1例因感染性心內(nèi)膜炎行心臟瓣膜置換術(shù)后患者華法林抗凝治療的個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)

畢瑩 李靜

摘 要 目的：探討感染性心內(nèi)膜炎患者心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療的個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)思路和要點(diǎn)。方法：臨床藥師參與1例因感染性心內(nèi)膜炎行心臟瓣膜置換術(shù)后患者的華法林抗凝治療。結(jié)果：患者使用華法林抗凝期間INR異常波動(dòng)，臨床藥師評(píng)估了患者手術(shù)后的用藥、食物等多種因素對(duì)INR的影響，并結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果給出用藥方案調(diào)整建議，患者經(jīng)個(gè)體化劑量調(diào)整后INR達(dá)標(biāo)，無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：華法林的抗凝作用受諸多因素影響，尤其是對(duì)因感染性心內(nèi)膜炎行心臟瓣膜置換術(shù)后患者，需要做好個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障患者用藥有效和安全。

關(guān)鍵詞 華法林 藥物相互作用 基因多態(tài)性 心臟瓣膜置換術(shù)

中圖分類號(hào)：R973.2； R654.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2022）05-0073-04

引用本文 畢瑩， 李靜. 1例因感染性心內(nèi)膜炎行心臟瓣膜置換術(shù)后患者華法林抗凝治療的個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（5）： 73-76.

Individualized pharmaceutical care of warfarin anticoagulant therapy in a patient undergoing cardiac valve replacement for infective endocarditis

BI Ying1，2，LI Jing1

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Nanchang Hongdu Hospital of TCM， Nanchang 330006， China）

ABSTRACT Objective： To explore the idea and key points of individualized pharmaceutical care of a patient undergoing anticoagulation therapy after heart valve replacement due to infective endocarditis. Methods： Clinical pharmacists participated in anticoagulation treatment of a patient with infective endocarditis after heart valve replacement. Results： INR of the patient fluctuated frequently during warfarin anticoagulation treatment. Clinical pharmacists evaluated various factors such as medication， food and so on， which may affect INR after operation. The clinical pharmacists gave suggestions for drug regimen adjustment when considering the results of gene detection. After individual dose adjustment， INR rose to standard without adverse reactions. Conclusion： The anticoagulant effect of warfarin is affected by many factors， especially for patients with infective endocarditis after heart valve replacement， individualized pharmaceutical care is needed to ensure the effectiveness and safety of anticoagulant therapy.

KEy WORDS warfarin； drug interaction； gene polymorphism； cardiac valve replacement

人工心臟瓣膜置換術(shù)后最常見的并發(fā)癥是血栓栓塞，華法林作為最常用的口服抗凝藥被廣泛應(yīng)用于血栓栓塞的預(yù)防，但由于其抗凝作用易受其他藥物、食物、遺傳、年齡、體重、疾病、環(huán)境等因素影響，因此用藥劑量需個(gè)體化調(diào)整。本研究對(duì)一例因感染性心內(nèi)膜炎行心臟瓣膜置換術(shù)后患者行華法林抗凝治療期間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）異常波動(dòng)的原因進(jìn)行分析，并結(jié)合基因及臨床因素對(duì)華法林劑量進(jìn)行調(diào)整，為臨床實(shí)施個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

患者男性，66歲，身高178 cm，體重76 kg。2月余前因反復(fù)發(fā)熱多次就診，診斷為感染性心內(nèi)膜炎，經(jīng)抗感染治療后體溫正常，隨訪超聲心動(dòng)圖示肥厚型心肌病；二尖瓣重度反流伴穿孔可能；主動(dòng)脈瓣贅生物形成可能，于心外科行二尖瓣生物瓣置換術(shù)和主動(dòng)脈瓣生物瓣置換術(shù)。術(shù)后根據(jù)病情予生理鹽水（NS）250 mL+萬古霉素0.5 g q8h ivgtt、NS 100 mL+丙帕他莫2 g bid ivgtt、NS 100 mL+蘭索拉唑30 mg qd ivgtt、呋塞米20 mg qd iv、螺內(nèi)酯20 mg qd po、甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd iv、其他對(duì)癥支持治療等?？鼓桨笧槿A法林，給予負(fù)荷劑量后根據(jù)INR調(diào)整劑量（圖1）。瓣膜置換術(shù)后第4～7天，華法林1.5 mg qd po，INR控制在1.86～2.08。瓣膜置換術(shù)后第7天，因Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，行埋藏式起搏器植入。瓣膜置換術(shù)后第8天血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC） 13.90×109/L、中性粒細(xì)胞（N）% 82.8%，萬古霉素調(diào)整為1 g q12h ivgtt。瓣膜置換術(shù)后第10天，患者生命體征平穩(wěn)轉(zhuǎn)入心內(nèi)科治療。既往有肥厚型心肌病病史。否認(rèn)高血壓、糖尿病等病史。否認(rèn)吸煙、喝酒等不良嗜好。

體格檢查示：體溫36.8 ℃，呼吸18次/min，血壓113/64 mmHg。神志清晰，精神尚可，雙肺叩診清音，聽診呼吸音清。心前區(qū)無隆起，心界不大，心率69次/min，胸骨左緣3、4肋間可聞及收縮期雜音。無其他陽性體征。

實(shí)驗(yàn)室檢查示：WBC 10.32×109/L，N% 75%，尿素6.9 mmol/L，肌酐94 mmol/L，尿酸491 mmol/L，N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）1 509 pg/mL，INR 1.62，肝功能未見異常。

診斷：感染性心內(nèi)膜炎性贅生物，肥厚型心肌病，Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，主動(dòng)脈瓣+二尖瓣置換術(shù)+永久起搏器植入術(shù)后。

轉(zhuǎn)入心內(nèi)科后繼續(xù)予華法林2.25 mg qd抗凝、萬古霉素1 g q12h ivgtt抗感染，以及螺內(nèi)酯、呋塞米、雷貝拉唑、美托洛爾、曲美他嗪等治療。瓣膜置換術(shù)后第13天INR為1.30。患者訴轉(zhuǎn)入心內(nèi)科病房后飲食中綠葉蔬菜、水果等比重加大。臨床藥師建議華法林3 mg、2.25 mg交替服用，囑患者在維持飲食相對(duì)平衡的前提下，注意各種食物的穩(wěn)定攝入。瓣膜置換術(shù)后第17天WBC 4.99×109/L，N% 60%；萬古霉素谷濃度為27 mg/L，INR 1.24。萬古霉素減量為0.5 g q12h ivgtt。因患者轉(zhuǎn)科前后INR異常波動(dòng)，臨床藥師對(duì)患者轉(zhuǎn)科前后用藥史進(jìn)行回顧和分析后，建議先增加華法林劑量至3 mg qd，并加用低分子肝素至INR達(dá)標(biāo)，同時(shí)為全面評(píng)估患者個(gè)體因素對(duì)抗凝作用的影響及估測(cè)維持劑量，建議行華法林基因檢測(cè)。瓣膜置換術(shù)后第26天，INR 1.48，華法林基因檢測(cè)結(jié)果為CYP2C9*1/*1（強(qiáng)代謝型）、VKORC1-1639 AG（中敏型）、VKORC1-1173 CT（中敏型），評(píng)估后建議華法林穩(wěn)定劑量可增加至3.75 mg qd，根據(jù)INR和合并用藥情況適時(shí)調(diào)整劑量?；颊卟∏榉€(wěn)定，要求出院，囑門診繼續(xù)監(jiān)測(cè)調(diào)整。出院后電話隨訪，患者華法林劑量調(diào)整為3.75 mg qd，INR在1.9～2.5之間。

3.1 患者INR異常波動(dòng)的原因

影響華法林抗凝效果的因素主要有：遺傳因素及環(huán)境因素，后者主要包含藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)等。該患者的營養(yǎng)狀況、維生素K攝入量、心功能、感染等情況變化均可能影響華法林的抗凝。藥物因素方面，有研究表明萬古霉素與華法林合用時(shí)會(huì)影響凝血酶原時(shí)間，可使其作用增強(qiáng)44.6%[1]。但根據(jù)該患者萬古霉素劑量調(diào)整和INR變化趨勢(shì)發(fā)現(xiàn)，萬古霉素自瓣膜置換術(shù)后第8天增加日劑量后INR并未隨之升高，反而呈比較明顯的下降趨勢(shì)，當(dāng)瓣膜置換術(shù)后第18天，萬古霉素減量后INR的變化略有進(jìn)一步下降趨勢(shì)。綜合評(píng)估考慮患者瓣膜置換術(shù)后至轉(zhuǎn)科前可能還聯(lián)用了其他增強(qiáng)華法林抗凝效果的藥物，評(píng)估患者轉(zhuǎn)科前后用藥變化發(fā)現(xiàn)，患者瓣膜置換術(shù)后第4天到第7天使用了丙帕他莫，術(shù)后第5天至第8天使用了甲潑尼龍，術(shù)后第4天至術(shù)后第8天使用了蘭索拉唑，這些藥可能增強(qiáng)華法林的抗凝作用。而當(dāng)停用這些藥物后，華法林抗凝作用較原先減弱，INR逐漸降低。

丙帕他莫通過靜脈進(jìn)入人體后被血漿膽堿酯酶水解成游離態(tài)對(duì)乙酰氨基酚而發(fā)揮作用，代謝途徑與對(duì)乙酰氨基酚相似。有病例報(bào)告顯示，服用華法林的患者在對(duì)乙酰氨基酚暴露后INR出現(xiàn)短暫性升高，提示相互作用[2]。關(guān)于對(duì)乙酰氨基酚對(duì)華法林作用的影響機(jī)制，Gebauer等[3]提出對(duì)乙酰氨基酚增加INR的同時(shí)并沒有改變?nèi)A法林血藥濃度，因此二者之間的相互作用可能是基于藥效學(xué)基礎(chǔ)。有研究表明[4]對(duì)乙酰氨基酚影響華法林療效可能與其代謝產(chǎn)物N-乙酰-p-苯醌-亞胺（NAPQ1）有關(guān)。NAPQ1氧化維生素K-對(duì)苯二醌，即維生素K的活性來源。此外，NAPQI直接抑制維生素K依賴性羧化酶和維生素K環(huán)氧化物還原酶（VKOR）。因此，NAPQI可能在3個(gè)位點(diǎn)擾亂維生素K循環(huán)，增強(qiáng)華法林抗凝效應(yīng)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，對(duì)乙酰氨基酚與華法林相互作用呈劑量相關(guān)性[5]。

甲潑尼龍也可能增強(qiáng)華法林的抗凝作用。在對(duì)32例患者的回顧性分析中[6]，長(zhǎng)期使用華法林治療的患者在同時(shí)使用潑尼松或甲潑尼龍治療后其INR顯著高于皮質(zhì)激素開始治療前的INR，其機(jī)制尚未明確，甲潑尼龍是一種甾體化合物，已報(bào)道包括膽固醇和植物甾醇的一些甾體化合物可影響NPC1L1（一種表達(dá)于腸道腔膜上的膽固醇攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體）的表達(dá)和/或轉(zhuǎn)運(yùn)活性。體外實(shí)驗(yàn)表明，潑尼松龍可能抑制NPC1L1介導(dǎo)的維生素K1攝取，起到調(diào)節(jié)華法林抗凝作用[7]。另有研究認(rèn)為皮質(zhì)醇會(huì)短暫地提高血漿的pH，隨之而來的堿化可能會(huì)減少華法林和蛋白質(zhì)的結(jié)合，從而提高華法林的可用性[8]。

另外，華法林的R-華法林對(duì)映體主要由CYP2C19和CYP3A4代謝，一些藥物如質(zhì)子泵抑制劑可能通過CYP酶影響華法林的抗凝作用?；颊咿D(zhuǎn)科前使用的蘭索拉唑主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，轉(zhuǎn)科后使用雷貝拉唑主要為非酶代謝，少量經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝。針對(duì)心臟術(shù)后患者的研究發(fā)現(xiàn)，蘭索拉唑（15 mg/d）和華法林同時(shí)使用，初始INR值要高于同時(shí)使用雷貝拉唑（10 mg/d）和華法林[9]。

該患者瓣膜置換術(shù)后給予負(fù)荷劑量華法林后INR上升迅速，之后即使華法林劑量減少，INR仍升高，藥物因素方面不排除與丙帕他莫、甲潑尼龍、蘭索拉唑和萬古霉素的使用有關(guān)。隨著停用丙帕他莫、甲潑尼龍、蘭索拉唑，以及萬古霉素減量后INR均有下降趨勢(shì)。

3.2 華法林基因檢測(cè)的意義

華法林是R和S對(duì)映體的外消旋混合物，S對(duì)映體的活性是R對(duì)映體的3～5倍。人體內(nèi)代謝藥物的主要酶是細(xì)胞色素P450（CYP）超級(jí)家族。其中CYP2C9在S-華法林的代謝和失活中起重要作用。野生型等位基因?yàn)镃YP2C9*1，兩個(gè)最常見的變異是CYP2C9*2等位基因及CYP2C9*3等位基因。CYP2C9變異等位基因與S-華法林代謝受損有關(guān)。對(duì)2 775例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和meta分析發(fā)現(xiàn)CYP2C9*2可使華法林日均減少0.85 mg/d（0.60～1.11 mg），減少17%[10]。CYP2C9*3可使華法林日均減少1.92 mg/d（1.37～2.47 mg），減少37%。維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物（VKORC1）是建立藥物基因組學(xué)對(duì)華法林劑量影響的又一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。其負(fù)責(zé)將維生素K環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化成維生素K，這是維生素K再循環(huán)生理過程的限速步驟，也是華法林的主要治療靶點(diǎn)。VKORC1有兩種常見的等位基因：-1639A>G和-1173C>T。與AA型相比，AG、GG所需的華法林劑量增高[11]。在中國接受華法林治療的患者中VKORC1 AA、AG和GG基因型分布分別占79.7%、17.6%和2.7%[12]，提示中國的患者使用華法林達(dá)目標(biāo)范圍需要更小劑量。研究表明CYP2C9基因和VKORC1是影響人體華法林藥效及代謝的主要基因，這兩位點(diǎn)的基因多態(tài)性與華法林個(gè)體劑量差異高度相關(guān)[13]。

根據(jù)該患者華法林基因檢測(cè)結(jié)果及FDA說明書給出的CYP2C9和VKORC1-1639基因型推薦表，該患者華法林的治療日劑量可達(dá)5～7 mg。而目前關(guān)于華法林劑量預(yù)測(cè)模型，以國際華法林藥理學(xué)聯(lián)盟（IWPC）建議的華法林劑量預(yù)測(cè)模型最為常用。經(jīng)IWPC模型公式計(jì)算，該患者華法林推薦周劑量約為31.14 mg（平均日劑量約4.4 mg）。但鑒于大部分華法林遺傳藥理學(xué)研究是基于西方人群，有研究[14]將12種臨床模型包括IWPC、Gage、Wen、Ohno、Huang等在中國心臟瓣膜置換術(shù)后患者中進(jìn)行了驗(yàn)證，理想預(yù)測(cè)百分比最高的3個(gè)模型為Wen、Huang和Gage，經(jīng)這三個(gè)模型預(yù)測(cè)該患者華法林穩(wěn)定日劑量分別約為4.03 mg、3.81 mg和3.77 mg?？紤]患者的疾病狀況可能變化、患者合并用藥的影響以及CYP2C9和VKORC1這兩個(gè)基因的多態(tài)性僅占劑量需求變化的40%[15]，從安全性角度考慮華法林劑量宜增加為3.75 mg/d，并加強(qiáng)INR監(jiān)測(cè)，適時(shí)調(diào)整劑量。出院后隨訪，該患者INR在合適范圍，無不良事件發(fā)生。

心臟瓣膜置換術(shù)后合理抗凝及避免抗凝不當(dāng)所致栓塞或出血對(duì)鞏固瓣膜置換術(shù)后遠(yuǎn)期療效至關(guān)重要。特別是合并感染等其他疾病時(shí)，術(shù)后管理過程中病情變化、藥物使用品種和劑量調(diào)整較多，極易影響華法林的抗凝作用。對(duì)于接受任何可能與華法林有相互作用的藥物治療的患者，建議更頻繁地監(jiān)測(cè)INR，適時(shí)調(diào)整劑量?；蚨鄳B(tài)性評(píng)估可以解釋部分個(gè)體對(duì)華法林劑量需求的變異性并幫助估測(cè)大致的劑量，但由于評(píng)估模型、評(píng)估資料等因素的限制以及患者的疾病、用藥變化、飲食等因素的影響，因此在臨床實(shí)踐中需綜合評(píng)估，提供個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Angaran DM， Dias VC， Arom KV， et al. The comparative influence of prophylactic antibiotics on the prothrombin response to warfarin in the postoperative prosthetic cardiac valve patient. Cefamandole， cefazolin， vancomycin[J]. Ann Surg， 1987， 206（2）： 155-161.

[2] Bartle WR， Blakely JA. Potentiation of warfarin anticoagulation by acetaminophen[J]. JAMA. 1991， 265（10）： 1260.

[3] Gebauer MG， Nyfort-Hansen K， Henschke PJ， et al. Warfarin and acetaminophen interaction[J]. Pharmacotherapy， 2003， 23（1）： 109-112.

[4] Lopes RD， Horowitz JD， Garcia DA， et al. Warfarin and acetaminophen interaction： a summary of the evidence and biologic plausibility[J]. Blood， 2011， 118（24）： 6269-6273.

[5] Caldeira D， Costa J， Barra M， et al. How safe is acetaminophen use in patients treated with vitamin K antagonists？ A systematic review and meta-analysis[J]. Thromb Res， 2015， 135（1）： 58-61.

[6] Hazlewood KA， Fugate SE， Harrison DL. Effect of oral corticosteroids on chronic warfarin therapy[J]. Ann Pharmacother， 2006， 40（12）： 2101-2106.

[7] Ito SM， Yamanashi Y， Takada T， et al. Clinical importance of drug-drug interaction between warfarin and prednisolone and its potential mechanism in relation to the Niemann-Pick C1-Like 1-Mediated Pathway[J]. Circ J， 2019， 83（2）： 471-480.

[8] Kaufman M. Treatment of multiple sclerosis with highdose corticosteroids may prolong the prothrombin time to dangerous levels in patients taking warfarin[J]. Mult Scler， 1997， 3（4）： 248-249.

[9] Hata M， Hayasaka M， Sezai A， et al. Proton pump inhibitors may increase the risk of delayed bleeding complications after open heart surgery if used concomitantly with warfarin[J]. Thorac Cardiovasc Surg， 2008， 56（5）： 274-277.

[10] Sanderson S， Emery J， Higgins J. CYP2C9 gene variants， drug dose， and bleeding risk in warfarin-treated patients： a HuGEnet systematic review and meta-analysis[J]. Genet Med， 2005， 7（2）： 97-104.

[11] Li S， Zou Y， Wang X， et al. Warfarin dosage response related pharmacogenetics in Chinese population[J]. PLoS One， 2015， 10（1）： e0116463.

[12] Yuan HY， Chen JJ， Lee MT， et al. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity[J]. Hum Mol Genet， 2005， 14（13）： 1745-1751.

[13] McClain MR， Palomaki GE， Piper M， et al. A rapid-ACCE review of CYP2C9 and VKORC1 alleles testing to inform warfarin dosing in adults at elevated risk for thrombotic events to avoid serious bleeding[J]. Genet Med， 2008， 10（2）： 89-98.

[14] 譚勝藍(lán)， 彭娟， 周新民， 等. 驗(yàn)證并比較華法林穩(wěn)定劑量預(yù)測(cè)模型對(duì)中國心臟瓣膜置換術(shù)后患者預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2012， 17（9）： 1026-1033.

[15] Jonas DE， McLeod HL. Genetic and clinical factors relating to warfarin dosing[J]. Trends Pharmacol Sci， 2009， 30（7）： 375-386.