腰椎間盤膠原酶溶解術(shù)臨床應(yīng)用中國專家共識

一、概述

腰椎間盤突出癥 (lumbar disc herniation, LDH) 是臨床常見病和多發(fā)病，嚴(yán)重危害病人身心健康

。腰椎間盤主要由髓核、纖維環(huán)和軟骨板構(gòu)成。由于年齡、遺傳、機(jī)械應(yīng)力損傷、環(huán)境等因素導(dǎo)致腰椎間盤發(fā)生退行性改變時，II 型膠原蛋白減少而I 型膠原蛋白增多，椎間盤彈性下降，緩沖外力能力下降，因而更容易受到損傷而最終發(fā)展為LDH

。

隨著社會的發(fā)展與生活方式的改變，LDH 發(fā)病率越來越高。國外研究顯示

，LDH 發(fā)病率為2%～3%，好發(fā)于30～50 歲成年人，至少95%的LDH 發(fā)生于L

及L

S

。LDH 治療分為非手術(shù)治療（保守治療）和手術(shù)治療

。非手術(shù)治療方法包括臥床休息、藥物治療、運動療法以及中醫(yī)治療等。與非手術(shù)治療相比，手術(shù)治療通常能更快及更大限度地改善癥狀。手術(shù)治療包括開放性手術(shù)與微創(chuàng)手術(shù)，其中膠原酶溶解術(shù)是常用的微創(chuàng)術(shù)式之一。近年來，盡管微創(chuàng)技術(shù)不斷發(fā)展，膠原酶溶解術(shù)在LDH 的治療中仍占據(jù)重要位置

。

1968 年，美國學(xué)者使用膠原酶進(jìn)行了椎間盤組織的體外溶解及動物實驗，證明膠原酶可以專一水解膠原蛋白

，并于1981 年首次報道29 例LDH病人經(jīng)膠原酶治療取得成功案例

。國內(nèi)對膠原酶的研究始于1972 年，在1975 年開展了膠原酶治療腰椎間盤突出癥的臨床應(yīng)用，膠原酶1995 年獲批為國家一類新藥

，隨后膠原酶溶解術(shù)在LDH 的治療中得到廣泛應(yīng)用。系統(tǒng)評價顯示，膠原酶溶解術(shù)的近期及遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于安慰劑

。2005 年由全國8 家大型綜合醫(yī)院進(jìn)行的IV 期臨床研究結(jié)果顯示，根據(jù)MacNab 療效評定標(biāo)準(zhǔn)評定膠原酶溶解術(shù)后12 個月的優(yōu)良率可達(dá)93.9%

。綜合國內(nèi)多項臨床試驗的結(jié)果顯示，膠原酶溶解術(shù)治療LDH 的優(yōu)良率達(dá)78.0%～96.9%，遠(yuǎn)期療效更佳，其中10年優(yōu)良率達(dá)87.8%，經(jīng)腰椎CT 或磁共振(MR)檢查發(fā)現(xiàn)術(shù)后突出物顯著縮小

。早期由于術(shù)者的不規(guī)范操作或?qū)δz原酶溶解術(shù)的基本理論掌握不足及其他因素干擾，導(dǎo)致膠原酶誤注入病人蛛網(wǎng)膜下腔導(dǎo)致嚴(yán)重后果

。隨著引導(dǎo)技術(shù)的進(jìn)步及對膠原酶的深入認(rèn)識，在嚴(yán)格選擇適應(yīng)證及規(guī)范操作的情況下，基本可避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生

。雖然經(jīng)過近40 年的臨床應(yīng)用，膠原酶溶解術(shù)治療LDH 病人的有效性及安全性已得到充分驗證，但臨床上尚缺少規(guī)范膠原酶溶解術(shù)應(yīng)用的指南或共識。因此，中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會和中國醫(yī)師協(xié)會疼痛科醫(yī)師分會組織本領(lǐng)域?qū)＜遥ㄟ^查閱文獻(xiàn)、征求建議，反復(fù)討論形成《腰椎間盤膠原酶溶解術(shù)臨床應(yīng)用中國專家共識》。

二是強化監(jiān)督指導(dǎo)。按照水利部統(tǒng)一部署，對流域內(nèi)相關(guān)省區(qū)市節(jié)水型社會達(dá)標(biāo)建設(shè)進(jìn)行監(jiān)督檢查，復(fù)核達(dá)標(biāo)縣（區(qū)）指標(biāo)完成情況，提出持續(xù)推進(jìn)節(jié)水型社會達(dá)標(biāo)建設(shè)的意見建議。同時，開展對流域內(nèi)相關(guān)?。▍^(qū)、市）重點監(jiān)控用水單位的監(jiān)督檢查，加強對重點用水單位的取用水管理。

專家組對膠原酶的文獻(xiàn)進(jìn)行了全面復(fù)習(xí)，通過中國知網(wǎng) (China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed 檢索庫，以“膠原酶” (collagenase) 和“椎間盤突出” (disc herniation)作為主要關(guān)鍵詞，檢索自1985 年至2021年6 月的中英文文獻(xiàn)。共檢索到英文文獻(xiàn)19 篇，中文文獻(xiàn)1555 篇，文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)為會議摘要、會議論文、學(xué)位論文等。其中文獻(xiàn)大多集中在2011 年前，共1168 篇，近十年文獻(xiàn)數(shù)量有所下降，共406 篇。文獻(xiàn)納入順序優(yōu)先選擇系統(tǒng)評價和薈萃分析、高質(zhì)量隨機(jī)對照研究、回顧性隊列研究。專家組通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和原文的方式進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn)43 篇，其中中文文獻(xiàn)41 篇、英文文獻(xiàn)2 篇。本共識根據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級方法對研究證據(jù)進(jìn)行分級。

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二、膠原酶溶解術(shù)介紹

1. 膠原酶溶解術(shù)的定義

膠原酶溶解術(shù)是將膠原蛋白水解酶（collagenase，簡稱膠原酶）注入病變椎間盤的突出物內(nèi)或/和其周圍，依靠膠原酶分解膠原蛋白的藥理作用來溶解膠原組織，使突出物減小或消失，以緩解或消除其對神經(jīng)組織的壓迫，并可減輕或消除神經(jīng)根的炎性反應(yīng)，從而使病人的臨床癥狀得到改善

。

2. 膠原酶溶解術(shù)的作用機(jī)制

（2）神經(jīng)根損傷：可分為術(shù)中與術(shù)后損傷

。術(shù)中損傷多為操作不當(dāng)所致，應(yīng)強化術(shù)前、術(shù)中規(guī)范操作與管理，包括術(shù)前仔細(xì)閱片，正確選擇穿刺路徑；術(shù)中依據(jù)影像監(jiān)測指導(dǎo)，循序漸進(jìn)；如一旦發(fā)生神經(jīng)刺激癥狀，立即停止操作。術(shù)后損傷多見于溶解術(shù)后高張期或圍術(shù)期，主要表現(xiàn)為下肢疼痛加重或肌力下降，有文獻(xiàn)報道其發(fā)生率約為0.43%

；發(fā)生后應(yīng)及時行MRI 等檢查以明確病因，根據(jù)具體情況選擇繼續(xù)臥床、脫水、消炎、營養(yǎng)神經(jīng)或手術(shù)探查減壓等處理措施，后期可配合康復(fù)治療及功能鍛煉，多數(shù)能夠得到康復(fù)

。

馬連長和救護(hù)隊汪隊長既是老鄉(xiāng)，又是同學(xué)，平時關(guān)系好得形同手足，只要見面便可無話不說。不少人都笑他倆是穿同一條褲襠的。

3.適應(yīng)證 [10,21～23,25,26]

從上表可以很直觀地看到，李商隱詩中五律、七律、七絕是沈德潛最為欣賞肯定的，所選數(shù)量占選李詩的82%，其中七律更是以40%的高比重入選，這種情況就很符合傳統(tǒng)詩論對于李商隱七律成就的推崇事實。這是就李商隱自身詩入選而言，那么在這些體裁的總體選詩量中李商隱詩又處于怎樣的地位呢？詳情可參考表3。

4.禁忌證[10,23,25]

（3）椎間隙感染：預(yù)防為主，包括病人術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗生素、術(shù)中嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作等；一旦發(fā)生感染，一般應(yīng)及時給予病人腰部制動、足量足療程的敏感抗生素治療，部分病人需聯(lián)合穿刺減壓、沖洗引流或手術(shù)治療

。

三、膠原酶溶解術(shù)在腰椎間盤突出癥中的應(yīng)用

1. 盤內(nèi)法

盤內(nèi)法即將膠原酶注射到椎間盤內(nèi)部，從內(nèi)部直接溶解椎間盤組織

。因單純盤內(nèi)注射較大劑量膠原酶可能加重術(shù)后疼痛，目前多使用突出物內(nèi)小劑量靶點注射。盤內(nèi)法穿刺路徑常選擇椎間孔安全三角區(qū)入路或關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)內(nèi)緣入路

。

術(shù)后病人需臥床休息及陪護(hù)，一般盤外法術(shù)后絕對臥床3 天，盤內(nèi)法術(shù)后絕對臥床5～7 天，具體時間視術(shù)式及個體病情變化而定。臥床期間由陪護(hù)者協(xié)助病人行滾動式軸線翻身，可適當(dāng)輔助下肢運動和按摩以預(yù)防靜脈血栓形成

。術(shù)后應(yīng)積極對癥處理病人可能出現(xiàn)的疼痛加重、腹脹、便秘、排尿困難等不良反應(yīng)

。活動應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)及腰圍保護(hù)下進(jìn)行。起床后視情況逐步選擇適當(dāng)?shù)目祻?fù)處理

。

5.承擔(dān)責(zé)任的方式：根據(jù)《中華人民共和國侵權(quán)責(zé)任法》第十五條規(guī)定：承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任的方式主要有：（一）停止侵害；（二）排除妨礙；（三）消除危險；（四）返還財產(chǎn)；（五）恢復(fù)原狀；（六）賠償損失；（七）賠禮道歉；（八）消除影響、恢復(fù)名譽。以上為承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任方式，可以單獨適用，也可以合并的適用?！币勒涨謾?quán)法的相關(guān)規(guī)定、無過錯方配偶得以要求“第三人”承擔(dān)如以下責(zé)任：

膠原酶溶解術(shù)的適應(yīng)證包括：①臨床癥狀、體征與CT、MRI 等影像所示突出物壓迫神經(jīng)表現(xiàn)一致的腰椎間盤突出癥；②經(jīng)非手術(shù)治療1～4 周效果不佳，知情同意接受治療者。

（2）注射劑量：隨著技術(shù)的發(fā)展與臨床經(jīng)驗的積累，發(fā)現(xiàn)大劑量與小劑量在療效上并無顯著性差異，且大劑量盤內(nèi)注射的病人術(shù)后易發(fā)生脊柱失穩(wěn)性腰背痛。目前，國內(nèi)多主張“靶點注射”，盤內(nèi)推薦注射劑量由600 U 逐漸下降至不超過0.3～0.5 ml (200 U)

。

2. 盤外法

盤外法是指將膠原酶注射到椎間盤外（硬膜外腔），可通過藥液從突出物表面滲透浸潤而從外到內(nèi)溶解椎間盤組織

，具有操作簡便、損傷小、適應(yīng)證較廣等優(yōu)點

。采用硬膜外前/側(cè)前間隙法，依局部解剖和進(jìn)針路徑不同分為以下幾種方法，適合于纖維環(huán)破裂的突出型、脫垂型或游離型者

。

（1）盤外穿刺路徑：①經(jīng)椎間孔安全三角區(qū)穿刺至硬膜外側(cè)前間隙，適用于側(cè)方型腰椎間盤突出、關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)內(nèi)緣間距小于硬膜囊橫徑者

；②經(jīng)關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)內(nèi)緣穿刺至硬膜外側(cè)前間隙（側(cè)隱窩注射法），適用于側(cè)方型腰椎間盤突出癥、關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)內(nèi)緣間距大于硬膜囊橫徑者；③經(jīng)硬膜外后間隙穿刺置管于硬膜外側(cè)間隙，或經(jīng)骶裂孔穿刺置管于硬膜外前間隙，適用于多節(jié)段腰椎間盤突出或退行性病變者。隨著近年影像介導(dǎo)技術(shù)及椎間盤微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，目前此法臨床應(yīng)用較少。

此外，膠原酶還能抑制神經(jīng)根致炎物質(zhì)磷脂酶A2 (phospholipase A2, PLA2)的活性，減輕或消除神經(jīng)根的炎性反應(yīng)；因此對于臨床合并較嚴(yán)重的神經(jīng)根炎癥和水腫的病人，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果

。

5.攻堅克難，多種措施共同推進(jìn)。一是省局不定期聯(lián)合省國土廳召開土地確權(quán)發(fā)證工作專題協(xié)調(diào)會，共同協(xié)商下一步工作計劃，召集農(nóng)場面對面研究商討，針對癥結(jié)查找出解決辦法，聯(lián)動推進(jìn)。二是省局多次與省國土廳組成督查組對全省9市進(jìn)行專項督查，重點督促各市工作進(jìn)展，幫助協(xié)調(diào)各類糾紛調(diào)處工作，現(xiàn)場研究解決確權(quán)工作中遇到的問題，做到有的放矢。三是省國土廳、財政廳、農(nóng)業(yè)廳聯(lián)合發(fā)文，分別建立山西農(nóng)墾國有土地使用權(quán)確權(quán)登記發(fā)證工作進(jìn)度月報和周報制度，全面掌握全省農(nóng)墾國有土地使用權(quán)確權(quán)登記發(fā)證工作進(jìn)度，便于及時做出針對性措施。

（2）局部麻醉藥試驗：為防止將膠原酶注入病人蛛網(wǎng)膜下腔，盤外注射膠原酶前必須進(jìn)行局部麻醉藥試驗。具體方法為：在影像下確認(rèn)穿刺針（或置管）到達(dá)注射部位后， 注射2%利多卡因4 ml（或加地塞米松5 mg），觀察病人15～20 min 無蛛網(wǎng)膜下腔麻醉表現(xiàn)方可注射膠原酶

。

首先，DMSP/OLS全球夜間燈光遙感數(shù)據(jù)作為獨特客觀的探測遙感大數(shù)據(jù)，為研究東盟區(qū)域經(jīng)濟(jì)的發(fā)展提供了一條可靠、便利的途徑。與傳統(tǒng)的人工統(tǒng)計數(shù)據(jù)相比，全球夜間燈光數(shù)據(jù)獲取途徑便利，在掌握相關(guān)處理技術(shù)后，可以根據(jù)研究需要靈活處理；另外這一數(shù)據(jù)具有高度客觀性和全球性，不受人為因素的干擾，尤其是對于那些缺乏有效統(tǒng)計數(shù)據(jù)或統(tǒng)計水平欠發(fā)達(dá)的東盟國家和地區(qū)而言，全球夜間燈光數(shù)據(jù)能作為區(qū)域經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度的有效替代變量。

（3）注射劑量：盤外注射膠原酶推薦劑量為2～3 ml (600～1200 U)

。

3.術(shù)后處理

（1）盤內(nèi)法穿刺路徑

：①安全三角區(qū)入路；適用于椎板內(nèi)緣間距小于硬膜囊橫徑者；②關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)內(nèi)緣入路：適用于椎板內(nèi)緣間距大于硬膜囊橫徑者。

4. 不良事件防范及處理

（1）化學(xué)性腦脊髓膜炎：由膠原酶誤注入蛛網(wǎng)膜下腔引起，一旦發(fā)生后果很嚴(yán)重。因此，在盤外法穿刺到位后，必須行局部麻醉藥試驗，嚴(yán)格觀察15～20 min，確保病人無蛛網(wǎng)膜下腔麻醉表現(xiàn)后方可注射膠原酶。一般嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，執(zhí)行局部麻醉藥試驗后可以避免其發(fā)生。如果不慎將膠原酶注入蛛網(wǎng)膜下腔，應(yīng)立即采取救治措施，包括降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)和腦脊液置換等

。

膠原酶是一種高度特異性作用于膠原蛋白螺旋結(jié)構(gòu)的酶，能在生理pH 值及溫度條件下水解天然膠原蛋白

。當(dāng)外源性膠原酶以酶原的形式注入病變椎間盤的突出物內(nèi)或/和其周圍，會被其中的酶激活物激活而水解膠原蛋白，使膠原蛋白易解鏈變性，最終降解為脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸等氨基酸和水，被機(jī)體中和吸收，從而有效溶解突出的椎間盤組織

。

四、其他相關(guān)應(yīng)用與展望

1.腰椎間盤膠原酶溶解術(shù)與其他療法的聯(lián)合應(yīng)用

臨床常有將膠原酶溶解術(shù)與其他治療方法（如射頻熱凝、低溫等離子消融、經(jīng)皮髓核旋切等）聯(lián)合應(yīng)用的實踐，或可進(jìn)一步提高臨床整體療效。

射頻熱凝可使突出椎間盤的部分髓核變性、凝固，減少突出物對相應(yīng)神經(jīng)根的壓迫和刺激

。也有學(xué)者提出，先盤內(nèi)注射膠原酶再通過盤內(nèi)射頻熱凝減滅椎間隙內(nèi)部分膠原酶活性，從而在不影響彌散至突出物內(nèi)膠原酶活性的同時，降低溶解后高壓期可能造成的神經(jīng)損害風(fēng)險

。綜合多項臨床試驗結(jié)果顯示，腰椎間盤射頻熱凝聯(lián)合膠原酶溶解術(shù)后療效優(yōu)良率為85%～88%

。

低溫等離子消融是利用等離子刀產(chǎn)生的等離子體的能量，引起低溫下 (40～70℃) 髓核的分解、汽化、消融，進(jìn)而縮小椎間盤總體積，降低椎間盤內(nèi)的壓力

。雖然等離子刀頭可以多方位調(diào)節(jié)方向產(chǎn)生作用，但其缺乏膠原酶的彌散性。因此，膠原酶在注射后可通過彌散至壓力減小的椎間盤區(qū)域，彌補等離子消融作用范圍的不足。研究顯示，腰椎間盤低溫等離子射頻消融聯(lián)合膠原酶溶解術(shù)后療效優(yōu)良率可達(dá)89.7%

。

有報告提出針對包容性中央型腰椎間盤突出先行經(jīng)皮髓核旋切使突出物變小，代償空間擴(kuò)大，再行膠原酶注射治療，可提高整體療效、減少不良事件，其優(yōu)良率可達(dá)95.6%

。

2. 膠原酶溶解術(shù)在頸椎間盤突出癥中的應(yīng)用

國內(nèi)在膠原酶溶解術(shù)廣泛應(yīng)用于LDH 的基礎(chǔ)上，也開展了其在頸椎間盤突出癥中的臨床治療實踐并取得良好療效。

（1）穿刺路徑：①盤內(nèi)法：主要采用前入路穿刺，適合多種類型的突出，但對游離型突出、椎體前緣骨橋形成、椎間盤內(nèi)真空征、突出物內(nèi)嚴(yán)重鈣化及伴脊髓損傷Frankel 分級C 級以上病人不適合

；②盤外法：國內(nèi)有學(xué)者考慮到頸部硬膜外腔容積小、頸椎活動度大、頸髓耐受壓力極小，故為防止出血或椎間盤膨脹壓迫脊髓造成損傷，主張將膠原酶注入椎間盤外（硬膜外腔），包括后路硬膜外后間隙穿刺、經(jīng)頸椎間孔硬膜外側(cè)前間隙穿刺等

。

3.1 以供給側(cè)改革為導(dǎo)向，優(yōu)化資源配置 隨著越來越多的社會企業(yè)積極參與特色小鎮(zhèn)的建設(shè)，從頂層設(shè)計、金融支持、開發(fā)建設(shè)和運營管理等多個方面暴露出了當(dāng)前我國特色小鎮(zhèn)建設(shè)地產(chǎn)化、文化流失、布局不合理等諸多問題[10]。針對這些問題，在以供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革為導(dǎo)向下優(yōu)化資源配置就顯得尤為重要。

（2）注射劑量：一般盤內(nèi)注射推薦劑量為0.2～0.5 ml (30～100 U)，盤外注射推薦劑量為2～3 ml(600～1200 U)

。

（3）臨床獲益：綜合國內(nèi)多項臨床觀察結(jié)果顯示，膠原酶溶解術(shù)治療頸椎間盤突出癥的優(yōu)良率在80%～97%左右，且遠(yuǎn)期療效更佳

。膠原酶溶解術(shù)與其他微創(chuàng)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用也取得了良好療效，例如射頻消融聯(lián)合膠原酶溶解術(shù)治療頸椎間盤突出癥術(shù)后優(yōu)良率為90%～93%，術(shù)后復(fù)查影像可見突出物較術(shù)前顯著縮小

。低溫等離子消融聯(lián)合膠原酶溶解術(shù)治療頸椎間盤突出癥術(shù)后優(yōu)良率達(dá)92.5%～93.5%

，并有報道在緩解病人頭痛、頭暈和頸肩臂痛方面有良好效果

。

綜上所述，經(jīng)過40 年的發(fā)展膠原酶溶解術(shù)作為治療椎間盤突出癥的一種微創(chuàng)技術(shù)，其療效及安全性已獲得了較充分驗證。在臨床實踐中，應(yīng)注意嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，強化操作技術(shù)規(guī)范，積極防范不良事件，并注重術(shù)后處理和康復(fù)指導(dǎo)，從而更好地保障該技術(shù)的規(guī)范安全使用和健康發(fā)展。

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