ANGPTL3與動脈粥樣硬化

張月，李玥，王麗，洪斌

心血管疾病（cardiovascular disease，CVDs）是全世界普遍存在的一種疾病，其發(fā)病率和死亡率均居于首位[1]。高脂血癥作為發(fā)生此類疾病的高危因素之一，可直接引起嚴(yán)重的心血管疾病，例如動脈粥樣硬化等。其中脂蛋白代謝紊亂，血漿脂質(zhì)如低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）異常升高可增加動脈內(nèi)斑塊的聚集，提高動脈粥樣硬化性心血管疾病的患病風(fēng)險。有研究顯示，血漿甘油三酯（triglycerides，TG）的升高也是導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險因子[2-3]。隨著人們生活方式的改變和生活水平的提高，心血管疾病逐漸年輕化，因此，早期發(fā)現(xiàn)和治療對于降低心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要[1]。近幾年已經(jīng)有多個有效降低 LDL-C 的藥物上市，包括他汀類藥物和 PCSK9 抑制劑，然而針對降低血漿 TG 的療法并不多。血管生成素樣蛋白 3（angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3）自被發(fā)現(xiàn)以來，一直受到人們的關(guān)注。已有文獻(xiàn)報道，ANGPTL3 可通過抑制脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）和內(nèi)皮脂肪酶（endothelial lipase，EL）等的活性，導(dǎo)致血漿 TG 及 LDL-C 水平升高[4-6]。人類遺傳學(xué)研究表明，angptl3 基因天然缺失的雜合子個體的心血管疾病患病風(fēng)險下降約 40%，且其血漿 LDL-C 和 TG 水平都有顯著下降。因此，ANGPTL3 被認(rèn)為在脂蛋白代謝調(diào)控中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，成為調(diào)節(jié)血漿脂質(zhì)水平和降低心血管疾病風(fēng)險的重要研究靶標(biāo)[7]。本文將從以下幾個方面進(jìn)行綜述。

1 ANGPTL3 概述

1.1 ANGPTL3 的發(fā)現(xiàn)

ANGPTL3 是 1999年由 Conklin 等[8]首次提出，其屬于血管緊張素樣蛋白家族中的一員，該蛋白家族因其結(jié)構(gòu)與血管緊張素相似而得名。ANGPTL 基因家族編碼一類分泌性蛋白，即 ANGPTL1 ～ 8，它們具有相似的結(jié)構(gòu)且一系列研究證實部分成員在血脂代謝中發(fā)揮重要作用（表1）[9-10]。2002年，Koishi 等[11]首次發(fā)現(xiàn)了糖尿病模型 KK 小鼠的一種突變小鼠 KK/San，該品種小鼠angptl3 的 6 號外顯子中插入了 4 bp 的序列，使 ANGPTL3 蛋白翻譯提前終止而失活，從而產(chǎn)生低脂血癥的表型，重新引入完整的angptl3cDNA 后得以緩解；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) ANGPTL3 可通過抑制 LPL 活性來調(diào)節(jié) TG 水平[4]；2009年，Romeo等[12]發(fā)現(xiàn) ANGPTL3 的突變可通過干擾蛋白質(zhì)的合成與分泌或失去抑制 LPL 活性的能力，顯著影響人的血漿甘油三酯水平；隨后哈佛醫(yī)學(xué)院等單位聯(lián)合發(fā)現(xiàn) 2 例 ANGPTL3功能缺失突變體，他們健康狀況良好且伴有家族性合并低脂血癥（低 LDL-C、HDL-C 和甘油三酯）[13]；2017年 4月，JACC報道 ANGPTL3 功能失活突變體可顯著降低心血管疾病發(fā)病率[14]；上述研究結(jié)果證實 ANGPTL3 在脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵作用且提示 ANGPTL3 是一個安全的降血脂藥物靶點。

表1 ANGPTLs 的血脂代謝功能

1.2 ANGPTL3 蛋白的結(jié)構(gòu)

ANGPTL3、ANGPTL4 及 ANGPTL8 均與血脂代謝相關(guān)且具有相似的結(jié)構(gòu)（圖1）。ANGPTL3 的結(jié)構(gòu)在不同種屬中有些許差別，人類 ANGPTL3 是含有 460 個氨基酸的多肽，基因定位于 1 號染色體 1p31 區(qū)域；小鼠 ANGPTL3是由 4 號染色體上 7 個外顯子編碼的含有 455 個氨基酸的多肽，全長約 11 kb，與人 ANGPTL3 多肽的同源性為76%。ANGPTL3 結(jié)構(gòu)中包括 N 端信號肽序列、N 端螺旋結(jié)構(gòu)域、連接區(qū)和 C 端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域（圖1）[15-17]。N 端螺旋結(jié)構(gòu)域可通過增強前蛋白轉(zhuǎn)化酶切割 LPL 的活性，裂解 LPL 從而抑制 LPL 活性，增加血漿 TG 水平[18]。C 端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域可與整合蛋白 αvβ3 受體結(jié)合，發(fā)揮血管生長素作用。連接區(qū)域中存在弗林蛋白酶（furin）的兩個切割位點，即 Arg221—Ala222和 Arg224—Thr225[15]。

圖1 ANGPTL3/4/8 的結(jié)構(gòu)示意圖[15-17]

1.3 angptl3 基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

ANGPTL3 是主要在肝臟表達(dá)的一種分泌蛋白，在肝臟發(fā)育早期即有表達(dá)，且于成人肝臟中維持表達(dá)；ANGPTL3在腎臟足細(xì)胞中也有少量表達(dá)，但其功能尚不清楚[8]。在轉(zhuǎn)錄水平，angptl3 主要受肝臟 X 受體（liver X receptors，LXRs）和肝細(xì)胞核因子 1α（hepatocyte nuclear factor 1α，HNF1α）等調(diào)控[19-22]。其中，LXRs 主要包含兩種受體，LXRα和 LXRβ。LXRα 因其最初是在人類肝臟 cDNA 文庫中分離而得名，主要在肝臟和其他參與脂質(zhì)代謝的組織中表達(dá)，LXRβ 幾乎在所有組織中表達(dá)[23]。早期 LXRs 已報道最主要的作用是通過上調(diào) CYP7A1 表達(dá)以增加膽汁酸/膽固醇輸出，對維持體內(nèi)膽固醇平衡發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[23]。研究發(fā)現(xiàn)，在angptl3啟動子區(qū)存在 LXRs 反應(yīng)元件（LXR response elements，LXREs），且高膽固醇飼料可通過激活LXREs 增加小鼠肝臟中angptl3 表達(dá)，從而使血漿甘油三酯水平也相應(yīng)升高[19]。而在angptl3缺陷的 C57BL/6J 突變小鼠中，卻沒有觀察到上述現(xiàn)象[20]。說明 LXRs 在angptl3 表達(dá)過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。

此外，有研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素以甲狀腺激素受體 β（thyroid hormone receptor β，TRβ）依賴的方式抑制angptl3 表達(dá)。后續(xù)研究表明，angptl3 啟動子的近端（-171 ～ +66）區(qū)域中轉(zhuǎn)錄因子 HNF1 結(jié)合位點在 TRβ 誘導(dǎo)的angptl3抑制中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，TRβ 通過抑制HNF1α 的轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)而拮抗其介導(dǎo)的信號通路[22]。除甲狀腺激素外，胰島素與瘦素也是參與angptl3表達(dá)調(diào)控的負(fù)調(diào)控因子[21]，但其參與調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子及調(diào)控機制知之甚少。

1.4 ANGPTL3 蛋白的翻譯后修飾

ANGPTL3 蛋白具有多種翻譯后修飾方式，如ANGPTL3 蛋白翻譯后剪切以及 O-糖基化修飾作用，通過不同的翻譯后水平調(diào)控從而影響 ANGPTL3 蛋白的表達(dá)或穩(wěn)定性。ANGPTL3 翻譯后剪切是由 Ono 等[15]首次提出，他們發(fā)現(xiàn) ANGPTL3 蛋白連接區(qū)的 Arg221—Ala222和Arg224—Thr225兩個位點可被前蛋白轉(zhuǎn)化酶剪切，且經(jīng)剪切后的 ANGPTL3 的 N 末端螺旋結(jié)構(gòu)域抑制 LPL 的活性更強，因此 ANGPTL3 的翻譯后剪切被認(rèn)為對于ANGPTL3 的活化至關(guān)重要。而在前蛋白轉(zhuǎn)化酶識別位點，緊鄰 C 末端處包含兩個潛在的 GalNAc O-糖基化位點（TT226），GalNAc-轉(zhuǎn)移酶通過對其 O-糖基化修飾阻止前蛋白轉(zhuǎn)化酶對裂解位點的識別，抑制 ANGPTL3 的降解[24]，因此 TT226位的糖基化可顯著影響 ANGPTL3 的活性及血脂水平。

2 ANGPTL3 與動脈粥樣硬化疾病發(fā)生

不同類型的人類遺傳學(xué)研究已經(jīng)證實 ANGPTL3 與脂質(zhì)代謝的關(guān)系。利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）和外顯子測序，證實angptl3 基因突變可以導(dǎo)致 ANGPTL3 蛋白功能缺失引起家族性合并低脂血癥，其特征為血漿 LDL-C、HDL-C 及 TG 濃度極低[12-13,25]。目前發(fā)現(xiàn)angptl3 突變包括 E129X 和 S17X兩種無義突變，發(fā)生突變的家庭成員血漿中 LDL-C、TG、HDL-C 均低于未突變者[13]。家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是一種以 LDL-C 水平升高為特征的嚴(yán)重遺傳性高脂血癥，可導(dǎo)致過早動脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，在家族性高膽固醇血癥患者中罕見地出現(xiàn)了兩種突變：外顯子突變（c.A956G: p.K319R）和非翻譯區(qū)突變（c.*249G ＞ A），且在 K319R 突變患者中，與未突變患者相比，其膽固醇代謝水平及 ANGPTL3 的表達(dá)均有所上調(diào)[26]。在小鼠中觀察到，ANGPTL3 表達(dá)降低可減少主動脈動脈粥樣硬化斑塊面積[27-28]。在探究angptl3 缺失與人類動脈粥樣硬化關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，angptl3 完全缺失的個體沒有動脈粥樣硬化發(fā)生的跡象，且突變攜帶者與未突變患者相比，血漿中 TG 降低 17%，LDL-C 降低 12%，冠心病發(fā)病幾率降低 34%[14]。在一項人類遺傳學(xué)研究中，angptl3雜合突變參與者血清中 TG、LDL-C 和 HDL-C 的濃度明顯低于未突變參與者[7]。在血脂異常小鼠中，ANGPTL3 抑制劑單克隆抗體 evinacumab通過抑制 ANGPTL3 使小鼠動脈粥樣硬化斑塊面積和壞死區(qū)域大幅度下降[7]。在一項針對 FH 患者的臨床試驗中，相比于安慰劑對照組，患者在通過ANGPTL3 抑制劑 evinacumab 治療后，可顯著降低血漿LDL-C 水平[29]。這些證據(jù)有力地證實了抑制 ANGPTL3 與冠心病防治密切相關(guān)。

2.1 ANGPTL3 對脂質(zhì)代謝酶的影響

目前研究認(rèn)為，ANGPTL3 主要通過抑制 LPL 和 EL的活性發(fā)揮脂蛋白代謝調(diào)節(jié)作用，改變脂蛋白譜組成，使血脂水平發(fā)生變化。其中 LPL 是 TG 脂肪酶家族中的一員，位于毛細(xì)血管腔內(nèi)表面，可催化 TG 水解，釋放出游離脂肪酸被鄰近組織吸收。TG 在脂質(zhì)儲存（脂肪組織）和代謝（主要是心臟和骨骼?。┲g的分配主要由 LPL 的相對活性所決定[12]。研究證明 LPL 活性改變可能與其翻譯后修飾密切相關(guān)，而非轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控[18]。在細(xì)胞實驗及動物實驗中，ANGPTL3 均已被證實可通過增強內(nèi)源性弗林和 PACE4 對 LPL 的切割作用，LPL 裂解后從細(xì)胞表面解離下來，其催化和非催化功能均被抑制，LPL 的 N端與 C 端結(jié)構(gòu)域完整是 ANGPTL3 誘導(dǎo)其裂解的必要前提[4,18,30-31]。

除 ANGPTL3 以外，ANGPTL4 和 ANGPTL8 也被證實是 LPL 的負(fù)調(diào)節(jié)因子[32-34]。ANGPTL4 與 ANGPTL3有 31% 的同源序列（圖1），但其抑制 LPL 活性的機制卻不相同。ANGPTL3 主要表現(xiàn)出對 LPL 催化活性的可逆性抑制，而 ANGPTL4 的 N 端結(jié)構(gòu)域可瞬時與 LPL結(jié)合，這種相互作用導(dǎo)致 LPL 從具有催化活性的二聚體轉(zhuǎn)變?yōu)閷Ω嗡赜H和力降低的無活性單體[30,35]。且 ANGPTL3主要在正常飲食條件下對 LPL 的抑制效率較高，而ANGPTL4 則是在禁食期間發(fā)揮較高的抑制活性[32]。ANGPTL3 與 ANGPTL8 在抑制 LPL 時發(fā)揮協(xié)同作用。ANGPTL8 的 N 端結(jié)構(gòu)域與 ANGPTL3 和 ANGPTL4 具有 20% 的序列同源性，但缺乏 C 端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域（圖1）。ANGPTL8 自身沒有 LPL 抑制活性，需要與ANGPTL3 共同作用來實現(xiàn)。相反，在缺乏 ANGPTL8 的情況下，ANGPTL3 抑制 LPL 的活性也會受到影響。此外，在小鼠中，ANGPTL3 和 ANGPTL8 的共同表達(dá)比單獨表達(dá) ANGPTL3 可更有效地增加血漿中 TG 含量[10,36-37]。近幾年，在不同飲食條件下，ANGPTL8 與ANGPTL3/ANGPTL4 形成的復(fù)合物調(diào)節(jié)不同組織內(nèi) LPL的活性及 TG 的合成代謝逐漸被關(guān)注[38-39]。

EL 是 TG 脂肪酶家族中新發(fā)現(xiàn)的一位成員，與其他家族成員相比，這種脂肪酶是由內(nèi)皮細(xì)胞合成，因此被稱為內(nèi)皮脂肪酶（由 LIPG 基因編碼）。EL 具有較高的磷脂酶活性，而甘油三酯脂肪酶活性較低。在體內(nèi)，EL 在肝、肺、腎、胎盤等器官中均有表達(dá)，但在骨骼肌中不表達(dá)。EL 的表達(dá)部位、作用特點和體內(nèi)效應(yīng)表明，它可能在脂蛋白代謝和血管生物學(xué)中發(fā)揮作用[40-41]。血漿中低水平的 HDL-C 已被公認(rèn)為是一種代謝綜合征的表現(xiàn)，也是導(dǎo)致心血管事件的一個至關(guān)重要的危險因素[42]。目前的研究揭示了 ANGPTL3可通過抑制 EL 發(fā)揮調(diào)節(jié)人與動物的 HDL-C 及磷脂的作用[5]，同時 EL 在含有 ApoB 的脂蛋白（LDL 及 VLDL）的分解代謝中也可能發(fā)揮重要作用[43]。在缺乏 LDLR 時，抑制 ANGPTL3 可以通過限制 LDL 顆粒的產(chǎn)生來降低LDL-C，而在機制上，EL 是該通路中的關(guān)鍵中介[44]。

2.2 ANGPTL3 對 LDL-C 代謝的影響

研究表明，單克隆抗體 REGN1500 可與 ANGPTL3結(jié)合并抑制后者的活性作用可以通過不影響肝臟分泌含ApoB 脂蛋白的數(shù)量而改變其顆粒組成，使其通過非經(jīng)典途徑從循環(huán)中更快地清除，從而降低 LDL-C 的水平[45]。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，沉默angptl3 基因可通過降低 ApoB 分泌和增強 ApoB 脂蛋白攝取的雙重機制降低 LDL-C 水平[46]。當(dāng) LDLR 缺失時，抑制 ANGPTL3 可驅(qū)動 VLDL重塑和清除，反過來會消耗 LDL 前體，限制 LDL 顆粒的產(chǎn)生，導(dǎo)致血漿 LDL-C 水平的降低[44]。抑制 ANGPTL3 還可以通過下調(diào)糖異生基因的表達(dá)提高胰島素敏感性，使得富含 TG 的 VLDL-1 型顆粒向脂質(zhì)稀少的 VLDL-2 型顆粒轉(zhuǎn)變而影響 LDL-C 的產(chǎn)生[47]。除了整體降低 TG 和LDL-C 的作用，ANGPTL3 缺乏還可使富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRLs）及其殘余物中膽固醇比例的降低[48]。

3 ANGPTL3 與降脂治療

3.1 單克隆抗體

Evinacumab 是再生元制藥公司研發(fā)的一種全人源靶向ANGPTL3 的 IgG4 亞型的的單克隆抗體，當(dāng)與其他降脂療法聯(lián)合使用時，可將家族性高膽固醇血癥患者中危險的高膽固醇水平降至正常水平，于 2021年 2月 11日由 FDA批準(zhǔn)上市，用于治療 12 歲及以上兒童或成人家族性純合子高膽固醇血癥患者。此前，F(xiàn)DA 授予了 evinacumab 突破性藥物資格（BTD），孤兒藥資格和優(yōu)先審評資格，此次批準(zhǔn)是基于 III 期臨床試驗研究（NCT03399786）的積極結(jié)果。

在 I 期臨床試驗中，與安慰劑相比，應(yīng)用 evinacumab可使得 TG 呈劑量依賴性下降[49]。在針對純合子家族性高膽固醇血癥成人患者進(jìn)行的一項單組、開放標(biāo)簽的研究中，給予 evinacumab 后，LDL-C 水平顯著降低，且這些減少是在穩(wěn)定、積極的降脂治療后已經(jīng)達(dá)到的基線水平之后的進(jìn)一步抑制作用[50]；在一項 III 期臨床試驗中，給藥組相對于對照組，LDL-C 水平出現(xiàn)明顯下降趨勢且無不良反應(yīng)事件發(fā)生[29]。在 2019年報道的兩項針對高甘油三酯血癥個體的 I 期試驗結(jié)果顯示，evinacumab 在高甘油三酯血癥中耐受性良好[49]。因此，evinacumab 可以作為一種降低甘油三酯和其他脂類的治療選擇，特別是對于那些由基因突變導(dǎo)致高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥且治療選擇有限的患者。目前，禮來公司研發(fā)靶向 ANGPTL3/8 的單克隆抗體LY3475766 正處于 I 期臨床試驗階段。

3.2 RNA 療法

反義寡核苷酸是一類序列特異地與靶基因 DNA 或mRNA 結(jié)合從而抑制該基因表達(dá)的核酸分子，早在 1978年就被提出可將其作為一種治療疾病手段。在一項靶向angptl3 mRNA 的反義寡核苷酸（angptl3 ASO）的小鼠實驗中，給藥后的小鼠肝臟angptl3 mRNA、ANGPTL3 蛋白、TG 和 LDL-C 水平呈劑量依賴性下降，且伴隨有肝臟 TG含量下降，動脈粥樣硬化進(jìn)展延緩，胰島素敏感性增加等現(xiàn)象[51]。Vupanorsen 是由 Ionis pharmaceuticals 和輝瑞聯(lián)合開發(fā)的一款靶向 ANGPTL3 的反義寡核苷酸療法，用于降低肝臟中的 ANGPTL3 蛋白水平。在 I 期臨床試驗中，治療組 ANGPTL3 蛋白含量、TG、LDL-C、VLDL-C、non-HDL-C 都出現(xiàn)了下降的趨勢[28]。IIa 期臨床試驗中，在接受劑量為 80 mg（每四周一次）的 vupanorsen 治療的患者與對照組相比，空腹甘油三酯水平平均下降 44%[52]。目前，IIb 期臨床試驗正在進(jìn)行中。

siRNA 是一類長度為 20 ～ 25 個堿基對的雙鏈 RNA，可誘發(fā)同源 mRNA 高效特異性降解，即 RNA干擾（RNA interference，RNAi）現(xiàn)象。目前，RNAi 療法的相關(guān)技術(shù)也逐漸走向成熟。在 Xu 等[46]的實驗中，利用 RNAi在 5 個小鼠模型和人肝癌細(xì)胞中抑制angptl3，并通過CRISPR/Cas9 基因組編輯系統(tǒng)刪除angptl3 來驗證結(jié)果。數(shù)據(jù)表明，RNAi 通過沉默angptl3 可降低小鼠體內(nèi)TG、HDL-C 和 LDL-C 水平。Arrowhead 公司開發(fā)的ARO-ANG3 是一款特異性靶向肝細(xì)胞的 RNAi 療法，在I 期臨床試驗中，給藥組可顯著降低患者的 ANGPTL3 和甘油三酯水平，并且維持療效長達(dá) 16 周[53]。目前，Arrowhead 已經(jīng)向美國 FDA 遞交申請，啟動 II 期臨床試驗，檢驗 ARO-ANG3 在血脂異?；颊咧械寞熜?。禮來公司研發(fā)的靶向 ANGPTL3 的 RNAi 療法（LY3561774）目前正處于 I 期臨床試驗中。

3.3 基因編輯

利用基因編輯技術(shù)可從 DNA 層面上抑制 ANGPTL3進(jìn)行降脂治療?；蚓庉嬂昧嗽诨蚪M所需位置產(chǎn)生雙鏈DNA 斷裂的工具，2013年初 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)作為基因組編輯工具的引入是基因組編輯領(lǐng)域的一個分水嶺[51,54-58]，而后對 CRISPR-Cas9 進(jìn)一步改造，使其可以直接改變DNA 序列中的特定核苷酸，而不產(chǎn)生雙鏈斷裂，也不需要修復(fù)模板，即堿基編輯技術(shù)[59-63]。使用堿基編輯器已成功將angptl3突變導(dǎo)入小鼠肝細(xì)胞，使得小鼠體內(nèi)甘油三酯和膽固醇水平均有明顯下降[64]?，F(xiàn)有研究團(tuán)隊進(jìn)一步開發(fā)了脂質(zhì)納米顆粒輸送平臺，可攜帶 Cas9 信使 RNA 和引導(dǎo)RNA，用于基于 CRISPR-Cas9 的 ANGPTL3 體內(nèi)基因組編輯[65]。Verve Therapeutics 公司研制的利用腺嘌呤堿基編輯（ABE）技術(shù)，可以直接修改肝臟細(xì)胞的基因組，將ANGPTL3 表達(dá)完全關(guān)閉，達(dá)到“一次治療，終生獲益”的效果。在臨床前非人靈長類動物試驗中，靶向 ANGPTL3 基因的體內(nèi)堿基編輯療法能夠?qū)游镅褐械?ANGPTL3 蛋白表達(dá)水平降低 95%，將血液中的甘油三酯水平降低64%?；蚓庉嫾夹g(shù)是一項具有前景的治療手段，但是若在人體中實現(xiàn)治療還需解決倫理問題，并進(jìn)行安全認(rèn)證。

4 總結(jié)

在過去的 20 多年中，我們逐漸認(rèn)識了 ANGPTL3 的重要性，從簡單的調(diào)節(jié) TG 到成為血脂異常及治療動脈粥樣硬化的一個重要靶點，盡管還有很多問題不清晰，例如ANGPTL3 調(diào)節(jié) LDL-C 的機制，但相信隨著研究的深入，以 ANGPTL3 作為靶點研發(fā)的抑制劑對于改善脂質(zhì)代謝紊亂及降低心血管疾病的風(fēng)險將會發(fā)揮重要的臨床價值。