大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療對伴和不伴甲狀腺功能亢進(jìn)的重癥肌無力患者療效研究

王雅璇，乞國艷，楊 瑛，顧珊珊，李永召

（石家莊市人民醫(yī)院河北省重癥肌無力診療中心，石家莊 050030）

重癥肌無力（mystheria gravis，MG）是目前臨床上較為常見的一種免疫性疾病，可累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜。重癥肌無力和甲狀腺疾病同屬自身免疫性疾病，均為抗體介導(dǎo)的疾病，且均可表現(xiàn)為眼部肌肉的異常[1]。當(dāng)甲狀腺自身免疫異常時，重癥肌無力眼肌型的發(fā)生率更高[2]。本研究分析甲狀腺功能亢進(jìn)對MG患者療效的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇石家莊市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科MG數(shù)據(jù)庫中2013－2020年登記的1 290例MG初診病例，篩選出30例合并甲狀腺功能亢進(jìn)的患者為觀察組。另選取30例甲狀腺功能正常MG患者為對照組。觀察組，男16例，女14例，年齡（33.63±12.54 ）歲，病程（53.43±41.29）個月，對照組，男16例，女14例，年齡（33.40±12.26）歲，病程（43.67±50.59）個月。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)，1）均為石家莊市人民醫(yī)院首次確診患者。符合MG臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考《中國重癥肌無力診斷和治療指南 （2015）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，同時符合上述MG相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）觀察組均符合《中國甲狀腺疾病診治指南》[4]甲亢臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床甲狀腺功能檢測可見指標(biāo)異常、確認(rèn)存在甲亢癥狀；3）患者隨訪時間＞30個月。排除標(biāo)準(zhǔn)，1）存在免疫功能障礙或其他自身免疫性疾病者；2）參與本研究前1個月內(nèi)已接受相關(guān)免疫抑制治療或其他臨床治療者；3）存在器官組織功能異常者；4）存在精神障礙無法配合或依從性較差者。

1.3 方法

收集患者臨床資料進(jìn)行比較，其中Osserman臨床分型數(shù)據(jù)源于MG數(shù)據(jù)庫，病史采集、神經(jīng)系統(tǒng)檢查均在入院初次接診時由?？漆t(yī)生完成。胸腺 CT、血清AChR抗體檢測和淋巴細(xì)胞亞群分析等檢測由石家莊市人民醫(yī)院相關(guān)實(shí)驗(yàn)室完成?；颊呔谌虢M時采集患者空腹靜脈血5 mL于不抗凝試管，離心并分離血清（3 000 r，10 min），將標(biāo)本置于-80℃冰箱儲存待檢。采用放射免疫分析法檢測血清AchR-Ab表達(dá)水平，儀器選擇科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司生產(chǎn)的GC-1200 γ放射免疫計數(shù)器，試劑及試劑盒由英國RSR公司提供，重癥肌無力臨床分型采用改良Osserman分型：I型，眼肌型；IIA型，輕度全身型；IIB型，中度全身型；Ⅲ型，重度激進(jìn)型；IV型，遲發(fā)重癥型；V型，肌萎縮型。其中IIA—V型均為全身型重癥肌無力。根據(jù)發(fā)病年齡情況，將重癥肌無力患者分為早發(fā)型（＜50歲）和晚發(fā)型（≥50歲）。所選患者均予以大量糖皮質(zhì)激素沖擊治療（15～20 mg·kg-1），每3天劑量減半，以此類推，直至口服24 mg為止，隨后逐漸遞減，6～12個月停用，聯(lián)合硫唑嘌呤應(yīng)用（100 mg·d-1），于激素停用后6個月，無復(fù)發(fā)可停用。

疾病結(jié)局判定參考MGFA 分級[5]標(biāo)準(zhǔn)：若治療后1年內(nèi)未再出現(xiàn)任何MG相關(guān)癥狀，且未使用任何藥物干預(yù)則可判定為完全穩(wěn)定緩解（CSR）。

1.4 觀察指標(biāo)

比較血清AchR-Ab檢出率及2組表達(dá)水平，比較2組臨床資料中胸腺異常比例、臨床分型及預(yù)后情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 26.0處理數(shù)據(jù)，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組胸腺情況比較

見表1。

表1 2組胸腺情況比較 例（%）

2.2 2組重癥肌無力臨床分型比較

觀察組，I型11例（36.67%）；全身型19例（63.33%），其中ⅡA型4例（13.33%），ⅡB型9例（30.00%），Ⅲ型4例（13.33%），IV型1例（3.33%）。對照組，I型 4例（13.33%）；其他類型 26例（86.67%），其中ⅡA型7例（23.33%），ⅡB型8例（26.67%），Ⅲ型8例（26.67%），IV型4例（13.33%）。觀察組I型比對照組更為多見（P= 0.037）。

2.3 2組治療前后ACHR-Ab變化情況比較

見表2。

表2 2組治療前后ACHR-Ab變化情況比較（±s，n = 30）nmol· L- 1

表2 2組治療前后ACHR-Ab變化情況比較（±s，n = 30）nmol· L- 1

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 治療前 治療后觀察組 5.67±5.83△ 2.50±3.09#△對照組 9.41±5.79 5.86±4.41#

2.4 2組臨床療效結(jié)果比較

見表3。

表3 2組臨床療效結(jié)果比較（n = 30） 例（%%）

3 討論

重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，其與甲狀腺功能亢進(jìn)的密切關(guān)系曾多次被報道[6-7]。本研究中合并甲狀腺功能亢進(jìn)的MG中，眼肌型比例高于對照組。

既往對合并甲亢的重癥肌無力患者的ACHR-Ab表達(dá)水平不盡相同，研究[7-8]認(rèn)為伴有甲亢的MG患者 AChR-Ab 滴度低，研究[9]結(jié)果顯示伴有甲狀腺異常的MG患者AChR-Ab滴度水平與正常MG患者間存在明顯差異（P＜ 0.01）。本研究中觀察組的抗體水平顯著低于對照組。AChR 抗體是重癥肌無力診斷中的一個高度特異性抗體，抗體與突觸后膜的AChR 結(jié)合可破壞突觸后膜補(bǔ)體介導(dǎo)機(jī)制[10-11]。故可推測，臨床癥狀較輕的MG合并甲亢患者會受到自身免疫機(jī)制及抗體表達(dá)水平影響，且經(jīng)過大劑量激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療，隨著患者的臨床癥狀緩解，抗體表達(dá)水平也隨之下降，AChR-Ab水平對臨床治療也具有指導(dǎo)意義。

本研究中，經(jīng)過治療，觀察組達(dá)到CSR的患者比例高于對照組，但兩者患者達(dá)CSR率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且在大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療后對伴有甲亢的重癥肌無力患者中進(jìn)行預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、臨床分型、ACHR-Ab表達(dá)水平及胸腺瘤的發(fā)生均與預(yù)后無相關(guān)性，僅胸腺切除術(shù)與達(dá)到CSR顯著相關(guān)，胸腺切除術(shù)可以增加MG獲得臨床緩解的可能[12]。

綜上所述，單純MG患者與合并甲亢的MG患者間的臨床特征存在一定差異，但對大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療反應(yīng)2組并無顯著差異。因該研究樣本量有限，建議在今后研究中擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步觀察甲亢/重癥肌無力與胸腺的關(guān)系。