白子菜治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展

周玲梅，韋乃球，黃玉妹

（廣西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，廣西 南寧 530200）

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是指人體內(nèi)的胰島素產(chǎn)生量絕對或相對不足和（或）胰島素分泌障礙，導(dǎo)致糖代謝紊亂并伴發(fā)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等代謝異常的一種代謝性疾病，臨床表現(xiàn)出多飲、多食、多尿、體重減少，乏力等癥狀[1]。隨著糖尿病病情的加重，將會引發(fā)多種并發(fā)癥，導(dǎo)致心血管、腎臟、眼、腳等部位出現(xiàn)慢性進(jìn)行性病變、功能減退及衰竭[2]。目前，在全球范圍內(nèi)，大約有4.63億成人患DM，患病率達(dá)到9.3%，DM的患病率和發(fā)病率急速升高，已經(jīng)成為嚴(yán)重的世界性公共衛(wèi)生問題[3]?！吨袊?型糖尿病防治指南（2020年版）》中指出，我國DM人數(shù)位居世界第一，患病率上升至11.2%，是DM患病率增長最快的國家之一，患病人數(shù)位居世界第一[4]。隨著國民生活方式的改變和物質(zhì)水平的提升，我國糖尿病患病年齡層逐漸趨向于年輕化，中青年DM患者占發(fā)病總例數(shù)的79%，已經(jīng)嚴(yán)重危害人們的身體健康[5]。

白子菜Gynura divaricata（L.）DC. 為菊科菊三七屬多年生草本植物，又稱為金雞毛草、白背三七、明月草、富貴菜等[6]。其莖葉味咸、性涼，具有祛痰、舒筋接骨、清熱止血等功效，用于治療筋傷骨折、肺熱咳嗽、創(chuàng)傷出血等；而根味甘、性涼，功效消腫散瘀、清熱涼血，用于治療燙傷、外傷出血、崩漏癰腫等[7]癥。研究發(fā)現(xiàn)，白子菜含有總黃酮類、多糖類、生物堿類、三萜類、核苷類等成分[8-12]，具有抗氧化、抗炎、降血糖、降血壓、抗凝血等藥理活性[13-16]，廣泛用于治療糖尿病、高血壓、高血脂等疾病[17]。該研究從白子菜改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖代謝、調(diào)節(jié)血脂代謝、改善氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路等方面治療糖尿病及其治療糖尿病并發(fā)癥的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行歸納總結(jié)，有助于其進(jìn)一步研究探索與開發(fā)利用。

1 白子菜對糖尿病的治療作用

1.1 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）是機(jī)體對胰島素的敏感度降低，即胰島素反應(yīng)性細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)低于正常水平，產(chǎn)生的胰島素質(zhì)量較低，或產(chǎn)生的相應(yīng)抗體及各種升糖激素等物質(zhì)過多，導(dǎo)致其分泌量不足，最終出現(xiàn)糖耐量異常或糖尿病，這一過程是2型糖尿?。═2DM）發(fā)生的重要機(jī)制[18]。肝臟是胰島素調(diào)控血糖的主要靶器官，當(dāng)胰島素與肝細(xì)胞膜胰島素受體（InsR）結(jié)合后，可激活酪氨酸蛋白激酶，催化自我磷酸化及胰島素受體底物磷酸化并激活下游效應(yīng)物，最終促進(jìn)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)作用[19]。韓海峰等[20]研究表明，白子菜可上調(diào)肝細(xì)胞膜InsR表達(dá)，抑制過多胰島素的分泌，降低胰島素抵抗。賀克等[21]進(jìn)一步探討白子菜總黃酮對2型糖尿病IR的作用，證明了白子菜總黃酮可以通過上調(diào)肝細(xì)胞膜InsR mRNA的表達(dá)來降低血糖，進(jìn)而對糖尿病大鼠IR發(fā)揮改善性作用。在胰島素誘導(dǎo) HepG 2 細(xì)胞建立胰島素抵抗細(xì)胞模型中，白子菜能夠促進(jìn)胰島素抵抗 HepG2 細(xì)胞的葡萄糖消耗，改善IR[22]。在進(jìn)一步研究中，韋乃球等[23]研究發(fā)現(xiàn)，白子菜作用胰島素抵抗HepG2 細(xì)胞模型，能夠促進(jìn)HepG2 細(xì)胞攝取葡萄糖，增加InsR、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）mRNA、蛋白激酶B（PKB）表達(dá)，減少糖原合成激酶-3β（GSK-3β）表達(dá)，提高胰島素的敏感性。

1.2 調(diào)節(jié)糖代謝

當(dāng)胰島素分泌延遲或胰島素分泌不足時，機(jī)體不能充分利用葡萄糖，引起血糖異常升高，導(dǎo)致糖代謝功能障礙。糖代謝紊亂是糖尿病發(fā)生的典型臨床癥狀之一，因此，控制血糖含量是降低糖尿病發(fā)病率的重要策略。研究表明，白子菜總黃酮可以抑制α-葡萄糖苷酶的活性，起到降低血糖的作用[24]。CHEN J等[25]從白子菜中分離得到11種咖啡?？鼘幩嵫苌铮醪綐?gòu)效關(guān)系研究表明，奎尼酸衍生物中咖啡?；鶎Ζ?葡萄糖苷酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）有抑制作用，白子菜具有明顯的抗糖尿病活性。徐雪梅等[26]通過建立相關(guān)體外篩選體系對白子菜進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白子菜對二肽基肽酶4（DPP-4）、α-葡萄糖苷酶的抑制率隨濃度升高而增強(qiáng)，白子菜對DPP-4、α-葡萄糖苷酶的活性起到一定程度的抑制效果，從而發(fā)揮降糖作用。LI J等[27]研究發(fā)現(xiàn)，白子菜可以顯著改善地塞米松誘導(dǎo)的抗胰島素HepG2細(xì)胞中的葡萄糖代謝，降低小鼠空腹血糖水平，調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠的葡萄糖耐量。

1.3 調(diào)節(jié)血脂代謝

目前，中國T2DM患者人數(shù)占總DM患者總數(shù)的90%以上，而T1DM和其他類型DM人數(shù)較少，T2DM最常見的病理生理改變之一是血脂代謝異常，糖尿病和血脂代謝異常關(guān)系極其密切[28]，TG和VLDL水平明顯升高、HDL水平下降以及TC水平輕度升高是常見的血脂代謝異常[29]。TG和TG分解產(chǎn)生的游離脂肪酸（NFFA）的表達(dá)水平增加，不僅導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能損傷而且會引起IR[30]。白子菜能降低鏈脲佐菌素（STZ）建立的T2DM模型小鼠血清中TG、TC和LDL-c水平，抑制血糖值的升高，調(diào)節(jié)糖尿病小鼠血脂水平趨向正常，從而改善脂質(zhì)代謝紊亂，并起到一定的肝臟保護(hù)作用[31]。戴文豪等[32]以88名T2DM患者為實(shí)驗(yàn)對象，在膳食運(yùn)動指導(dǎo)的基礎(chǔ)上給予白子菜復(fù)合制劑治療，研究發(fā)現(xiàn)，白子菜復(fù)合制劑治療組患者的血糖、糖化血紅蛋白（GHB）、LDL及TG較其他組均有降低。韋乃球等[33]對白子菜鮮、干品在糖尿病小鼠的糖脂代謝方面進(jìn)行了探討，結(jié)果顯示，白子菜可明顯降低T2DM小鼠TG、TC、LDL-c、NEFA的水平，保護(hù)肝臟損傷，改善血脂紊亂。

1.4 改善氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是活性氧和抗氧化作用失調(diào)的一種異常狀態(tài)情況，氧化應(yīng)激和糖尿病的發(fā)生進(jìn)展相互影響，改善與調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)是延緩糖尿病發(fā)展進(jìn)程的重要環(huán)節(jié)[34]。DM發(fā)生后，體內(nèi)自由基（ROS）生成增多，使內(nèi)源性SOD、過氧化氫酶損耗，進(jìn)而活力減少，導(dǎo)致抗氧化作用下降，并且ROS發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)反應(yīng)，形成丙二醛（MDA），持續(xù)的高血糖狀態(tài)進(jìn)一步會用導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，損傷胰島β細(xì)胞，升高血糖，加重糖尿病病情[35]。已有研究發(fā)現(xiàn)，白子菜的葉提取物具有明顯的抗氧化活性和清除自由基能力，葉片中所含的酸性多糖可增加抗氧化酶活性，并加快胰島β細(xì)胞恢復(fù)及新生[36]，所含的黃酮類化合物可清除自由基ABTS和DPPH，對Fe3+還原能力較強(qiáng)[37]。白子菜總黃酮可減輕DM大鼠胰腺β細(xì)胞的病理改變，降低DM大鼠的空腹血糖（FBG）、血清GHB、MDA水平表達(dá)，升高SOD活性[38]。XU B Q等[39]研究發(fā)現(xiàn)，口服白子菜干凍粉可以提高糖尿病小鼠谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和總超氧化物歧化酶（T-SOD）活性，顯著降低MDA水平，升高參與胰島素信號的相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。王海霞等[40]研究發(fā)現(xiàn)，采用給STZ誘導(dǎo)T2DM大鼠灌胃白子菜提取物和葛根素，發(fā)現(xiàn)可以降低大鼠的FBG和GHB水平，明顯提高大鼠血清SOD，延緩糖尿病進(jìn)程。因此，白子菜對糖尿病高血糖癥狀的改善作用可能與抗氧化應(yīng)激有關(guān)。

1.5 調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號（PI3K/Akt）通路，是一種促生存信號通路，在胰島細(xì)胞生長、分裂增殖和凋亡過程中起到關(guān)鍵作用，作為胰島素發(fā)揮作用的主要途徑之一[41-42]。楊萍[43]研究發(fā)現(xiàn)，白子菜凍干粉可顯著上調(diào)糖尿病小鼠胰臟組織中Akt、PI3K和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK-1）基因表達(dá)，激活PI3K/Akt信號通路發(fā)揮降血糖作用，改善IR并調(diào)節(jié)胰島素的分泌，促進(jìn)胰島素功能的恢復(fù)。韋乃球等[44]給IR大鼠灌胃白子菜治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白子菜可明顯增加大鼠蛋白促分裂原活化蛋白激酶（AMPK）、AMPKα1、AMPKα2 mRNA、Akt水平，通過調(diào)節(jié)AMPK/Akt信號通路，對胰島素抵抗大鼠有改善作用。XU W等[45]將白子菜的水提取物灌胃高脂高糖飼料聯(lián)合STZ建立的T2DM大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠肝臟中丙酮酸激酶M1型/M2型（PKM1/2）、p-Akt、GLUT4和PI3K p85水平增加，抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤2/Bcl2相關(guān)X（BCL-2/BAX）表達(dá)水平明顯降低，進(jìn)一步證明了白子菜可以通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的基因發(fā)揮體內(nèi)降血糖作用。

1.6 其它作用

YIN X L等[46]通過高脂飲食聯(lián)合STZ誘導(dǎo)的T2DM小鼠喂食白子菜凍干粉，發(fā)現(xiàn)白子菜凍干粉可以改善胰腺β細(xì)胞的病理損傷，降低血清胰島素水平；明顯增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUT2）、葡萄糖激酶（GK）、v-maf肌腱膜纖維肉瘤基因同源物A（MafA）、胰島素促進(jìn)因子1（PDX-1）、Bcl-2蛋白和減少Bax和半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase-3）表達(dá)水平，來抑制T2DM小鼠胰腺細(xì)胞的凋亡并改善胰腺功能，減少體內(nèi)血糖的含量，延緩糖尿病進(jìn)程。炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生會加快糖尿病的發(fā)展，NF-κB作為炎癥反應(yīng)重要的調(diào)節(jié)劑，其表達(dá)水平升高或過度激活，將分泌TNF-α、IL-1等炎癥因子，激活炎癥反應(yīng)[47]。DONG X等[48]研究表明，白子菜凍干粉可以降低糖尿病小鼠肝組織中NF-κB、TNF-α蛋白的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。

2 白子菜對糖尿病并發(fā)癥的治療作用

2.1 治療糖尿病腸道病變

在糖尿病期間，消化道的結(jié)構(gòu)和功能變化會導(dǎo)致腸道葡萄糖吸收的增加和刷狀邊界雙糖酶活性的改變，這一改變將會使糖尿病病理生理學(xué)進(jìn)一步復(fù)雜[49]。DENG Y X等[50]通過STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠灌胃白子菜多糖，測定大鼠腸道雙糖酶（蔗糖酶、麥芽糖酶和乳糖酶）的比活性，發(fā)現(xiàn)白子菜多糖可以減輕十二指腸中的乳糖酶特異性活性，降低糖尿病大鼠的血糖含量，其作用機(jī)制可能與抑制腸道雙糖酶活性的增加有關(guān)。

2.2 治療糖尿病大血管病變

大血管病變是T2DM致死致殘的主要因素，其主要癥狀是動脈粥樣硬化[51]，冠狀動脈、腎動脈、髂股動脈等彈性動脈和肌性動脈這些血管在病變時也會累及[52]。糖尿病大血管病變與許多因素相關(guān)，例如：內(nèi)皮依賴性舒張功能有阻礙、血管內(nèi)皮出現(xiàn)損傷、止血發(fā)生障礙、平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)增生等因素[53]。樂暾等[54]研究發(fā)現(xiàn)，白子菜水提取物可以減輕動脈粥樣硬化病理損傷，降低血糖、膽固醇、TG、HDL-C、胰島素、MDA水平，增高T-SOD、GSH-Px水平，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂及增加抗氧化效果，對T2DM模型大鼠大血管病變具有保護(hù)作用。

2.3 治療糖尿病病足

由于對血糖含量控制不佳或血糖異常升高等原因，造成微血管、大血管、中血管、小血管的狹窄堵塞、血流功能障礙，進(jìn)而使足部神經(jīng)細(xì)胞缺血，神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[55]。白子菜水提取物可抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，增加下肢缺血組織血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，促進(jìn)血管新生并改善下肢血供[56]。舒朝林等[57]以62例糖尿病病足患者為研究對象，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用內(nèi)服白子菜復(fù)方治療后，患者病情得到緩解，血糖、血液流變學(xué)、踝肱指數(shù)、足背動脈彩超等相關(guān)臨床指標(biāo)有所改善。因此，白子菜有可能成為治療糖尿病病足的新型藥物。

2.4 治療糖尿病肝、腎損傷

隨著糖尿病病情的發(fā)展，體內(nèi)持續(xù)高濃度的血糖會導(dǎo)致肝腎組織損傷，近年來，慢性糖尿病肝、腎損傷并發(fā)癥的患病率逐年增加，尤其是老年人更易發(fā)生[58-59]。金鐵峰[60]研究發(fā)現(xiàn)，白子菜總黃酮可以改善肝細(xì)胞病變，明顯降低T2DM大鼠FBG、TG、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乙?；?FoxO1（Ac-FoxO1）水平，增加沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）、叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FoxO1）蛋白水平，提高胰島素敏感性、改善氧化應(yīng)激，進(jìn)而對糖尿病肝損傷起到保護(hù)作用。韋美夢等[61]通過給T2DM合并急性腎損傷小鼠灌胃白子菜水煎液，發(fā)現(xiàn)白子菜降低空腹血糖、血清尿素氮、血肌酐水平，減少腎組織促炎因子TNF-α、IL-6含量，增加IL-10含量，對糖尿病合并急性腎損傷具有保護(hù)作用。以上研究提示白子菜具有保護(hù)肝臟、腎臟的作用。

3 結(jié)語

綜上所述，已有許多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，白子菜治療糖尿病及其并發(fā)癥主要通過改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，降低活性氧自由基能力，修復(fù)和再生胰島β細(xì)胞，抑制相關(guān)葡萄糖苷酶從而達(dá)到降低血糖和減少并發(fā)癥的目的。白子菜作為藥食兩用的一味中藥，來源廣泛，價(jià)格低廉，不良作用小，在治療糖尿病及慢性并發(fā)癥方面具有很大的優(yōu)勢，將其研發(fā)為糖尿病及其并發(fā)癥的新型治療用藥或輔助聯(lián)合用藥，將會產(chǎn)生社會、經(jīng)濟(jì)價(jià)值。目前大部分對白子菜的研究還處于動物實(shí)驗(yàn)階段，在臨床研究階段相對較少，因此需要進(jìn)一步對白子菜深入探索和研究，為臨床推廣提供理論依據(jù)。