木丹顆粒聯(lián)合膦甲酸鈉治療帶狀皰疹的療效觀察

劉冬冬 范團(tuán)起 趙曉芳

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450014

帶狀皰疹是一種由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）在體內(nèi)從潛伏狀態(tài)被再激活而引起的累及皮膚和神經(jīng)的疾病，最主要的臨床表現(xiàn)為紅斑、水皰、丘皰疹和嚴(yán)重的神經(jīng)痛［1-2］，這種疼痛癥狀通常表現(xiàn)神經(jīng)受影響部位的連續(xù)或間歇性燒灼樣或電擊樣疼痛。帶狀皰疹與基礎(chǔ)疾病也存在密切的關(guān)聯(lián)，伴惡性腫瘤、免疫性疾病、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染［3］、糖尿病［4］和腫瘤壞死因子-α抑制劑［5-6］治療的患者中帶狀皰疹的發(fā)生率增加。帶狀皰疹在大多數(shù)患者中，睡眠和社會(huì)活動(dòng)會(huì)受到影響，嚴(yán)重者導(dǎo)致睡眠障礙、抑郁、慢性疲勞等。作為一種皮膚科的常見病、多發(fā)病，由于常常伴隨明顯的疼痛癥狀，不同程度導(dǎo)致了患者的生活質(zhì)量下降，此外，帶狀皰疹的復(fù)發(fā)也是個(gè)值得引起重視的問題。據(jù)國(guó)內(nèi)外研究顯示，免疫功能正常的人群帶狀皰疹的終生復(fù)發(fā)的發(fā)生率在1%～6%，并且復(fù)發(fā)通常發(fā)生在最初發(fā)作后的數(shù)年［7-8］。因此需要及時(shí)、有效的控制病情的進(jìn)展，對(duì)于病情較重的患者盡早開始全身性抗病毒藥物治療。其治療旨在減輕帶狀皰疹急性期的疼痛，限制帶狀皰疹的程度和持續(xù)時(shí)間，并預(yù)防或減輕疼痛（包括后遺神經(jīng)痛）以及其他急性和慢性并發(fā)癥［9］。通?；疾∪巳耗挲g較大且虛弱，常伴多種基礎(chǔ)疾病，因此，治療過程中盡量避免系統(tǒng)用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)顯得尤其重要［10］。我科于2019-01—12采用木丹顆粒與膦甲酸鈉聯(lián)合用藥治療63例帶狀皰疹，取得較好效果，為以后的臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2019-01—12于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科治療的帶狀皰疹63 例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病程7 d 內(nèi)，發(fā)病以來未經(jīng)任何內(nèi)服、外用抗病毒藥物治療的成年患者。（2）均與患者本人簽署知情同意書表示其自愿參與本次調(diào)查研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究相關(guān)藥物及其成分過敏者；（2）1 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者；（3）伴嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病如心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病者；（4）妊娠及哺乳期婦女。將入選的63 例患者隨機(jī)分為2 組，其中對(duì)照組29例，男13例，女16例；年齡25～75（52.35±15.25）歲，病程3～7（3.02±1.26）d；治療組34 例，男16例，女18 例；年齡27～74（53.13±12.26）歲，病程2～6（2.82±1.26）d。2 組患者的一般資料如年齡、性別、病程、病情嚴(yán)重程度等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法對(duì)照組靜滴注膦甲酸鈉氯化鈉注射液（商品名可耐，連云港正大天晴醫(yī)藥有限公司，250 mL，每瓶3.0 g，），1次/d，連用7d ；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用木丹顆粒（咸陽(yáng)步長(zhǎng)制藥集團(tuán)）口服，7 g/次，3次/d，連用4周。2組治療期間均口服甲鈷胺片、維生素B1片輔助治療。

1.3 評(píng)估指標(biāo)

1.3.1 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：以患者的自覺癥狀（疼痛或瘙癢）和體征（紅斑、水皰、丘皰疹等）來進(jìn)行評(píng)分，此兩項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)估采用4級(jí)評(píng)分法：0級(jí)=無，1級(jí)=輕度，2級(jí)=中度，3級(jí)=重度。止痛時(shí)間表示疼痛明顯減輕或消失的時(shí)間；止皰時(shí)間表示原有水皰體積無增大、無新發(fā)水皰出現(xiàn)的時(shí)間；結(jié)痂時(shí)間表示水皰開始干涸、結(jié)痂的時(shí)間。療程結(jié)束后未痊愈的患者繼續(xù)進(jìn)行隨訪觀察。

1.3.2 療效指標(biāo)：療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。以療效指數(shù)為判定依據(jù)，痊愈即為皮疹完全消退，僅留干燥痂皮或色素沉著，局部疼痛或瘙癢消失，療效指數(shù)為100%；顯效即為皮疹大部分消退，疼痛或瘙癢基本消失或較前明顯減輕，療效指數(shù)為≥70%；有效即為皮疹部分消退，局部疼痛或瘙癢減輕，療效指數(shù)為30%～69%；無效即為皮疹消退<30%或加重，局部疼痛或瘙癢無減輕，療效指數(shù)<30%?？傆行?痊愈率+顯效率。觀察并記錄無新發(fā)水皰出現(xiàn)（止皰）、水皰全部干涸結(jié)痂（結(jié)痂時(shí)間）、疼痛或瘙癢消失或較前有明顯減輕（止痛）。自治療之日起，隨訪4周，觀察并記錄后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率。同時(shí)觀察藥物的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS l9.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后臨床療效的比較治療組臨床總有效率為91.17%，對(duì)照組為65.51%，2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 2組患者治療后療效比較 ［例（%）］Table 1 Comparison of efficacy after treatment in the two groups ［n（%）］

2.2 2 組患者治療過程中自覺癥狀、體征改善的時(shí)間比較治療組患者止皰、皮疹結(jié)痂、止痛時(shí)間均短于對(duì)照組，2 組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；治療組后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率低于對(duì)照組，2組相比亦差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2

表2 2組患者治療過程中自覺癥狀、體征改善的時(shí)間比較Table 2 Comparison of the time of improvement of symptoms and signs during treatment in the two groups

2.3 不良反應(yīng)治療組1例出現(xiàn)胃腸道不適，1例頭暈；對(duì)照組2例出現(xiàn)胃腸道不適。均未影響治療。

3 討論

帶狀皰疹病毒是一種雙鏈DNA 病毒，亦是引起兒童期常見疾病水痘的病原體。典型的皮疹表現(xiàn)為沿單側(cè)神經(jīng)節(jié)段分布的紅斑、簇集水皰。如皮疹呈現(xiàn)非典型表現(xiàn)，可進(jìn)行VZV IgG和IgM滴度的血清學(xué)檢測(cè)，而VZV DNA的PCR檢測(cè)更為敏感。據(jù)國(guó)外研究統(tǒng)計(jì)，在2000年代初接種疫苗之前，超過90%的成年人體內(nèi)會(huì)檢測(cè)出VZV血清反應(yīng)陽(yáng)性［11］。水痘發(fā)作之后，宿主的免疫系統(tǒng)清除了體內(nèi)大部分的病毒，然而在某些外周和中樞神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)中，該病毒感染人體后潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)中保持休眠狀態(tài)，一旦病毒被重新激活，它就會(huì)沿著受累的神經(jīng)傳播，到達(dá)被神經(jīng)支配的相應(yīng)區(qū)域形成以紅斑、水皰等為表現(xiàn)的皮疹。由于周圍和中樞神經(jīng)的傳導(dǎo)功能受損，從而產(chǎn)生程度不同的神經(jīng)痛［12-13］。同時(shí)由于病毒的損傷，受影響的神經(jīng)節(jié)段神經(jīng)元的敏感度增強(qiáng)［14］。

據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示在50歲以上成年人群中的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，這可能與年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致的免疫衰老相關(guān)，尤其是當(dāng)同時(shí)患有其他疾病時(shí)、應(yīng)用免疫抑制類藥物時(shí)使得細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力進(jìn)一步降低［15］。如治療不及時(shí)，該病引發(fā)的疼痛癥狀可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)3 個(gè)月以上，即形成帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，這也是帶狀皰疹最為常見的長(zhǎng)期并發(fā)癥［16］。據(jù)國(guó)內(nèi)外研究統(tǒng)計(jì)，這種后遺神經(jīng)痛也是呈現(xiàn)年齡依懶性的，發(fā)病率在50 歲以后急劇增加。在60 歲以上的患者中，約20%的并發(fā)癥持續(xù)超過1年［17］。與其他神經(jīng)性疾病不同，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的診斷相對(duì)簡(jiǎn)單，帶狀皰疹的發(fā)作是診斷的先決條件。當(dāng)既往發(fā)生單側(cè)典型皮疹后，皮疹區(qū)域或附近出現(xiàn)持續(xù)性≥3個(gè)月的異常性疼痛、感覺異常、瘙癢和（或）痛覺過敏即可診斷。目前公認(rèn)的帶狀皰疹發(fā)展為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的危險(xiǎn)因素包括年齡、嚴(yán)重的免疫抑制、存在前驅(qū)期、發(fā)病期間劇烈的疼痛、眼部受累和伴有糖尿病［18］。目前無理想的治療方法，其確切的發(fā)病機(jī)制和有效治療的發(fā)展已成為亟待解決的問題。目前治療皰疹的主要目的為減少疼痛，誘導(dǎo)快速愈合，避免并發(fā)癥。安全有效的抗病毒療法用于治療皰疹，降低了后遺神經(jīng)痛的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)作為祖國(guó)醫(yī)學(xué)的瑰寶，數(shù)千年來一直用于臨床治療包括帶狀皰疹在內(nèi)的各類疾病，也在治療帶狀皰疹中具有其獨(dú)特的經(jīng)驗(yàn)，在緩解神經(jīng)病變疼痛方面發(fā)揮了作用。中醫(yī)稱本病為“蛇串瘡”、“蜘蛛瘡”，中醫(yī)病因病機(jī)主要是濕熱毒邪郁結(jié)，肝失疏泄，脾失健運(yùn)，氣血運(yùn)行不暢，阻塞氣機(jī)，不通則痛。該病中老年人好發(fā)與中老年人群身體虛弱，臟腑功能不佳，陰失濡潤(rùn)，陽(yáng)失溫熙相關(guān)［19］。中醫(yī)理論基礎(chǔ)即是通絡(luò)、活絡(luò)、活血化瘀，治療重點(diǎn)即驅(qū)除病原體，協(xié)助調(diào)節(jié)氣血循環(huán)，促進(jìn)皮疹消退及傷口愈合［20］。木丹顆粒是益氣活血的經(jīng)典代表藥物，可起到益氣行滯、通絡(luò)止痛、活血祛瘀的功效。還有研究證實(shí)，木丹顆?？赏ㄟ^影響神經(jīng)組織 Na+-K+-ATP酶的代謝及神經(jīng)組織中環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷的含量從而產(chǎn)生修復(fù)神經(jīng)的作用［21］。臨床中木丹顆粒廣泛用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的預(yù)防和治療，研究表明其通過調(diào)整影響神經(jīng)代謝物質(zhì)水平、修復(fù)受損神經(jīng)、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度、解除機(jī)體疼痛癥狀和改善微循環(huán)等綜合作用，從而延緩或逆轉(zhuǎn)糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展［22］。因此，從理論上，木丹顆粒亦可用于帶狀皰疹病程中緩解疼痛、修復(fù)神經(jīng)的治療。但至今尚無木丹顆粒應(yīng)用于帶狀皰疹治療的報(bào)道。

研究表明，在帶狀皰疹皮疹出現(xiàn)的72 h 內(nèi)系統(tǒng)抗病毒治療，可減輕急性期的疼痛、促進(jìn)皮疹快速愈合，降低并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度［23-24］。長(zhǎng)久以來以更昔洛韋等為代表的一類核苷類化合物成為臨床常用治療帶狀皰疹的首選用藥［25］。它能通過在機(jī)體內(nèi)迅速抑制病毒DNA 鏈合成而對(duì)水痘-皰疹病毒產(chǎn)生快速抑制作用，同時(shí)又對(duì)病毒的活性成分進(jìn)行快速效滅活［26］。但這類藥物最常見的不良反應(yīng)就是中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，其他不良反應(yīng)包括血清肌酐，肝酶和膽紅素升高。患有腎功能衰竭的成年人出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱和皮疹，有動(dòng)物研究報(bào)告提示致癌性、致畸性和性腺毒性［27］。而另一點(diǎn)需要引起重視的就是其耐藥性，研究發(fā)現(xiàn)耐藥性是由于編碼病毒DNA聚合酶的基因突變導(dǎo)致［28］。由于該類藥物的不良反應(yīng)、耐藥性以及特殊人群用藥的禁忌，亟需有新型的抗病毒藥物應(yīng)用于臨床。膦甲酸鈉作為一種新型的抗病毒藥被FDA 批準(zhǔn)用于抗病毒治療［29］。它（商品名可耐）是一種焦磷酸鹽類似物，選擇性地和可逆地與病毒DNA 聚合酶位點(diǎn)結(jié)合，通過非競(jìng)爭(zhēng)性地方式阻斷病毒DNA 聚合酶的磷酸鹽結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制DNA 鏈進(jìn)一步拉長(zhǎng)，抑制病毒DNA 合成，從而起到廣譜抗病毒作用［30］。SNOECK 等認(rèn)為，對(duì)免疫力低下、器官移植或癌癥患者、對(duì)阿昔洛韋及其同類藥物耐藥的患者，推薦使用膦甲酸鈉治療。諸多學(xué)者已經(jīng)報(bào)道膦甲酸鈉用于臨床治療帶狀皰疹療效確切，顯效迅速，治愈率高，且耐藥率極低。但腎臟損害是該藥的最主要不良反應(yīng)，致病機(jī)制為膦甲酸鈉經(jīng)腎臟代謝的過程中產(chǎn)生結(jié)晶，通過直接細(xì)胞毒性機(jī)制誘發(fā)腎小管間質(zhì)損傷，從而導(dǎo)致腎功能受損［31］，藥物誘發(fā)的毒性程度與所使用的劑量直接相關(guān)。但研究表明，這種損傷是可逆性的，通過在輸注藥物之前和之后用鹽水水合，通過保持輸注速率不超過每分鐘1 mg/kg，可以將不良的代謝變化降至最低，從而明顯降低腎毒性［32］。另一個(gè)重要的不良反應(yīng)就是電解質(zhì)紊亂，通常表現(xiàn)為低鈣和低鎂血癥［33］。低鈣血癥可能是由于膦甲酸鈉和鈣離子復(fù)合物的形成導(dǎo)致，也可能是由于膦甲酸鈉引起的低鎂血癥導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生。嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致系統(tǒng)性不良事件如心律失常的發(fā)生。然而用藥前完善各項(xiàng)檢查即可最大程度上避免該類不良反應(yīng)的發(fā)生。此外可見的不良反應(yīng)如惡心等其他胃腸道癥狀，可以通過充分水化、降低藥物輸液率來有效緩解。筆者通過充分水化、緩慢靜滴的方法降低腎毒性，本次研究中未有腎功能受損的病例發(fā)生。

木丹顆粒與膦甲酸鈉聯(lián)合用藥治療帶狀皰疹，獲得滿意療效。治療組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，且均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。其聯(lián)合用藥治療帶狀皰疹能有效控制皮疹、緩解疼痛或瘙癢癥狀，從而提升患者的生活質(zhì)量，可為臨床工作提供參考。