盧雯平教授分型論治乳腺癌類更年期綜合征經(jīng)驗(yàn)

左 曦 姜翠紅 盧雯平

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053

乳腺癌在女性惡性腫瘤中居于首位，國(guó)際上乳腺癌的發(fā)病率約為11%，嚴(yán)重危害女性的生命健康。其常規(guī)治療包括手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌、靶向等綜合治療，乳腺癌患者經(jīng)過治療，尤其是內(nèi)分泌治療后會(huì)破壞卵巢功能，從而引起人工絕經(jīng)后出現(xiàn)的證候群類似于更年期綜合征，故又稱類更年期綜合征[1]，是指婦女隨著年齡增長(zhǎng)，卵巢功能衰退甚至喪失，出現(xiàn)性激素波動(dòng)而導(dǎo)致的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂和精神心理改變的疾病[2]。其機(jī)制主要是卵巢功能衰退影響下丘腦-垂體-卵巢軸，從而引起性激素水平的變化，出現(xiàn)潮熱汗出、煩躁失眠、心悸、陰道干澀以及骨關(guān)節(jié)癥狀等[3]。而防治乳腺癌類更年期綜合征對(duì)改善患者生活質(zhì)量、提高治療依從性從而達(dá)到更好的治療目的有重要意義。

目前西醫(yī)治療包括一般對(duì)癥治療和激素替代治療[4]，然而乳腺癌作為一種激素依賴型腫瘤，激素替代療法屬禁忌，故西醫(yī)常采用停藥、改善生活方式、心理疏導(dǎo)和對(duì)癥治療等措施[5]，療效欠佳，缺乏整體觀和個(gè)體性。乳腺癌患者出現(xiàn)的此類證候群在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“經(jīng)斷前后諸癥”“百合病”“臟躁”“郁證”等范疇，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)類更年期綜合征有明顯的優(yōu)勢(shì)和特色。盧雯平教授是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，名老中醫(yī)傳承博士后，曾師從余桂清、樸炳奎、孫桂芝等名老中醫(yī)。盧教授從事乳腺腫瘤治療多年，治療乳腺癌有較為豐富的經(jīng)驗(yàn)和研究，對(duì)乳腺癌類更年期綜合征的防治更是獨(dú)具特色。筆者有幸跟師學(xué)習(xí)，現(xiàn)將盧教授防治乳腺癌類更年期綜合征經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

1 分型論治

臨床中乳腺癌根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達(dá)的差異被分為非激素依賴型和激素依賴型。非激素依賴型治療以常規(guī)手術(shù)、化療、放療為主，根據(jù)情況加以免疫及靶向治療；而激素依賴型較為常見，占乳腺癌患者的60%～75%[6]，常規(guī)綜合治療中，5～10 年的內(nèi)分泌治療是其必不可少的重要組成部分。內(nèi)分泌治療影響下丘腦-垂體-卵巢軸，其直接干預(yù)雌激素水平，抑制卵巢功能，療程較長(zhǎng)，最易引起類更年期綜合征。而放療、化療在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)抑制乳腺癌患者卵巢功能和內(nèi)分泌環(huán)境，打破神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)平衡，其引發(fā)的類更年期綜合征也不容忽視。

業(yè)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)家常從內(nèi)分泌治療引發(fā)的類更年期綜合征論治，認(rèn)為其病機(jī)不外乎腎虛、肝郁[7-8]，治則常以補(bǔ)腎、疏肝為主，臨床多以二仙湯、逍遙散合二至丸等加減論治[9-11]。盧教授認(rèn)為不同分型乳腺癌，其出現(xiàn)的類更年期綜合征的中醫(yī)證候也不盡相同，應(yīng)根據(jù)激素受體表達(dá)的不同而分型論治。

1.1 非激素依賴型

非激素依賴型乳腺癌患者多以放化療為主，其中化療藥物如烷化劑、蒽環(huán)類及紫杉類對(duì)卵巢上皮細(xì)胞和卵泡具有直接的毒性作用。有研究顯示，絕經(jīng)前乳腺癌患者經(jīng)過輔助化療后，類更年期綜合征的發(fā)病率為87.0%[12]，比化療前明顯增高，有66.8%～84.2%的患者出現(xiàn)閉經(jīng)或被證實(shí)卵巢衰竭[13]，68.0%～82.5%的患者出現(xiàn)潮熱汗出類更年期綜合征癥狀，并且相對(duì)自然圍絕經(jīng)期女性表現(xiàn)得更嚴(yán)重、持久[14]。

盧教授認(rèn)為非激素依賴型乳腺癌病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)[15]。因虛致實(shí)，虛實(shí)相兼，虛者肝、脾、腎不足是其發(fā)病的根本病機(jī)；實(shí)者以痰、毒、瘀互結(jié)為主，是其發(fā)病的核心病機(jī)。其中三陰性乳腺癌侵襲性高，術(shù)后正氣虧虛，余毒未消，痰瘀毒蘊(yùn)結(jié)，化痰活血、清熱解毒散結(jié)是其治療法則。因此，非激素依賴型乳腺癌患者治療后多出現(xiàn)正氣不足、余毒未消等證候，臨床以扶正祛邪為治療大法，常以黃芪、白術(shù)等甘溫之品補(bǔ)虛為主，山慈菇、皂角刺、莪術(shù)等清熱解毒散結(jié)為輔。放化療在殺死腫瘤的同時(shí)，也損壞正常細(xì)胞，降低機(jī)體免疫功能。因攻伐太過，易耗損正氣，引起腎氣衰竭，影響天癸分泌，使患者提前進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)，出現(xiàn)“腎氣衰，天癸竭”的證候。常以六味地黃丸加減以補(bǔ)益腎氣、滋補(bǔ)腎陰，臨床資料證實(shí)六味地黃湯通過調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境和內(nèi)分泌功能，從而改善更年期綜合征的臨床癥狀[16]。另外，放化療類似中醫(yī)的熱毒攻伐之品，雖有清熱祛毒之效，但會(huì)損傷臟腑，耗傷津氣，損傷肺之氣陰，耗傷肝腎之精。盧教授常佐以蘆根、半枝蓮、生石膏、麥門冬以養(yǎng)陰清肺，女貞子、墨旱蓮、枸杞子、桑椹等補(bǔ)益肝腎。

1.2 激素依賴型

激素依賴型乳腺癌患者除常規(guī)放化療外，還需接受內(nèi)分泌治療，內(nèi)分泌治療通過抑制或減少雌激素的分泌或阻斷其作用途徑，阻斷激素與受體的結(jié)合，改變腫瘤生長(zhǎng)所需要的內(nèi)分泌微環(huán)境[17]，其易使自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，從而導(dǎo)致類更年期綜合征。各大醫(yī)家多從肝脾腎三臟論治，裴曉華認(rèn)為腎為五臟之本、元?dú)庵?，類更年期綜合征其根本在于腎之陰陽平衡失和，累及他臟[18]；岳佳佳等[8]從肝論治類更年期綜合征，認(rèn)為肝為氣血周流之樞紐，五臟氣化之核心，肝用失常是其核心病機(jī)；周娟等[19]認(rèn)為肝郁脾虛、腎陰不足為本病發(fā)病的基本病機(jī)，治療當(dāng)從疏肝、健脾、補(bǔ)腎方面論談，以逍遙安坤湯加減治療。

盧教授認(rèn)為該類患者多為肝腎不足、沖任失調(diào)證，立足于肝脾腎的臟腑論治，同時(shí)調(diào)理沖任二脈以統(tǒng)攝氣血、調(diào)理陰陽。內(nèi)分泌治療干擾腎-天癸-沖任-胞宮軸，“腎為先天之本”，“腎生骨髓，髓生肝”，“腎藏精，肝藏血”，肝腎同源，腎精與肝血互相滋養(yǎng)和轉(zhuǎn)化，腎精不足則肝血虧虛，水不涵木，肝失疏泄則肝氣郁滯，氣機(jī)升降失司，臟腑功能紊亂，沖任二脈失調(diào)?！秼D人良方》曰：“婦人病……皆由沖任勞損而致?！北R教授認(rèn)為臟腑氣血的衰盛與人體沖任二脈的生理、病理有關(guān)，而“沖脈隸于陽明”，脾胃為后天之本、氣血生化之源。所以若肝腎精血不足，脾胃健運(yùn)失司，氣血津精生化無源，沖任二脈功能紊亂，則導(dǎo)致類更年期綜合征發(fā)生。臨床上以疏肝益腎方加減治療，疏肝益腎方是基于該病機(jī)針對(duì)ER 陽性患者擬定，主要由柴胡、女貞子、枸杞子合“理沖湯”組成。理沖湯源自近代名醫(yī)張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，由黃芪、白術(shù)、山藥、黨參、三棱、莪術(shù)、雞內(nèi)金、知母、天花粉組成。方中柴胡性味苦平，疏肝理氣，通達(dá)三焦，女貞子、枸杞子平補(bǔ)肝腎，具有疏肝益腎、調(diào)理沖任作用，攻補(bǔ)兼施，祛邪不傷正。

盧教授團(tuán)隊(duì)在前期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，疏肝益腎方聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)Luminal A 型和Luminal B 型均可延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期，不僅改善潮熱、盜汗等副作用，而且骨痛、骨質(zhì)疏松的發(fā)生率及程度明顯低于單純西醫(yī)治療組[20]。疏肝益腎方中黃芪、女貞子富含植物雌激素，臨床研究發(fā)現(xiàn)植物雌激素能有效控制絕經(jīng)后潮熱癥狀[21]。且研究證實(shí)疏肝益腎方可以降低雌二醇水平，提高卵泡刺激素水平，與ERβ 結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤、改善內(nèi)分泌失調(diào)的作用[22]。另外因激素依賴型患者易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，盧教授認(rèn)為防治骨轉(zhuǎn)移從虛從寒論治，多加溫和補(bǔ)腎中藥，如川牛膝、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、桑寄生等，但要謹(jǐn)慎使用峻補(bǔ)過熱的藥物，如鹿茸、紫河車、仙茅、仙靈脾等。

2 肝脾腎分經(jīng)論治

盧教授在立足肝脾腎三臟論治的同時(shí)，又根據(jù)年齡、所處內(nèi)分泌環(huán)境、接受藥物的不同有所偏重，并在辨證論治基礎(chǔ)上隨癥加減。其思想來源于劉完素女科學(xué)術(shù)思想“三經(jīng)論治”，劉完素論曰：“婦人童幼天癸未行間，皆屬少陰；天癸既行，皆從厥陰論之；天癸已絕，乃屬太陰經(jīng)也?！眲⑼晁卦谥委熍萍不紩r(shí)以“天癸”為分界線，根據(jù)女性青年期、育齡期和更年期三期生理特色的不同而分別論治，盧教授治療類更年期綜合征患者時(shí)，對(duì)年輕女性治療關(guān)鍵在腎，兼顧肝脾；中年時(shí)期以調(diào)肝為主，兼顧脾腎；老年則在絕經(jīng)期后，氣有余而血不足，治療關(guān)鍵在脾，兼顧肝腎。

2.1 年輕女性從腎論治

年輕女性機(jī)體處于生長(zhǎng)、發(fā)育階段，腎氣初盛，天癸始熟，沖任始通，精氣未充，內(nèi)分泌功能尚未健全[23]，所以年輕女性當(dāng)從腎論治，兼顧肝脾。

腎為“先天之本”，藏精主生殖，天癸藏于腎，亦為沖任之本。腎陰虧虛，水不涵木，虛熱內(nèi)生，則可見潮熱汗出、煩躁易怒；腎主水，水虧不能上制于心，則心火亢盛，出現(xiàn)心悸心煩、失眠多夢(mèng)；腎主骨生髓，腰為腎之府，腎精不足，則腰膝酸軟、骨質(zhì)疏松。治療宜滋腎益陰、補(bǔ)腎扶陽、固攝沖任。以六味地黃丸合二至丸加減滋補(bǔ)肝腎，以桑寄生、炒杜仲益腎陽，強(qiáng)壯筋骨?，F(xiàn)代研究證實(shí)，二至丸為植物ER 調(diào)節(jié)劑，不僅對(duì)乳腺癌的抑制劑ERβ 具有較高的選擇性及親和力[24]，還具有增強(qiáng)免疫、抗氧化、耐缺氧及鎮(zhèn)靜等作用，對(duì)更年期綜合征的癥狀具有改善作用[25]。盧教授認(rèn)為補(bǔ)腎宜溫和，慎用峻補(bǔ)過熱之品，少佐清熱解毒涼血藥物，如玄參、重樓、白花蛇舌草、山慈菇、半枝蓮等，使補(bǔ)而不助熱。若虛火上炎甚者，以知母、黃柏清虛火；潮熱汗出甚者，加石膏、煅牡蠣；心悸甚者，加五味子、麥冬；不寐甚者，常加夜交藤、酸棗仁、合歡皮；腰膝酸軟、骨質(zhì)疏松甚者，常加威靈仙、桑寄生。

2.2 中年女性從肝論治

激素依賴型乳腺癌患者中醫(yī)辨證以肝郁氣滯最為多見[26]，且中年居多，類更年期癥狀較為嚴(yán)重。河間有云：“天癸既行，皆從厥陰論之?！庇忠颉皨D人經(jīng)、孕、產(chǎn)、育損耗氣血，嗜欲多于丈夫，感病倍于男子，善懷憂郁”，中年婦女百想經(jīng)心，事務(wù)繁雜，身心勞甚，情志稍有不遂，則肝失條達(dá)，氣血失于調(diào)暢，此時(shí)應(yīng)以調(diào)肝為要，兼顧脾腎。

女子以肝為先天，肝主疏泄，全身氣機(jī)得以調(diào)暢，肝體陰用陽，全身氣血得以運(yùn)行?；颊叻脙?nèi)分泌藥物后，肝郁益甚，氣機(jī)不暢則情志煩躁易怒；肝為氣血之樞，肝血充足、脈道通利，方能氣行暢通而不致壅塞郁滯，肝氣條達(dá)通暢才不致出現(xiàn)血脈凝澀，生痰、化瘀，而內(nèi)分泌治療致使經(jīng)氣不利，氣血逆亂，沖任失調(diào)。盧教授強(qiáng)調(diào)中年女性從肝論治，當(dāng)以氣血同調(diào)、疏肝活血、調(diào)理沖任為主，選方常用張錫純之理沖湯以益氣行血、活血消癥；另酌加柴胡、香附、青皮、陳皮疏肝；當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝；氣郁化火、煩躁易怒者，以夏枯草、梔子、郁金清肝；肝腎同源，精血同生，肝腎虧虛則腰膝酸軟、乏力、盜汗、耳鳴，以墨旱蓮、女貞子、枸杞子等養(yǎng)血益精，滋補(bǔ)肝腎之陰。

2.3 老年女性從脾論治

此階段女性先天之腎精已衰，天癸竭絕，身體功能損耗，此時(shí)主要依賴后天脾胃運(yùn)化水谷、布散精微維持正常生命活動(dòng)，所以脾失健運(yùn)為此階段主要病機(jī)。

李東垣曰“治脾胃即可安五臟，善治病者，惟在調(diào)和脾胃”，脾胃為后天之本、氣血生化之源，主中氣而統(tǒng)血。古代醫(yī)家認(rèn)為，脾虛則痰濕內(nèi)停，臟腑氣血失和，氣滯血瘀痰毒內(nèi)生，癥瘕內(nèi)聚，導(dǎo)致乳癌的發(fā)生。老年患者若脾失健運(yùn)，中土虧虛，氣血津液無以化生，水谷精微失于布散，則臟腑功能失調(diào)，沖任二脈氣血虛損，進(jìn)而出現(xiàn)類更年期綜合征。另外，腎肝為先天，脾胃為后天，肝血、腎精賴于水谷精微的充養(yǎng)；反之，脾之健運(yùn)又賴于肝之疏泄、腎火溫煦。所以治療當(dāng)從脾論治，兼顧肝腎。盧教授常以黃芪、白術(shù)、茯苓益氣健脾；脾虛痰濕者，六君子湯加陳皮、薏苡仁健脾化痰；木克土，肝郁脾虛可予逍遙散以疏肝健脾；胃陰不足者酌加百合、麥冬、龍葵滋養(yǎng)脾胃之陰。

3 經(jīng)典醫(yī)案

醫(yī)案1：患者，女，42 歲，2021 年4 月12 日初診：2020 年9 月3 日于北京協(xié)和醫(yī)院行右乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理：浸潤(rùn)性乳腺癌，非特殊型，低分化，前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）：（0/4），免疫組化：ER（-），PR（-），Her-2（1+），Ki-67（95%）。術(shù)后予新輔助化療（AC-T）方案化療，放療×15 次?？滔掳Y見：乏力，肢體沉重，惡風(fēng)，潮熱盜汗，口苦，失眠，納可，二便調(diào)。方藥：金銀花30 g、連翹12 g、山慈菇12 g、皂角刺12 g、白花蛇舌草15 g、黃芪30 g、生白術(shù)15 g、熟地12 g、山茱萸12 g、丹皮9 g、菟絲子12 g、黃芩9 g、麻黃根30 g、浮小麥30 g、防風(fēng)9 g、黃連6 g、吳茱萸6 g。2 周后復(fù)診，訴乏力、潮熱汗出減輕，現(xiàn)兩目干澀，舌紅，苔薄黃，脈弦細(xì)。原方減麻黃根、浮小麥，加枸杞子12 g、野菊花12 g。三診癥狀基本消失。

醫(yī)案2：患者，女，43 歲，2020 年11 月11 日初診：2019 年8 月9 日于北京腫瘤醫(yī)院行AC-T 方案4 個(gè)療程，化療后評(píng)價(jià)穩(wěn)定情況。2019 年10 月15 日行右乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理：右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；淋巴結(jié)（lymph node，LN）：（14/23）；免疫組化：ER（+95%）、PR（+2%）、Her-2（2+）、Fish（-）、Ki-67（+30%）。術(shù)后化療（紫杉醇）×12 次，放療×25 次，現(xiàn)口服依西美坦聯(lián)合亮丙瑞林?？滔掳Y見：手腳麻木，烘熱汗出，心情煩躁，口干，納可，眠差，二便調(diào)。舌淡紅，苔薄，脈滑數(shù)。方藥：黃芪30 g、生白術(shù)30 g、枸杞子12 g、女貞子12 g、知母12 g、黃柏12 g、川芎9 g、炒酸棗仁30 g、柴胡15 g、枳殼12 g、雞血藤45 g、生石膏60 g、麥冬12 g、五味子10 g、葛根12 g、鱉甲膠9.4 g、山慈菇12 g、皂角刺12 g、白花蛇舌草30 g。14 付，水煎服，日1 劑。2020 年12 月15 日二診：訴關(guān)節(jié)疼痛，心煩、失眠好轉(zhuǎn)，舌淡，苔薄，脈弦。原方加威靈仙12 g、桑寄生15 g。14 付，水煎服，日1 劑。三診時(shí)關(guān)節(jié)疼痛減輕，潮熱汗出、心悸失眠癥狀基本消失。

按語：醫(yī)案1 患者屬三陰性乳腺癌，侵襲度和轉(zhuǎn)移性較高，放化療后正氣不足，痰毒瘀蘊(yùn)結(jié)，余毒未消。以黃芪、生白術(shù)益氣扶正，金銀花、連翹、山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草以清熱解毒，化痰散結(jié)消腫；放化療影響卵巢功能，出現(xiàn)潮熱汗出、失眠，本虛標(biāo)實(shí)，以六味地黃丸加減滋補(bǔ)肝腎之陰以治本，麻黃根、浮小麥斂汗以治標(biāo)；口苦以左金丸疏肝瀉火，隨證加減。

醫(yī)案2 患者中年女性，接受放化療及內(nèi)分泌治療，干擾腎-天癸-沖任-胞宮軸，出現(xiàn)潮熱汗出、失眠、煩躁等癥狀，病位在肝腎二臟，累及沖任二脈，病性以虛為主，虛實(shí)夾雜，屬肝腎陰虛、肝郁氣滯、沖任失調(diào)證，故本方以疏肝益腎方加減以疏肝益腎、調(diào)理沖任。方中枸杞子、女貞子養(yǎng)血益精，滋補(bǔ)肝腎之陰，柴胡、枳殼、川芎疏肝行氣，黃芪、生白術(shù)益氣健脾?；颊呤摺⑿那闊┰?、烘熱汗出，以酸棗仁湯加減，其中知母、黃柏清虛火，炒酸棗仁養(yǎng)心安神，佐以生石膏清熱除煩，標(biāo)本兼治?；颊呓邮芊暖?，損耗肺陰，以麥冬、五味子、葛根以滋養(yǎng)肺陰，生津止渴。其中鱉甲膠滋陰散結(jié)，皂角刺、白花蛇舌草、山慈菇清熱解毒，消腫散結(jié)，有抗腫瘤之功。二診時(shí)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，原方加威靈仙通利關(guān)節(jié)，桑寄生補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，標(biāo)本兼治。繼服14 付，鞏固療效。

4 小結(jié)

盧教授對(duì)乳腺癌類更年期綜合征治療常以分型論治，非激素依賴型多為正氣虧虛、痰瘀毒蘊(yùn)結(jié)證，治以益氣扶正，清化余毒；激素依賴型多為肝郁氣滯、沖任失調(diào)證，治以疏肝益腎，調(diào)理沖任。結(jié)合年齡及所處內(nèi)分泌環(huán)境的差異分期辨治，年輕女性當(dāng)從腎論治，中年女性從肝論治，老年女性從脾論治，臨床上取得了滿意療效。