膦甲酸鈉致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)回顧性分析

薛曉拉，高秋潔，陳媛媛，夏玉朝

0 引言

膦甲酸鈉為非核苷類抗病毒藥物，具有廣譜抗病毒特性，主要通過抑制病毒的RNA和DNA聚合酶發(fā)揮作用[1]，國內(nèi)批準(zhǔn)用于艾滋病(AIDS)患者巨細(xì)胞病毒(CMV)視網(wǎng)膜炎及免疫功能損害患者耐阿昔洛韋的單純皰疹病毒皮膚黏膜感染。常見不良反應(yīng)有腎功能損害、惡心、嘔吐、局部麻木等[2-3]，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不良反應(yīng)偶有報道，如意識模糊、癲癇、抽搐等[4-5]。本文主要回顧性分析膦甲酸鈉致CNS不良反應(yīng)的特點及其相關(guān)因素和預(yù)后等，為臨床安全使用提供更多的資料和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料收集 對本院2017年1月至2019年12月使用膦甲酸鈉且發(fā)生CNS不良反應(yīng)患者的資料進(jìn)行回顧性分析，記錄其人口學(xué)特點、臨床表現(xiàn)、治療過程和預(yù)后等情況。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)使用膦甲酸鈉后出現(xiàn)CNS不良反應(yīng)。(2)符合藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價，并根據(jù)以下評價項目對其進(jìn)行判斷：①用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系；②反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；③停藥或減量后反應(yīng)是否消失或減輕；④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)；⑤反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展等來解釋。

1.3 研究方法 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 20.0處理數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

使用膦甲酸鈉的患者共1 296例，發(fā)生CNS不良反應(yīng)的有15例(1.15%)，其中男11例，女4例，14例合并AIDS基礎(chǔ)疾病。發(fā)生不良反應(yīng)的患者年齡(45.2±8.7)歲，28～71歲。體重(50.5±9.1)kg，41～72 kg。根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，4例為肯定，其余11例均為很可能。

發(fā)生不良反應(yīng)者均使用膦甲酸鈉氯化鈉注射劑(250 ml∶3 g)，通過靜脈泵入(泵入時間>2 h)方式給藥。對于腎功能正常者，誘導(dǎo)治療期給藥劑量為60 mg/kg，每8小時1次，根據(jù)療效使用2～3周；維持治療劑量為90～120 mg/(kg·d)。腎功能不全患者根據(jù)肌酐清除率計算每日用量。在使用過程中定期監(jiān)測腎功能，根據(jù)腎功能變化及時調(diào)整給藥劑量。

15例CNS不良反應(yīng)患者中，7例聯(lián)合使用了其他可能引起中樞不良反應(yīng)的藥物，其中左氧氟沙星3例，亞胺培南西司他丁2例，莫西沙星2例。3例患者輕度腎功能不全，因嚴(yán)重骨髓抑制無法使用更昔洛韋，故調(diào)整膦甲酸鈉劑量后給藥。

使用膦甲酸鈉后發(fā)生CNS不良反應(yīng)時間最短為用藥后1 d，最長為25 d，大部分在2～7 d。15例CNS不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為局部、全身抽搐或癲癇樣發(fā)作(6例)、幻覺及胡言亂語(5例)、嗜睡(2例)、意識模糊(2例)、頭痛(2例)、夜間煩躁及入睡困難(1例)。其中2例患者用藥早期有局部麻木，繼續(xù)使用后逐漸加重，出現(xiàn)手足抽搐。

發(fā)生CNS不良反應(yīng)的患者T淋巴細(xì)胞CD4絕對值平均值(241.5±37.8)個/μl，中位數(shù)216個/μl。有12例合并有基礎(chǔ)疾病，主要為肺孢子菌肺炎、肺結(jié)核、消耗綜合征、丙肝等，其中1例合并結(jié)核性腦膜炎，2例合并隱球菌腦膜炎。

治療及預(yù)后:出現(xiàn)CNS不良反應(yīng)后，9例立即停用，4例原劑量繼續(xù)使用后患者不良反應(yīng)癥狀加重，給予停用并對癥處理，其中短時癲癇樣發(fā)作患者給予異丙嗪肌肉注射，可逐漸緩解，但異丙嗪對煩躁效果欠佳，出現(xiàn)頭痛者給予布洛芬止痛治療，患者訴頭痛無緩解，給予停用后頭痛好轉(zhuǎn)。2例患者減少給藥頻次，并延長輸注時間至3 h后未再出現(xiàn)不適。

3 討論

膦甲酸鈉是一種焦磷酸鹽類似物，能夠非競爭性阻斷病毒DNA聚合酶的磷酸鹽結(jié)合位點，從而抑制病毒DNA的合成。體外研究顯示，膦甲酸鈉還可抑制RNA病毒的RNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄酶的活性，具有廣譜抗病毒特性。該藥最早于1989年在瑞典上市，2002年獲批準(zhǔn)進(jìn)入我國。目前國內(nèi)主要用于艾滋病患者CMV視網(wǎng)膜炎及免疫功能不全患者耐阿昔洛韋皰疹病毒的治療，還可用于器官移植患者CMV感染的預(yù)防和治療。上市后，膦甲酸鈉致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)偶有報道，主要表現(xiàn)為癲癇、抽搐或短暫無意識，多為個案報道。膦甲酸鈉致癲癇的發(fā)生率文獻(xiàn)報道變化較大，早期研究顯示，在膦甲酸鈉使用過程中并未出現(xiàn)該不良反應(yīng)[6]， 但1991年有研究指出，膦甲酸鈉致癲癇的發(fā)生率較高[7]，可達(dá)13%～15%。在我國上市以來，尚未見膦甲酸鈉致CNS不良反應(yīng)發(fā)生率的相關(guān)報道。胡楊等[8]曾對北京地區(qū)2008～2014年膦甲酸鈉所致不良反應(yīng)進(jìn)行分析，7年間共計99例神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中2例出現(xiàn)癲癇大發(fā)作。本研究中，膦甲酸鈉致CNS不良反應(yīng)發(fā)生率為1.15%，主要臨床表現(xiàn)為抽搐、癲癇發(fā)作、幻覺、胡言亂語、頭痛、嗜睡等。其中頭痛、嗜睡尚未見文獻(xiàn)報道，為膦甲酸鈉新的藥品不良反應(yīng)。不良反應(yīng)最短在用藥后1 d發(fā)生，最長則在用藥后25 d出現(xiàn)，與文獻(xiàn)報道一致，提示膦甲酸鈉致CNS不良反應(yīng)與用藥時間無直接相關(guān)性。

膦甲酸鈉致CNS不良反應(yīng)的機制尚不明確，有文獻(xiàn)指出膦甲酸鈉不易透過血腦屏障[9]，但臨床實踐顯示，膦甲酸鈉可有效治療CMV腦炎[10]，通過對AIDS患者使用膦甲酸鈉后腦脊液中藥物濃度的測定發(fā)現(xiàn)，膦甲酸鈉可透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，且腦脊液中藥物濃度可達(dá)血藥濃度的13%～68%[11-12]，故認(rèn)為CNS不良反應(yīng)的發(fā)生可能與藥物進(jìn)入腦脊液中，且濃度過高有關(guān)；另一方面，膦甲酸鈉可鰲合金屬鈣離子，引起鈣離子水平急劇下降，體外研究顯示，血清及血漿中膦甲酸鈉濃度越高，鈣離子水平則越低[13]。Jacobson等[14]發(fā)現(xiàn)，輸注膦甲酸鈉2 h后，血清鈣離子濃度顯著下降，且下降程度與膦甲酸鈉劑量呈正相關(guān)，但這種現(xiàn)象是一過性的。本次15例中有11例測定了患者的電解質(zhì)水平，其中3例用藥前血鈣偏低，6例使用膦甲酸鈉后血鈣下降，2例血鈣水平無顯著變化。但電解質(zhì)水平的測定均是在不良反應(yīng)發(fā)生前后，由于膦甲酸鈉致血鈣降低是瞬時的，故Francois等[11]認(rèn)為，這難以預(yù)測患者發(fā)生CNS不良反應(yīng)時其真實的血鈣水平。且用藥前部分患者的血鈣水平較低，但患者并未出現(xiàn)中樞不良反應(yīng)，故膦甲酸鈉致CNS不良反應(yīng)的機制還有待進(jìn)一步研究。

膦甲酸鈉致CNS不良反應(yīng)的危險因素包括合并CNS疾病、電解質(zhì)或代謝異常及腎功能不全[15]。研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障缺陷患者的腦脊液中膦甲酸鈉濃度可達(dá)正?；颊叩?倍，可能由于腦脊液中藥物濃度過高而增加不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中3例合并腦膜炎，提示臨床醫(yī)生在使用膦甲酸鈉時，對合并血腦屏障缺陷的患者尤應(yīng)注意CNS不良反應(yīng)的發(fā)生。

15例中1例為非AIDS患者，其余14例均為AIDS患者。這一方面可能與我院為傳染病?？漆t(yī)院，收治AIDS患者較多，而AIDS患者常合并巨細(xì)胞病毒感染，使用膦甲酸鈉的基數(shù)較大有關(guān)。另一方面，AIDS患者常合并弓形蟲腦病、隱球菌腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、CNS淋巴瘤等疾病[16]，這些疾病的早期癥狀也常表現(xiàn)為癲癇，且首次發(fā)作時大部分患者的CNS常無顯著病變，AIDS患者中HIV腦病也常被漏診。因此，在接受膦甲酸鈉治療時，AIDS患者的CNS不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險大于非AIDS患者。此外，AIDS患者常合并機會性感染，使用藥物較多，給肝臟和腎臟的代謝排泄過程加重了負(fù)擔(dān)，可能影響膦甲酸鈉的消除及排泄[17]，造成體內(nèi)藥物濃度較高，也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中7例合并使用可能導(dǎo)致CNS不良反應(yīng)的藥物，分別為左氧氟沙星、亞胺培南西司他丁、莫西沙星，其單獨使用致CNS不良反應(yīng)均有報道[18-19]。Havard等[20]報道2例同時使用膦甲酸鈉及環(huán)丙沙星后發(fā)生中樞不良反應(yīng)，由于喹諾酮類藥物可抑制γ-氨基丁酸(GABA)，而GABA這類抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的減少會引起正常興奮性突觸活動的增強，同時使用喹諾酮類及膦甲酸鈉可能引起神經(jīng)元膜電位的異常變化，或影響神經(jīng)元的活性，從而增加癲癇的發(fā)生。通過個例報道雖然難以確定合并使用有CNS不良反應(yīng)的藥物可能增加膦甲酸鈉CNS不良反應(yīng)的發(fā)生幾率，但仍建議當(dāng)膦甲酸鈉與這類藥物同時使用時應(yīng)密切監(jiān)測。

15例中，9例立即停用，4例繼續(xù)使用后由于CNS癥狀逐漸加重，給予停用并對癥處理后好轉(zhuǎn)，2例減少給藥頻次后繼續(xù)使用。這提示臨床醫(yī)生在使用膦甲酸鈉時，若患者出現(xiàn)癲癇、幻覺等CNS癥狀，應(yīng)積極評估不良反應(yīng)與膦甲酸鈉的關(guān)系，必要時及時停藥，預(yù)后良好。若病情需要，可根據(jù)CNS不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，在密切觀察的情況下通過減少給藥頻次、延長輸注時間可能使患者繼續(xù)使用膦甲酸鈉。

綜上，膦甲酸鈉可引起CNS不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為抽搐、癲癇樣發(fā)作、胡言亂語、嗜睡等，可發(fā)生在用藥初始或長期使用中。AIDS患者免疫力低下，當(dāng)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或同時使用可能引起中樞不良反應(yīng)的藥物時，CNS不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險高于非AIDS患者。發(fā)生CNS不良反應(yīng)后，嚴(yán)重者應(yīng)及時停藥，必要時可減少給藥頻次或延長輸注時間繼續(xù)使用，但應(yīng)密切觀察。