阿片類物質(zhì)成癮相關(guān)情況的研究進(jìn)展

劉 鵬 李 萍 杜洪霞 魏 明

西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部藥理學(xué)與毒理學(xué)教研室，陜西西安 710021

阿片是未完全成熟的罌粟果汁漿的干燥產(chǎn)物，應(yīng)用歷史悠久。來自古希臘的證據(jù)表明，阿片有多種使用方式，包括吸入、栓劑、外敷等。《本草綱目》中，記載了罌粟的種植、罌粟芽和種子的食用狀況。阿片類物質(zhì)是指任何天然的、半合成的或是合成的，能使機(jī)體產(chǎn)生類似于嗎啡效應(yīng)的一類物質(zhì)，包括天然的阿片、嗎啡、可待因，半合成的如海洛因，全合成的如哌替啶、美沙酮等[1]。

1 阿片類物質(zhì)的分類及其特性

阿片中含有二十多種生物堿，阿片類物質(zhì)有許多分類方法。常用的分類方法見表1[1]。

表1 常見阿片類物質(zhì)分類方法

2 阿片受體及其亞型

阿片受體是一組抑制性G 蛋白偶聯(lián)受體，與生長抑素受體約40%相同，廣泛分布于大腦、脊髓、外周神經(jīng)元和消化道[2]。

在20 世紀(jì)50 年代，嗎啡和相關(guān)阿片類藥物通過與特定受體相互作用引起鎮(zhèn)痛被提出。Martin 等[3]證明一系列阿片類藥物在體內(nèi)顯示出不同的藥理活性特征時，提供了多種阿片受體存在的證據(jù)。他們提出阿片類藥物可以激活3 種不同類型的受體，稱為μ、κ和σ，典型的激動劑為嗎啡，酮環(huán)佐辛和N-烯丙基奧佐他濱（又稱SKF10047）。而后續(xù)研究表明σ 受體不再被認(rèn)為是阿片受體，因?yàn)槠浼炔伙@示阿片類受體的立體選擇性特征，也沒有對阿片類拮抗劑的拮抗效應(yīng)，然而術(shù)語“σ-受體”仍在使用，用以描述N-甲基-D-天冬氨酸受體復(fù)合物中苯環(huán)利定的結(jié)合位點(diǎn)[2]。隨著第一個內(nèi)源性阿片受體配體[甲硫氨酸]-腦啡肽和[亮氨酸]-腦啡肽的發(fā)現(xiàn)，δ-受體被鑒定出來[2]。后來，學(xué)者鑒定了編碼“孤兒（orphan）”受體的cDNA，其與經(jīng)典阿片受體具有高度同源性（>60%）[4]，該受體被接受為阿片受體“家族”的成員，最初被稱為類阿片受體。

阿片受體的術(shù)語經(jīng)過了幾次修訂。最初，受體是由首先發(fā)現(xiàn)者定義，使用希臘字母μ、δ 和κ。隨后，根據(jù)國際麻醉品研究會的建議，μ 阿片受體（mu opioid receptor，MOR）、δ 阿片受體（deta opioid receptor，DOR）、κ 阿片受體（kappa opioid receptor，KOR）和痛敏肽/孤啡肽受體（nociceptin/orphanin FQ receptor，NOR）的命名方式被接受?；谒幚韺W(xué)數(shù)據(jù)，近年來提出了其他類型的新型但表征不佳的阿片受體：這些受體包括ε-、ι-、λ-和ζ-受體，不過他們所受到的關(guān)注度并不高。

MOR、DOR、KOR 亞型各自在大腦區(qū)域具有獨(dú)特的效果和特定的分布[2]。下表列出了3 種經(jīng)典的阿片受體的中樞定位、效應(yīng)、內(nèi)源性配基與激動藥代表（表2）[5]。

表2 3 種經(jīng)典的阿片受體

3 阿片濫用的現(xiàn)狀及治療手段

阿片類藥物通常用于控制疼痛，減少咳嗽或緩解腹瀉。然而，用藥過程中常會產(chǎn)生依賴性或成癮性。2021 年7 月份發(fā)布的《2020 年中國毒品形勢報(bào)告》顯示，截至2020 年底，中國現(xiàn)有吸毒人員180.1 萬名，占全國人口總數(shù)的0.13%，嚴(yán)重危害著人民健康及社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，造成巨大的社會負(fù)擔(dān)[6]。

180.1萬名現(xiàn)有吸毒人員中，濫用阿片類毒品73.4 萬名，占現(xiàn)有吸毒人員總數(shù)的40.8%[6-7]。近年來，由于全球疫情防控帶來的失業(yè)率上升，使更多的貧困和弱勢人群轉(zhuǎn)向吸毒或從事毒品犯罪活動，成癮治療一直作為國家公共衛(wèi)生的主要課題之一[6]。

藥物治療可緩解戒斷癥狀，減少對藥物的渴求感，幫助患者保持停藥狀態(tài)。用于治療阿片類成癮者的藥物可分為三類：完全激動劑、部分激動劑和拮抗劑[8]。美沙酮，是MOR 的完全激動劑，可減少使用者的戒斷和渴求癥狀，可降低其復(fù)吸的可能性。部分激動劑如丁丙諾啡，作為美沙酮的替代品，使用丁丙諾啡的患者通常不會發(fā)生呼吸抑制和欣快感。納洛酮和納曲酮是靶向所有阿片受體亞型的拮抗劑。納洛酮對MOR 的親和力最高，用于對抗阿片類藥物過量患者的呼吸、精神抑制。納曲酮靶向MOR 和KOR，長期注射用納曲酮用于減少海洛因的使用。上述藥物治療手段，與精神社會療法聯(lián)合，可以有效地對抗阿片成癮。不幸的是，這些藥物療法有局限性，如依從性較差等。此外，現(xiàn)有的藥物治療不能改善成癮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如強(qiáng)大的條件性聯(lián)想（如線索、應(yīng)激、藥物本身）引起的復(fù)吸[9]。對于藥物成癮的生物學(xué)機(jī)制認(rèn)知已經(jīng)成為了開發(fā)有針對性及有效性治療手段的迫切要求。

4 阿片成癮的遺傳易感性

通常認(rèn)為遺傳因素及環(huán)境因素兩者共同決定阿片類藥物依賴的發(fā)生[10]。了解阿片成癮的易感基因?qū)τ陂_發(fā)潛在的新型治療靶點(diǎn)至關(guān)重要，同時也可能揭示阿片成癮風(fēng)險(xiǎn)的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，為臨床實(shí)踐提供幫助[10]。

編碼內(nèi)源性阿片系統(tǒng)組分的基因是用于阿片成癮遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)研究的天然候選基因。獎賞相關(guān)環(huán)路中，阿片受體參與調(diào)節(jié)多巴胺及血清素的釋放，除此之外內(nèi)源性阿片系統(tǒng)還與其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相互作用，包括去甲腎上腺素能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能系統(tǒng)。這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的組分包括多種受體、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和生物合成酶。編碼這些組分的基因中的變體可能導(dǎo)致阿片類藥物的下游效應(yīng)改變，致使成癮傾向的改變；因此，許多研究已經(jīng)分析了這些變體與阿片成癮的潛在關(guān)聯(lián)[11]。另一方面，隨著藥物治療的開展，不同個體對于治療的反應(yīng)并不相同，這也與遺傳因素有關(guān)。部分遺傳關(guān)聯(lián)研究已證明[12-16]的與阿片成癮相關(guān)的基因及其變體如表3 所示。

表3 與阿片成癮相關(guān)的基因及其變體

5 嗎啡成癮相關(guān)的重要腦區(qū)及神經(jīng)環(huán)路

嗎啡是阿片類物質(zhì)，在嗎啡依賴和戒斷的背景下，已經(jīng)確定了幾個關(guān)鍵的神經(jīng)解剖學(xué)基質(zhì)，特別是皮質(zhì)紋狀體通路邊緣亞通路內(nèi)的相互連接。這些腦區(qū)對于嗎啡成癮的影響各有側(cè)重而且并不孤立，常以神經(jīng)環(huán)路的形式聯(lián)合，參與嗎啡成癮的調(diào)控[17]。

5.1 腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）

VTA 位于中腦底部中線附近，其內(nèi)的神經(jīng)元投射到大腦諸多區(qū)域，作為投射到皮質(zhì)和邊緣區(qū)域的多巴胺神經(jīng)元的主要來源，在成癮的認(rèn)知學(xué)習(xí)和動機(jī)獎賞方面起著重要作用[18]。Van Ree 和de Wied 首次證明VTA 內(nèi)給予阿片類藥物受體激動劑可以誘導(dǎo)大鼠的自我給藥行為[19]。VTA 富含MOR，并且VTA 內(nèi)注射MOR 拮抗劑可顯著降低嗎啡誘導(dǎo)的條件性位置偏愛（conditioned place preference，CPP）[20]。VTA 向伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的GABA 能中型多棘神經(jīng)元（medium spiny neurons，MSNs）發(fā)送密集的多巴胺能投射。而長期使用阿片類藥物可激活VTA 中的多巴胺能神經(jīng)元，導(dǎo)致其釋放至NAc 的多巴胺增多，這在阿片類藥物獎賞中起重要作用[20]。VTA 向其他腦區(qū)輸出多巴胺能神經(jīng)投射的同時，也接受來自吻內(nèi)側(cè)被蓋核（rostromedial tegmental nucleus，RMTg）和NAc 等腦區(qū)的GABA 能神經(jīng)投射，這些投射參與VTA 內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元活動的調(diào)節(jié)[20]。在急性嗎啡給藥及戒斷期間，大鼠VTA 多巴胺能神經(jīng)元通過去除來自RMTg 的GABA 能抑制而被激活[20]，而光遺傳學(xué)方法刺激小鼠VTA 內(nèi)的GABA 能輸入則可以明顯抑制VTA 多巴胺能神經(jīng)元的活動，并誘導(dǎo)條件性位置厭惡[21]。然而，GABA 能神經(jīng)輸入對VTA 多巴胺能神經(jīng)元的影響及如何調(diào)節(jié)嗎啡依賴狀態(tài)仍有待確定。

5.2 NAc

NAc 是基底前腦延伸到下丘腦視前區(qū)的區(qū)域，其含有與邊緣系統(tǒng)和下丘腦等腦區(qū)的廣泛聯(lián)系，是成癮藥物的主要作用目標(biāo)[22]。NAc 分為兩個主要功能區(qū)域：NAc 殼（NAc shell，NAcs）和NAc 核（NAc core，NAcc），都涉及藥物成癮和藥物記憶重建，但他們在這些過程中具有不同的功能[22]。例如，有研究報(bào)道，慢性嗎啡暴露會引起NAc 內(nèi)樹突棘密度的改變，特別是在NAcs 中[23]。嗎啡CPP 戒斷1 周后，NAcs 中神經(jīng)元的興奮性增加，但NAcc 中沒有[24]。NAc 中的MOR主要表達(dá)于多巴胺D1 型神經(jīng)元，參與調(diào)節(jié)嗎啡的獎賞效應(yīng)及覓藥行為[17]。NAc 中的神經(jīng)元主要是MSNs，其主要包含D1 型及或D2 型多巴胺受體；NAc 其余細(xì)胞還含一些膽堿能和GABA 能中間神經(jīng)元[17]。CPP形成后NAc 內(nèi)注射D1 型和D2 型拮抗劑縮短了消退期，表明在消退期，NAc 內(nèi)多巴胺受體的存在對維持嗎啡獎賞特性起著重要作用[25]。

5.3 前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）

PFC 是位于前額葉的皮質(zhì)區(qū)域，在動機(jī)相關(guān)記憶的處理中很重要，并且長期以來被認(rèn)為與嗎啡相關(guān)的聯(lián)想記憶的表達(dá)相關(guān)聯(lián)[24]。已有的研究表明，阻斷PFC 的活性會降低嗎啡的獎賞效果，并且在嗎啡戒斷期PFC 內(nèi)的錐體神經(jīng)元的興奮性降低[24]。PFC 中的神經(jīng)元也表達(dá)相當(dāng)數(shù)量的MOR，可作為嗎啡的直接靶標(biāo)，PFC 內(nèi)的多巴胺受體對嗎啡成癮有著調(diào)節(jié)作用，其內(nèi)的D1 受體激活會阻止了嗎啡獎賞效應(yīng)的增強(qiáng)，并且阻止了恐懼記憶的回憶，而D4 受體激活的效應(yīng)則與之相反[26]。PFC 與VTA 和NAc 存在著密切的聯(lián)系，這構(gòu)成了中腦皮質(zhì)邊緣多巴胺通路的神經(jīng)基礎(chǔ)[17]。PFC的神經(jīng)元投射到VTA 內(nèi)的多巴胺能和GABA 能神經(jīng)元，并雙向調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的活動[17]。VTA 向PFC 發(fā)送多巴胺能投射，而PFC 也向VTA 和NAc 發(fā)送谷氨酸能投射，一些研究表明VTA-PFC 環(huán)路涉及嗎啡獎賞作用[17]。例如，PFC 和VTA 之間的谷氨酸能系統(tǒng)在谷氨酸釋放和嗎啡成癮過程中有著重要作用，PFC 的毀損可導(dǎo)致VTA 中谷氨酸釋放的下降[27]。

5.4 海馬（hippocampus，HIP）

HIP 是邊緣系統(tǒng)的一部分，因其在學(xué)習(xí)和記憶形成中的作用而聞名，在短期記憶到長期記憶信息的鞏固及導(dǎo)航的空間記憶中起著重要作用[28]。早期的研究多關(guān)注HIP 在記憶過程中的相關(guān)機(jī)制作用，而并非其成癮功能。事實(shí)上，HIP 與成癮相關(guān)記憶和藥物獎賞體驗(yàn)的形成有著深刻聯(lián)系，并且與許多涉及成癮的大腦區(qū)域有交互聯(lián)系，例如杏仁核、PFC、VTA 和NAc 等[17]。HIP 內(nèi)的多巴胺受體參與嗎啡成癮記憶的喚醒，對于已建立嗎啡CPP 的大鼠，其HIP 的齒狀回內(nèi)注射多巴胺受體拮抗劑則可減低CPP 的復(fù)吸點(diǎn)燃[29]。HIP 內(nèi)表觀遺傳學(xué)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制也被認(rèn)為參與嗎啡成癮，如在嗎啡自我給藥大鼠模型中，在HIP 的CA1區(qū)內(nèi)一種新DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶3a（DNA methyltransferase 3a，DNMT3a）存在表達(dá)上調(diào)，而于CA1 區(qū)注射其抑制劑或特異性敲減DNMT3a 則可破壞嗎啡自我給藥模型的建立[30]。有證據(jù)表明，重復(fù)的成癮性藥物暴露可以導(dǎo)致HIP 突觸可塑性的改變，這可能在藥物-環(huán)境關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)記憶中起關(guān)鍵作用[17,31]。重復(fù)嗎啡暴露會增強(qiáng)HIP 的CA1 區(qū)長時程增強(qiáng)誘導(dǎo)并阻礙長時程抑制誘導(dǎo)，并且阻止該腦區(qū)的膠質(zhì)細(xì)胞則可逆轉(zhuǎn)上述改變[31]。

6 展望

阿片類物質(zhì)成癮是一種慢性、復(fù)發(fā)性腦疾病，是嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和社會問題。其成癮的機(jī)制復(fù)雜，涉及諸多基因和腦區(qū)的異常改變，現(xiàn)有的治療手段可在一定程度上減輕成癮者對藥物的渴求、緩解戒斷癥狀，然而通常不能達(dá)到根除的效果。阿片類物質(zhì)成癮在相關(guān)腦區(qū)內(nèi)及腦區(qū)間的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)中引起了顯著變化，這可能成為治療阿片類藥物成癮的潛在靶標(biāo)。