟腱多見（圖1）。有5 例（50%）有輕度貧血，已排除缺鐵性貧血、地中海貧血。除血脂異常、貧血外，其他檢查如尿常規(guī)、肝腎功及甲狀腺功能均未顯示異常。STSL 組有6 例（60%）在確診前均行黃色瘤病理組織學(xué)檢查，組織學(xué)檢查結(jié)果均提示為黃色瘤。有2例出現(xiàn)血管狹窄的影像學(xué)表現(xiàn)，病例4：右鎖骨下動(dòng)脈起始段狹窄＜50%，雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄＜50%；左右冠狀動(dòng)脈節(jié)段性狹窄；腸系膜上動(dòng)脈至腎動(dòng)脈狹窄，范圍1 cm；雙側(cè)腎動(dòng)脈近端、腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈開口處變窄。病例6：左側(cè)大腦前動(dòng)脈起始部重度狹窄。

圖1 STSL病人黃色瘤Fig.1 Xanthomas of the STSL patients

納入了以黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)的FH 10 例作為對(duì)照組（表2），來自8 個(gè)家系（有一對(duì)雙胞胎，一對(duì)姐妹），女孩6例，男孩4例。FH 組黃色瘤亦通常表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)性，部分融合，也有呈現(xiàn)線狀者，兩組表現(xiàn)類似（圖2）。無貧血患兒。FH 組有4 例（40%）在確診前行黃色瘤病理組織學(xué)檢查，組織學(xué)檢查提示亦為黃色瘤。無論STSL 還是FH 組，血清Chol和LDL-c均明顯升高（表1-3）。

圖2 FH病人黃色瘤Fig.2 Xanthomas of the FH patients

表2 FH組臨床資料Table 2 Clinical characteristics of the FH group

比較STSL 組Chol&父親Chol，STSL 組Chol&母親Chol，Z分別為-2.52、-2.37，P分別為0.012、0.018。比較STSL 組LDL-c&父親LDL-c，STSL 組LDL-c&母親LDL-c，t分別為5.21，6.29，P均為0.001，提示STSL 組的Chol 與LDL-c 均顯著高于其父親和母親。雖STSL 是常染色體隱性遺傳性疾病，但STSL組患兒父親和母親Chol均值亦偏高（表3）。兩組病人均無明顯血小板減少（表1-2），且有4例STSL血小板計(jì)數(shù)升高。

2.2 基因測序結(jié)果

10 例STSL 基因檢測結(jié)果中（表1），ABCG5基因純合變異1 例（病例9），復(fù)合雜合變異8 例，ABCG8基因的復(fù)合雜合變異1 例（病例8）。共10種基因變異，均為已報(bào)道的變異（見表1），本組中，發(fā)生頻次最高的為IVS7+1G＞A（4 次），其次是Gln251*（3次）和Val113fs（3次）。10例FH，基因測序結(jié)果為LDLR的純合（1 例，病例7）或者復(fù)合雜合（9 例）變異，因此，對(duì)照組以黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)的患兒均為HoFH。

2.3 STSL與FH組臨床資料比較

在STSL 組和FH 組分別有1 例（表1-病例4）、（表2-病例10）患兒身高達(dá)到矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。但STSL 和FH 組所有患兒的身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（standard deviation score，SDS）為（-0.84±1.02），與遺傳靶身高SDS（-0.38±0.60）［男孩遺傳靶身高=（父親身高+母親身高）/2+6.5 cm；女孩遺傳靶身高=（父親身高+母親身高）/2-6.5 cm，再換算成相應(yīng)SDS］無差異，P=0.063（t=-1.98）。STSL組和FH組身高SDS之間亦無差異（表3）。STSL 和FH 組的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、PLT、病程、MCV 無差異（P＞0.05）。父親和母親Chol、LDL-c 在FH 組均顯著升高（表3）。FH 組Chol、LDL-c 亦明顯升高（表3，圖3A、3B）。同時(shí)，MPV（表3，圖3D）和貧血比例在STSL組顯著升高，Hb顯著降低（表3，圖3C）。

圖3 STSL組和FH組之間Chol、LDL-c、Hb、MPV的差異Fig.3 Differences in Chol，LDL-c，Hb，MPV between the STSL and FH group

表3 STSL組和FH組資料比較Table 3 Comparison between the STSL group and FH group ［（），M（P25～P75）］

表3 STSL組和FH組資料比較Table 3 Comparison between the STSL group and FH group ［（），M（P25～P75）］

SDS：standard deviation scores；BMI：body mass index；Chol：cholesterol；LDL-c：low-density lipoprotein cholesterol；Hb：hemoglobin；MCV：mean corpuscular volume；PLT：platelet；MPV，mean platelet volume.1）showed by xˉ±s，compared by t-test；2）showed by M（P25～P75），compared by U test.The rest are compared by χ2.

2.4 繪制受試者工作曲線

為更好地區(qū)分黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)就診患兒是STSL 還是FH，用Chol、LDL-c、MPV、是否貧血，以及父親和母親的Chol、LDL-c 繪制診斷STSL 的受試者工作曲線（圖4），他們的AUC 值，除貧血外，都在0.80 以上，均具有較好的診斷價(jià)值（表4）。分別計(jì)算他們的約登指數(shù)，在約登指數(shù)最大時(shí)（maximum of Youden’sJstatistic），取各個(gè)值的診斷界值，當(dāng)Chol≤15.41mmol/L、LDL-c≤13.22mmol/L、MPV≥9.05 fl、貧血，為診斷STSL最佳界值。亦發(fā)現(xiàn)當(dāng)父親的Chol≤7.25 mmol/L，LDL-c≤5.02，母親的Chol≤5.25 mmol/L，LDL-c≤3.44 mmol/L 時(shí)，為診斷STSL的最佳界值。

表4 Chol、LDL-c、MPV、貧血診斷STSL的AUC值和界值Table 4 AUC values and cutoff values for the diagnosis of STSL

圖4 診斷STSL的受試者工作曲線Fig.4 ROCs for the diagnosis of STSL

3 討論

本研究報(bào)道了10例以黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)STSL患兒的臨床特點(diǎn)、血脂特點(diǎn)、基因測序結(jié)果，在與以黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)的FH 病例對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，更低的血Chol 和LDL-c 水平，尤其是當(dāng)MPV≥9.05 fl，貧血，高度提示為STSL。

STSL 的黃色瘤表現(xiàn)多樣，尤其要注意臨床相對(duì)少見的巨大分葉狀，斑片狀的黃色瘤，黃色瘤一般好發(fā)于四肢關(guān)節(jié)的伸側(cè)面、眼瞼、股溝等處，黃色瘤在這些部位的發(fā)生發(fā)展，推測與皮膚經(jīng)常磨擦、易受輕微創(chuàng)傷等有關(guān)系［24］。本研究中連續(xù)性納入首發(fā)表現(xiàn)為黃色瘤的對(duì)照組均為HoFH，出乎我們的意料。在西班牙FH 長期前瞻性的，橫斷面的隊(duì)列研究中，隨訪年齡在（44.1±15.2）歲的雜合子FH僅＜15%出現(xiàn)黃色瘤，因此雜合子FH 常起病隱匿而被漏診，但在未接受治療的個(gè)體中，黃色瘤發(fā)生率隨著年齡的增長而增加［25］。因此，推測對(duì)照組全部為HoFH 可能與我們納入患兒年齡在0～14歲之間有很大關(guān)系。STSL 組有1 例患兒身高達(dá)到矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，這與Wang 等［26］觀察到13 例STSL 病人，有2 例為矮身材病人，以及Rees 等［27］報(bào)道10 例STSL 病人中，有4 例有生長遲緩是一致的，提示高脂血癥可能對(duì)身高有負(fù)性影響。

本研究中有2 例STSL 病例發(fā)現(xiàn)血管狹窄，這也是STSL 的臨床特點(diǎn)之一，即早發(fā)心血管事件，目前報(bào)道的發(fā)生心肌梗死的最小病例，是一位5 歲兒童［28］。植物固醇可以穿透動(dòng)脈壁，刺激泡沫細(xì)胞的形成和促炎細(xì)胞因子的分泌，吸引更多的單核細(xì)胞，加速動(dòng)脈粥樣硬化［29］。這些發(fā)現(xiàn)與β-谷固醇在人內(nèi)皮細(xì)胞中的細(xì)胞毒性活性高于膽固醇［30］相一致。同時(shí)，β-谷固醇的積累導(dǎo)致巨噬細(xì)胞死亡，可能加速粥樣斑塊壞死［29］。此外，與膽固醇相比，植物固醇對(duì)氧化過程高度敏感，植物固醇氧化產(chǎn)物可促炎和促動(dòng)脈粥樣硬化［31］。盡管如此，植物固醇具體致動(dòng)脈粥樣硬化潛能尚不清楚［22］。

基因測序結(jié)果提示10 例中有9 例為ABCG5基因的純合或者復(fù)合雜合變異，僅1例為ABCG8基因的復(fù)合雜合變異。這與既往的報(bào)道，白種人常攜帶ABCG8變異，而中國、日本和印度患者多攜帶ABCG5變異［15，32］是一致的。另外，本研究中發(fā)生頻次最高的致病變異為IVS7+1G＞A，而Su 等總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的28 例中國人STSL 顯示，超過一半的為R446X 變異［12］。亦有其他研究提示ABCG5基因最常見的變異為R389H 和R419H［4，33］。因此，ABCG5基因常見的致病變異，仍需更多大樣本病例的研究。另外，Bastida等學(xué)者總結(jié)有血液學(xué)異常的基因變異，發(fā)現(xiàn)巨大血小板伴血小板減少的基因變異有Arg446*、Arg446Gln、IVS7+1G＞A、IVS9+1delG等［34］，但本研究中這些基因變異對(duì)應(yīng)STSL 患兒的血小板計(jì)數(shù)均正常，且還有高于正常者，可見相同的基因型，可能具有不同的臨床表型，這可能是由于其他共存基因參與植物固醇代謝和/或環(huán)境對(duì)造血細(xì)胞的影響。

雖然STSL 是隱性遺傳性疾病，但本研究觀察到STSL 組父親和母親的Chol 均值水平均升高，這與一些學(xué)者的報(bào)道一致，ABCG5/8雜合變異的膽固醇和植物固醇水平高于正常水平［35］。還有一篇病例報(bào)道，一位48 歲女性，從20 歲開始，因LDL-c 升高一直被誤診為雜合子FH，使用他汀類藥物治療效果欠佳，對(duì)依折麥布效果極好，最后發(fā)現(xiàn)是ABCG5雜合變異導(dǎo)致LDL-c升高，伴有植物固醇升高［11］，由此可見，ABCG5/8雜合變異可能對(duì)膽固醇和植物固醇代謝亦有影響。但與FH組的父親和母親的Chol、LDL-c 相比，發(fā)現(xiàn)在STSL 組的父母的Chol、LDL-c 的明顯降低，從AUC 值，可見父母的Chol、LDL-c 均具有較好的診斷價(jià)值，當(dāng)父親Chol≤7.25 mmol/L，LDL≤5.02 mmol/L，母 親Chol≤5.25 mmol/L，LDL≤3.44 mmol/L 時(shí)，伴有黃色瘤時(shí)，可更好輔助診斷是STSL。

本研究發(fā)現(xiàn)，同樣具有黃色瘤，與STSL 組相比，F(xiàn)H 組有更高Chol 和LDL-c 水平（p＜0.05），提示在FH 病例中，黃色瘤常常出現(xiàn)在更高水平膽固醇的患兒。同時(shí)，STSL 組Chol 和LDL-c 也明顯升高。這與Wang 等報(bào)道一致，其報(bào)道了13 例因血小板減少而就診STSL 患者，有8 例LDL-c 升高，10 例Chol升高［26］。這可能跟兒童腸道吸收不成熟，兒童飲食和母乳中的膽固醇含量高有關(guān)系［36］；也有可能因?yàn)楣檀颊{(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）途徑介導(dǎo)合成的LDLR 活性受到抑制［37］。但常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測無法區(qū)分是膽固醇還是植物固醇，這同時(shí)也給臨床鑒別診斷帶來困難。因此，利用Chol 和LDL-c 受試者工作曲線，探索最佳的界值來區(qū)分是STSL 還是FH。Chol 和LDL-c 診 斷STSL 的AUC 值分別0.910、0.890，均具有較好的診斷價(jià)值，當(dāng)Chol≤15.41 mmol/L、LDL-c≤13.22 mmol/L 時(shí)，可幫助更好區(qū)分患兒在以黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)就診時(shí)，STSL 可能性更大。

STSL 合并典型的巨大血小板伴血小板減少或溶血性貧血文獻(xiàn)報(bào)道漸多［20，26，38-39］，在本研究的10例STSL 病人中，50%有輕度貧血，且已排除常見的缺鐵性貧血和中國南方地區(qū)常見的地中海貧血，考慮可能跟原發(fā)病相關(guān)。另外，STSL 組與FH 組相比，MPV 更大，提示雖然未發(fā)生血小板減少，但是血液中植物固醇的升高，可能對(duì)血小板亦造成了形態(tài)影響。在ABCG5和ABCG8缺陷小鼠的研究表明，循環(huán)植物固醇在血液細(xì)胞膜中的積累促進(jìn)細(xì)胞膜僵硬，使其容易破裂，導(dǎo)致形態(tài)和功能異常［40］。因此，本研究首次探討了在以黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)，無明顯血液學(xué)異常時(shí)，MPV 和是否貧血診斷STSL的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)MPV、貧血診斷STSL 的AUC 值分別為0.869、0.750，具有較好的診斷價(jià)值，當(dāng)MPV≥9.05 fl、貧血可很好鑒別出STSL。

治療方面，膽固醇吸收抑制劑，如依折麥布（Ezetimibe）可抑制NPC1L1，降低植物固醇和膽固醇的吸收，是一線藥物治療，可降低植物甾醇10%～50%，并可穩(wěn)定黃瘤［11，22，41］。溶血性貧血和血小板異常也有報(bào)道得到改善［42］。但對(duì)2 歲以下兒童無效，因?yàn)樗麄兊母闻K葡萄糖醛酸化系統(tǒng)還沒有成熟［42］。膽汁酸螯合劑，如消膽胺（8～15 g/d），可使STSL 患者的血漿PS 水平降低40%～60%［43］。但需注意，膽汁螯合劑的依從性問題，因其需一天服用3～4 次，胃腸道的不良反應(yīng)，包括腹脹和食欲不振，以及可能干擾了脂溶性維生素的吸收［44］。STSL 患者預(yù)后取決于診斷時(shí)間、治療的時(shí)間，大多數(shù)通過適當(dāng)?shù)墓芾恚缦拗浦参镧薮嫉臄z入和服用膽固醇吸收抑制劑，可以改善預(yù)后［22，45］，因此，早期診斷，對(duì)于STSL至關(guān)重要。

本研究不足之處，首先，本研究為回顧性病例對(duì)照研究，有部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失；其次，STSL 組無植物固醇水平檢測，未能反應(yīng)有黃色瘤STSL 組植物固醇水平；最后，本研究樣本數(shù)量少，尚需未來前瞻性更大樣本的臨床研究，來進(jìn)一步揭示Chol、LDL-c、貧血，尤其是MPV在STSL中的診斷價(jià)值。

綜上所述，STSL 與FH 的黃色瘤等臨床表現(xiàn)類似，由于臨床上植物固醇檢測沒有作為常規(guī)開展的檢測項(xiàng)目，而易誤診。本項(xiàng)研究初步顯示以黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)的患兒，當(dāng)血Chol≤15.41 mmol/L、LDLc≤13.22 mmol/L、MPV≥9.05 fl、貧血時(shí)，可能可作為區(qū)分STSL 及FH 的檢測指標(biāo)，此外，患者父母雙方Chol，LDL-c 的檢測也有可能為STSL 與FH 的鑒別提供依據(jù)。尤其是在無條件開展血植物固醇檢測的欠發(fā)達(dá)國家或地區(qū)或等待基因測序結(jié)果的空隙期，可得到初步診斷，并及時(shí)給予病人以適當(dāng)?shù)娘嬍澈椭委煼桨浮Ｓ捎诒卷?xiàng)研究病例少，尚有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。