MRI敷霜征鑒別乳腺良惡性小腫塊的價(jià)值及其病理組織學(xué)分析

賴 嬋，劉壯盛，李儒瓊，梁克明，龍晚生，李海成，聶中新

（1.江門市中心醫(yī)院//中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院放射科，廣東江門 529070；2.江門市中心醫(yī)院//中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院病理科，廣東江門 529070）

乳腺癌已成為全球女性發(fā)病率第一的惡性腫瘤［1］。在乳腺癌篩查過程中，乳腺小腫塊（≤2 cm）的發(fā)現(xiàn)率越來越高［2］。如何有效鑒別乳腺良惡性小腫塊，減少不必要的活檢，減輕患者的心理負(fù)擔(dān)，是臨床實(shí)踐中亟待解決的關(guān)鍵問題［1，3-5］。隨著乳腺M(fèi)RI的普及，MRI征象鑒別乳腺良惡性腫塊的研究也越來越深入［6］，除了關(guān)注腫塊本身的特征以外，越來越多的研究開始關(guān)注瘤周組織的影像學(xué)改變對(duì)腫瘤的定性作用［7-8］。Fischer［9］提出MRI 敷霜征（blooming sign，BS）可以反映瘤周間質(zhì)改變，是鑒別乳腺良惡性腫塊的重要MR 征象之一。然而，目前國內(nèi)尚未見關(guān)于此征象的報(bào)道。因此，筆者對(duì)本院554 例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的乳腺小腫塊患者臨床資料、MRI 特征及病理切片進(jìn)行回顧性分析，旨在評(píng)價(jià)MRI 敷霜征對(duì)乳腺小腫塊的定性診斷價(jià)值并分析其病理組織學(xué)基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，符合免除知情同意的條件?；仡櫺允占?016年6月～2020年9月于我院行MRI 檢查并經(jīng)病理組織證實(shí)的腫塊型乳腺病灶的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病變?yōu)槟[塊型，最大徑線≤2 cm；②MR 掃描前未進(jìn)行治療或活檢；③有手術(shù)病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非腫塊型病變；②乳腺炎性病變；③最大徑線＞2 cm；④檢查前已行活檢或治療；⑤MRI 圖像偽影嚴(yán)重。按上述標(biāo)準(zhǔn)，共納入554例小腫塊型乳腺病灶，其中惡性291例，良性263 例；患者年齡（51.9±10.3）歲（范圍23～74歲）。

1.2 MRI檢查

檢查前訓(xùn)練患者平靜呼吸，以最大限度減少運(yùn)動(dòng)偽影。未絕經(jīng)患者于月經(jīng)周期7～10天檢查。

采用Philips Ingenia 3.0 T 超導(dǎo)型掃描儀，7 通道乳腺專用線圈。取俯臥位，掃描范圍為雙側(cè)乳腺及腋窩。掃描參數(shù)：①軸位T1WI：TR 520 ms，TE 1.93 ms，層厚4 mm，層間距0.5 mm，矩陣312×397，F(xiàn)OV 280 mm×357 mm。②軸位T2WI 壓脂序列：TR 4 355 ms，TE 60 ms，層厚4 mm，層間距0.5 mm，矩陣312×379，F(xiàn)OV 280 mm×358 mm。③擴(kuò)散加權(quán)圖像DWI：采用單次激發(fā)平面回波成像技術(shù)（SEEPI），b 值取50 和800 s/mm2，TR 4765 ms，TE 60.0 ms，層厚4 mm，層間距0.5 mm，矩陣100×120，F(xiàn)OV 280 mm×340 mm。④動(dòng)態(tài)增 強(qiáng)掃描采用3D THRIVE 序列，1 期蒙片+6 期增強(qiáng)。每期掃描時(shí)間約80 s。對(duì)比劑GD-DTPA，劑量0.2 mmol/kg，注射流速2.0 mL/s。注藥60 s 后啟動(dòng)6 期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。

圖像后處理：取增強(qiáng)后第6 期的圖像與增強(qiáng)后第1 期的圖像進(jìn)行減影，得到延遲期減影圖像。用后處理軟件測量腫塊ADC 值，繪制時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線（time signal intensity curve，TIC）。

1.3 圖像分析

由兩位具有5 年以上乳腺M(fèi)RI 診斷經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生對(duì)患者M(jìn)RI圖像進(jìn)行評(píng)估，意見不一致時(shí)通過協(xié)商討論解決分歧?；颊呔哂卸喟l(fā)病灶時(shí)，只選取其中徑線最大的病灶進(jìn)行分析。觀察病灶的MRI特征：①徑線（橫斷位最大層面長徑）；②位置（外上象限、外下象限、內(nèi)上象限、內(nèi)下象限、中央?yún)^(qū)）；③形狀（圓形、卵圓形、不規(guī)則）；④邊緣（清晰、分葉、毛刺）；⑤T2WI 信號(hào)（與同側(cè)正常腺體對(duì)比：低信號(hào)、等信號(hào)、高信號(hào)）；⑥ADC 值（取病灶內(nèi)最低ADC值）；⑦內(nèi)部強(qiáng)化特征（無強(qiáng)化、均勻強(qiáng)化、不均勻強(qiáng)化）；⑧TIC 曲線類型（time signal intensity curve）（流入型、平臺(tái)型、流出型）；⑨敷霜征（無或有；敷霜征指MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)早期圖像上病變邊緣清楚銳利，隨著時(shí)間的延遲，病灶的范圍逐漸擴(kuò)大，邊緣也逐漸變得模糊；延遲期減影圖像上瘤周乳腺組織見環(huán)狀、斑片狀高信號(hào)影［10］）；⑩纖維腺體組織類型（fibro glandular tissue composition，F(xiàn)GT）（a：脂肪型、b：少量纖維腺體型、c：不均勻致密型、d：極度致密型）；?乳腺背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化（background parenchymal enhancement，BPE；輕微、輕度、中度、明顯）。

1.4 病理組織學(xué)分析

所有病理切片均由同一位具有豐富乳腺病理診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行分析。手術(shù)切除的乳腺小腫塊標(biāo)本以2～3 mm 的間隔進(jìn)行切片，行HE 染色，在常規(guī)光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行評(píng)估。觀察腫塊周圍乳腺組織的病理學(xué)改變：①纖維組織增生（無或有）；②炎性細(xì)胞浸潤（無、少量、大量）；③新生血管形成（無或有）；④出血（無或有）；⑤壞死（無或有）；⑥囊變（無或有）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用R3.4.4、SPSS 22.0 和Matlab2018b 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；符合正態(tài)分布且方差齊性的定量資料（年齡、徑線）采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊的資料（ADC 值）采用校正t檢驗(yàn)；定性資料（位置、形狀、邊緣、T2WI 信號(hào)、內(nèi)部強(qiáng)化特征、TIC 曲線類型、敷霜征、乳腺纖維腺體類型、乳腺背景強(qiáng)化程度、纖維組織增生、炎性細(xì)胞浸潤、新生血管形成、出血、壞死、囊變）采用Pearsonχ2檢驗(yàn)。

對(duì)臨床資料、MRI 特征進(jìn)行單因素和多因素Logistic 回歸分析，篩選乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；讵?dú)立危險(xiǎn)因素，通過Logistic 回歸構(gòu)建兩個(gè)診斷模型，其中模型1 包含敷霜征，模型2 不包含敷霜征。

采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估兩個(gè)診斷模型鑒別乳腺良惡性小腫塊的效能。分別計(jì)算兩個(gè)模型的曲線下面積（area under the curve，AUC）、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度。采用Delong檢驗(yàn)比較兩個(gè)診斷模型的AUC值差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床、MRI特征

554 例乳腺小腫塊中惡性291 例，良性263 例，具體病理組織學(xué)分型見表1。

表1 乳腺小腫塊病理組織類型Table 1 Pathological types of small breast masses

惡性組患者年齡（48.6±10.5）歲大于良性組（42.2±10.7）歲（t=-6.948，P＜0.001；表2）。惡性組徑線（14.8±4.3）mm 大于良性組（9.5±4.5）mm（t=-14.199，P＜0.001；表2）。

表2 良性組及惡性組臨床特征和MRI特征比較Table 2 Comparison of the clinical and MRI characteristics between benign and malignant small breast masses

續(xù)表

敷霜征在惡性組（199/291，68.4%）出現(xiàn)的頻率高于良性組（25/263，9.5%；χ2=198.847，P＜0.001；表2；圖1～3），其單獨(dú)診斷乳腺癌的敏感度為68.8%，特異度為82.1%。病灶邊緣特征、ADC 值、內(nèi)部強(qiáng)化特征、TIC 曲線類型在良惡性組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001；表2）。

圖1 敷霜征陽性患者1 MRI表現(xiàn)及病理圖像Fig.1 MRI features and pathological change in patient 1 with positive blooming sign

2.2 獨(dú)立危險(xiǎn)因素篩選

單因素Logistic 回歸分析顯示，年齡、病灶徑線、邊緣特征、ADC 值、內(nèi)部強(qiáng)化特征、TIC 曲線類型、敷霜征在良惡性組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.05），年齡OR 95%CI 為1.058（1.040，1.077）、病灶徑線OR 95%CI 為11.473（7.434，17.707）、邊緣特征OR 95%CI 為3.886（3.034，4.979）、ADC 值OR 95%CI 為0.012（0.005，0.030）、內(nèi)部強(qiáng)化特征OR 95%CI 為2.935（2.185，3.943）、TIC 曲線類型OR 95%CI 為4.040（2.960，5.513）、敷霜征OR 95%CI為20.592（12.736，33.294）。

多因素邏輯回歸分析（表3）顯示，年齡、病灶徑線、邊緣特征、ADC 值、TIC 曲線類型、敷霜征為乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡OR 95%CI 為1.065（1.034，1.097）、病灶徑線OR 95%CI為4.515（2.368，8.608）、邊緣特征OR 95%CI為2.811（1.954，4.045）、ADC 值OR 95%CI 為0.013（0.004，0.049）、TIC 曲線類型OR 95%CI 為3.487（2.087，5.826）、敷霜征OR 95%CI為13.894（7.026，27.477）。

表3 多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariable logistic regression analyses

圖2 敷霜征陽性患者2 MRI表現(xiàn)及病理圖像Fig.2 MRI features and pathological images in patient 2 with positive blooming sign

2.3 診斷模型構(gòu)建及診斷效能比較

基于年齡、病灶徑線、邊緣特征、ADC 值、TIC曲線類型、敷霜征6個(gè)危險(xiǎn)因素構(gòu)建模型1，基于年齡、病灶徑線、邊緣特征、ADC 值、TIC 曲線類型5個(gè)危險(xiǎn)因素構(gòu)建模型2。

ROC 曲線分析顯示，模型1（含敷霜征）AUC 值為0.938，準(zhǔn)確度85.2%，敏感度77.0%，特異度94.3%，PPV 93.7%，NPV 78.7%；模型2（不包含敷霜征）AUC 值為89.7%，準(zhǔn)確度82.5%，敏感度83.2%，特異度81.8%，PPV 83.5%，NPV 81.4%。模型1 的AUC值高于模型2（Z=4.658，P＜0.001；圖4）。

圖3 敷霜征陰性患者M(jìn)RI表現(xiàn)及病理圖像Fig.3 MRI features and pathological images in a patient with negative blooming sign

圖4 兩個(gè)模型的ROC曲線分析Fig.4 Receiver operating characteristic analysis of model 1 and model 2

2.4 病理組織學(xué)分析

554 例乳腺小腫塊中，敷霜征陽性共236 例（惡性211 例，良性25 例），敷霜征陰性共318 例（惡性80例，良性238例）。瘤周病理組織分析顯示，敷霜征陽性組小腫塊周圍炎性細(xì)胞浸潤（χ2=149.345，P＜0.001）及新生血管形成（χ2=84.284，P＜0.001，圖1～3）較敷霜征陰性組常見；而兩組間瘤周纖維組織增生、出血、囊變、壞死的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05；表4）。

表4 敷霜征陽性及陰性組小腫塊瘤周病理組織學(xué)改變Table 4 Histopathologic changes of peritumoral area between BS positive and negative masses ［n（%）］

3 討論

在乳腺癌篩查過程中，乳腺小腫塊（≤2 cm）的發(fā)現(xiàn)率越來越高［2］。但由于乳腺小腫塊的MRI 特征存在一定的重疊，誤診率較高［10］。乳腺小腫塊影像學(xué)的定性診斷已不僅僅限于瘤體本身的特征，瘤周乳腺組織的影像學(xué)改變對(duì)腫瘤的定性作用也得到越來越多的關(guān)注［7，11-12］。Fischer［9］在乳腺腫塊周圍組織MRI 信號(hào)改變的研究中，發(fā)現(xiàn)敷霜征（blooming sign，BS）可以作為乳腺良惡性小腫塊的鑒別征象之一。該征象是指在MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描早期，乳腺小腫塊邊緣銳利，隨著時(shí)間延遲，病灶外緣逐漸變得模糊，周圍乳腺組織內(nèi)可出現(xiàn)環(huán)形、條索狀、小斑片狀延遲強(qiáng)化影。Fischer 等［9］研究顯示324 例惡性腫塊及41 例良性腫塊瘤周出現(xiàn)敷霜征，出現(xiàn)率分別為63.0%（324/514）、14.7%（41/279），診斷乳腺癌的敏感度為63.0%，特異度為85.3%。Dietzel 等［13-14］研究認(rèn)為敷霜征有助于直徑小于5 mm 的乳腺小病變的鑒別診斷。Kaiser 等［15］研究顯示敷霜征常見于乳腺惡性腫塊，較少見于良性腫塊，對(duì)乳腺癌的診斷具有較高的特異性（特異度93.2%，OR 9.7）。本研究顯示，554 例最大徑線≤2 cm 的乳腺小腫塊中，惡性組有199 例（68.4%）、良性組有25 例（9.5%）瘤周出現(xiàn)敷霜征。敷霜征與乳腺惡性小腫塊有較高的相關(guān)性，其單獨(dú)診斷乳腺癌的敏感度為68.8%，特異度為82.1%，與既往研究結(jié)果大致相符。但本研究中良性組敷霜征的發(fā)生率低于Fischer等［9］所報(bào)道的結(jié)果，可能與本研究入組標(biāo)準(zhǔn)為最大徑≤2 cm 的腫塊型病變，排除了直徑超過2 cm或者非腫塊型病變有關(guān)。

此外，本研究單因素分析顯示年齡、病灶徑線、邊緣特征、ADC 值、內(nèi)部強(qiáng)化特征、TIC 曲線類型對(duì)乳腺小腫塊的鑒別診斷均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相符合［2，4］。本研究進(jìn)一步將上述具有鑒別診斷價(jià)值的乳腺M(fèi)RI 常見特征及敷霜征納入多因素回歸分析，結(jié)果顯示年齡、病灶徑線、邊緣特征、ADC 值、TIC 曲線類型及敷霜征均為乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；讵?dú)立危險(xiǎn)因素建立兩個(gè)診斷模型，經(jīng)ROC 分析發(fā)現(xiàn)模型1（含敷霜征）較模型2（無敷霜征）的診斷效能更優(yōu)（AUC 0.938vs.0.897，P＜0.05），這也進(jìn)一步說明MRI 敷霜征作為一種反映瘤周組織MRI信號(hào)改變的征象，與乳腺M(fèi)RI常見特征結(jié)合，有助于提高乳腺小腫塊的診斷效能，特別是提高了診斷的特異性。

目前，一些關(guān)于瘤周乳腺組織改變的基礎(chǔ)性研究［8，16］，可以解釋MRI 敷霜征的病理組織學(xué)改變。Houthuijzen 等［8］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤周圍組織中存在大量的腫瘤相關(guān)性成纖維細(xì)胞，這是瘤周微環(huán)境的主要物理架構(gòu)。這些成纖維細(xì)胞合成并分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1，促使大量淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞向腫瘤周圍聚集，在瘤體周圍形成瘤周間質(zhì)反應(yīng)帶［17］。同時(shí)這些腫瘤相關(guān)性炎性細(xì)胞在處于缺氧狀態(tài)下，合成并分泌促血管生成性趨化因子，如促血管生成因子，誘導(dǎo)瘤內(nèi)及瘤周新生血管形成［18］。新生的血管排列較紊亂，壁薄，通透性較高，在增強(qiáng)掃描時(shí)高速團(tuán)注對(duì)比劑，毛細(xì)血管內(nèi)靜水壓增高，對(duì)比劑易外滲至瘤周間質(zhì)內(nèi)［9］。本研究對(duì)554 例小腫塊的瘤周病理分析結(jié)果顯示，敷霜征陽性組與陰性組的瘤周均可見不同程度的纖維間質(zhì)增生，包繞腫塊，兩組間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。敷霜征陽性組小腫塊周圍炎性細(xì)胞浸潤（χ2=149.345，P＜0.001）及新生血管形成（χ2=84.284，P＜0.001）較敷霜征陰性組常見，且陽性組更常見大量炎性細(xì)胞（61.9%vs.15.4%）及數(shù)量較多、形態(tài)較紊亂的新生血管（44.5%vs.10.4%）。我們的研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符合。

本研究的局限性：①本研究為單中心回顧性研究，納入的病例數(shù)有限，不可避免會(huì)存在選擇偏倚及統(tǒng)計(jì)偏倚。②敷霜征屬于一種主觀定性征象，未將其進(jìn)行客觀量化研究，這是我們下一步研究的方向。③由于本研究納入的單純導(dǎo)管原位癌及三陰型乳腺癌的樣本量有限，未能針對(duì)乳腺癌病理類型、分子分型與敷霜征的相關(guān)性進(jìn)一步行分層分析，下一步我們繼續(xù)收集病例，擴(kuò)大樣本量，補(bǔ)充這一方面的內(nèi)容。

綜上，乳腺M(fèi)RI敷霜征作為一種反映瘤周間質(zhì)改變的征象，有助于乳腺良惡性小腫塊的鑒別診斷，與乳腺M(fèi)RI 常見特征相結(jié)合，可以提高診斷的特異性。敷霜征病理基礎(chǔ)與瘤周組織炎性細(xì)胞浸潤及新生血管形成有關(guān)。