帶狀皰疹后神經(jīng)痛發(fā)生的影響因素及臨床預(yù)測(cè)模型構(gòu)建 *

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)是最常見(jiàn)的神經(jīng)病理性疼痛之一，是帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 感染期間周?chē)窠?jīng)損傷的直接結(jié)果。在歐洲、北美和亞太地區(qū)，HZ 病人的PHN 發(fā)生率為5%～30%。我國(guó)HZ 和PHN 患病率分別為7.7%和2.3%，HZ 中PHN 患病率為29.8%。與PHN高發(fā)病率形成鮮明對(duì)比的是PHN 的低治愈率，有研究顯示一半以上的病人治療后癥狀無(wú)明顯改善。因此，近年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始尋找PHN發(fā)病的危險(xiǎn)因素，也有學(xué)者試圖建立相關(guān)模型預(yù)測(cè)PHN 的發(fā)生，以期能針對(duì)高危人群進(jìn)行早期預(yù)防，減少PHN 的發(fā)病。但既往研究多針對(duì)文獻(xiàn)或臨床資料進(jìn)行回顧性分析，前瞻性研究較少；所構(gòu)建模型多為一般線性模型，直觀性較差。基于此，本研究擬通過(guò)前瞻性研究探討PHN 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并通過(guò)列線圖建立更直觀、準(zhǔn)確的PHN 發(fā)病預(yù)測(cè)模型，識(shí)別PHN 發(fā)病的高危病人，以期對(duì)其早期干預(yù)治療，降低PHN 的發(fā)病率。

在重慶工程學(xué)院和忠縣涼泉村深度合作，和涼泉村共建電商專業(yè)實(shí)訓(xùn)基地，電商專業(yè)學(xué)生組成團(tuán)隊(duì)，深入涼泉村進(jìn)行調(diào)研，營(yíng)銷(xiāo)推廣涼泉村的農(nóng)產(chǎn)品，幫助村民實(shí)現(xiàn)增收。從全國(guó)來(lái)看，目前已知悉的包括中國(guó)石油大學(xué)和辛安街道牛王廟社區(qū)共建的實(shí)習(xí)基地，上海農(nóng)林職業(yè)技術(shù)學(xué)院和金山區(qū)張橋村共建的實(shí)訓(xùn)基地等6個(gè)，校村協(xié)同共同培養(yǎng)農(nóng)村電商人才平臺(tái)缺少。

方 法

1.一般資料

經(jīng)中日友好醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的倫理審核(2019-171-K117)，選 取2020 年8 月 至2021 年3 月于中日友好醫(yī)院疼痛科就診的HZ 病人174 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②皮膚出現(xiàn)簇集成群水皰，沿神經(jīng)分布，排列成帶狀；③單側(cè)發(fā)??；④有明顯神經(jīng)痛；⑤帶狀皰疹病程≤14 日；⑥病人或法定監(jiān)護(hù)人能夠理解并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病程＞ 14 日；②精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄕJ(rèn)知障礙等）影響軀體感覺(jué)測(cè)試的疾??；③有其他疼痛類合并疾病混淆對(duì)PHN 的評(píng)估；④研究者認(rèn)為不適合入選的病人。

2. 方法

列線圖作為預(yù)測(cè)臨床中可能發(fā)生事件的一種模型工具，可為臨床決策提供更多的幫助，因其簡(jiǎn)單易懂、準(zhǔn)確實(shí)用等特點(diǎn)，近年來(lái)越來(lái)越被人們所接受。本研究通過(guò)前瞻性研究，收集病人的臨床資料，繪制預(yù)測(cè)性列線圖，建立HZ 病人發(fā)生PHN 的預(yù)測(cè)模型，為預(yù)測(cè)PHN 發(fā)生及高危病人的早期干預(yù)治療等提供依據(jù)。

（7）疼痛評(píng)估（訪視1～4）：疼痛程度采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale, VAS）評(píng)分和評(píng)估疼痛性質(zhì)等（就診當(dāng)天評(píng)估急性期疼痛程度）。

魯迅在《（吶喊）自序》中寫(xiě)到：“想走異路，逃異地，去尋求別樣的人們?！薄拔摇钡碾x鄉(xiāng)尋夢(mèng)，追求現(xiàn)代文明的一種“飛向遠(yuǎn)方、高空”的生活和理想追求，實(shí)際上是實(shí)現(xiàn)了某種精神上的蛻變，和閏土的堅(jiān)守故土安于現(xiàn)狀的一輩輩扎根大地“生于斯死于斯”的傳統(tǒng)農(nóng)民保守的生活和生命觀念之間，猶如兩條相交的線條，從過(guò)去到未來(lái)，向著巨大的時(shí)空方向無(wú)限地背離；而這種背離也并不因從小想要“一氣”的親密而有所改變，正是殘酷的生活（或者說(shuō)是命運(yùn)）將人們推向了不同的人生軌道，“我”和閏土，“墻”里“墻”外，越走越遠(yuǎn)。

3. 觀察指標(biāo)

（1）人口學(xué)資料及疾病診斷：就診日期、出生日期、性別、身高、體重、出疹時(shí)間、皮損累計(jì)持續(xù)時(shí)間、疼痛與否、皮損是否愈合、皮損愈合后是否疼痛、皮損愈合后疼痛持續(xù)時(shí)間等。

（2）前驅(qū)癥狀：前驅(qū)疼痛開(kāi)始時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、疼痛性質(zhì)、前驅(qū)疼痛最疼時(shí)的疼痛程度評(píng)分等。

本研究共納入HZ 病例179 例，脫落5 例，實(shí)際納入病例174 例，男性71 例，女性103 例，平均年齡(59.7±14.0)歲，BMI (23.4±3.4) kg/m。其中，進(jìn)展為PHN 的（P 組）52 例，未進(jìn)展為PHN 的（N組）122 例。

（4）疾病治療（訪視1～4）：治療方式（藥物治療、中醫(yī)治療、局部治療等）、治療藥物（名稱、每日劑量、開(kāi)始用藥時(shí)間、已用藥天數(shù)等）、非藥物治療（名稱、開(kāi)始時(shí)間、已治療天數(shù)等）。

（5）既往/伴隨疾?。焊哐獕?、糖尿病、心血管疾病、哮喘、自身免疫疾病、腫瘤、精神疾病、神經(jīng)性疼痛、HIV 感染、HCV 感染、水痘、帶狀皰疹、其他慢性疾病等。

（6）既往用藥：最近3 個(gè)月是否用過(guò)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制類藥物、藥物名稱、用藥原因、用藥時(shí)間、劑量等。

化肥的不合理利用不當(dāng)會(huì)發(fā)生燒苗、植株枯萎等現(xiàn)象。例如，一次性施肥過(guò)多或施肥后沒(méi)有及時(shí)澆水，會(huì)造成過(guò)高的土壤溶液濃度，造成作物根系吸水困難，導(dǎo)致植株枯萎，甚至不能成活。

（8）疾病診斷及預(yù)后（訪視2～4）：自皮損出現(xiàn)以來(lái)累計(jì)疼痛持續(xù)時(shí)間、皮損是否愈合、皮損愈合后累計(jì)疼痛持續(xù)時(shí)間等。

通過(guò)隨訪確定HZ 病人是否發(fā)生PHN（帶狀皰疹發(fā)病后持續(xù)疼痛超過(guò)90 天）。按照是否發(fā)生PHN，分為PHN 組（P 組）和非PHN 組（N 組），比較兩組病人上述病例報(bào)告表資料的差異，篩選影響PHN 發(fā)病的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行回歸分析，構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型列線圖并分析其準(zhǔn)確性和預(yù)測(cè)效能。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及模型建立

（2）模型建立及驗(yàn)證：根據(jù)單因素分析篩選的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic 回歸分析，利用R 4.0.5 軟件的rms 包建立合適的模型，并繪制預(yù)測(cè)PHN 發(fā)病的列線圖，列線圖總分為每個(gè)危險(xiǎn)因素被賦予的相應(yīng)分值的總和，得分對(duì)應(yīng)相應(yīng)的患病風(fēng)險(xiǎn)，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明發(fā)生PHN的風(fēng)險(xiǎn)越高。繪制模型的校準(zhǔn)曲線、計(jì)算C 指數(shù)，進(jìn)一步預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。繪制接受者操作特性曲線（receiver operating characteristic curve, ROC 曲線）更深層次預(yù)測(cè)模型的敏感度及特異度。繪制臨床決策曲線，通過(guò)從真實(shí)陽(yáng)性病人的比例中減去所有假陽(yáng)性病人的比例，權(quán)衡干預(yù)措施的相對(duì)危害與不必要干預(yù)的負(fù)面后果相比較來(lái)計(jì)算凈效益，通過(guò)分析PHN 患病組中不同概率下的凈獲益率確定預(yù)測(cè)模型的臨床有效性。

此外，鶴壁、三門(mén)峽、商丘和濟(jì)源在2010-2016年間中介中心度一直為0，表明這些城市在河南省中的中介地位極低，對(duì)區(qū)域內(nèi)其他城市旅游經(jīng)濟(jì)聯(lián)系的交往疏散不起作用，在旅游經(jīng)濟(jì)的發(fā)展過(guò)程中受其他節(jié)點(diǎn)城市的限制作用明顯，獨(dú)立性弱，處于河南省旅游經(jīng)濟(jì)網(wǎng)絡(luò)的邊緣位置。在河南18個(gè)城市中，安陽(yáng)是除鄭州外唯一一個(gè)7年來(lái)中介中心度不斷下降的城市，在2016年安陽(yáng)的中介中心度下降為0，安陽(yáng)雖作為最早的核心城市，但是核心城市的功能卻在不斷弱化。

結(jié) 果

1.兩組病人一般資料

（3）疾病特征（訪視1～4）：病灶數(shù)量、病灶部位（三叉神經(jīng)、肋間神經(jīng)、腰骶神經(jīng)、頸神經(jīng)等）、皮損類型（紅斑、丘疹、水皰疹等）、疼痛程度（輕度、中度、中度、極度）、皮損面積（使用軟尺對(duì)病人進(jìn)行實(shí)際測(cè)量）、有無(wú)壞死性或出血性外觀等。

2. 兩組病人的臨床一般資料比較

P 組女性、年齡＞ 50 歲、有前驅(qū)痛、合并慢性病的病人占比明顯高于N 組，急性期皮損面積、急性期VAS 評(píng)分亦明顯大于N 組。兩組病人的病程、神經(jīng)分布和BMI 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1、2）。

周教授說(shuō)，我給你們講啊，理論上講就是真的了。一么，他們服裝不像是演電影的服裝，裝備也不像演電影的裝備，都是貨真價(jià)實(shí)的。二么，他們的長(zhǎng)相就是東方人的長(zhǎng)相，東方人的長(zhǎng)相我是專門(mén)研究過(guò)的么。這三么，他們打了我，你們想么，要是真演電影怎么可能那樣真打我？這四么，要是真拍電影，怎么連攝影機(jī)都看不到？既然不拍，演了何用么？

3. 臨床預(yù)測(cè)模型的建立

經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)女性、年齡＞ 50 歲、合并有慢性疾病、有前驅(qū)痛、急性期皮損面積大、急性期疼痛VAS 評(píng)分為HZ 發(fā)展為PHN 的相關(guān)危險(xiǎn)因素；Logistic 回歸分析表明女性、年齡＞ 50 歲、有前驅(qū)痛、急性期皮損面積大、急性期疼痛VAS 評(píng)分是PHN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（見(jiàn)表3）。

將上述5 個(gè)因素利用R 語(yǔ)言rms 包中“l(fā)rm”函數(shù)建立Logistic 回歸模型，使用“plot”函數(shù)進(jìn)一步制得列線圖評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)分最高的危險(xiǎn)因素是皮損面積90,000 mm，為100 分；其次是VAS 評(píng)分10，為62 分；年齡＞ 50 歲是排名第3 的危險(xiǎn)因素，為32 分；有前驅(qū)痛、女性得分均為28 分（見(jiàn)圖1）。

4.列線圖模型的準(zhǔn)確性及預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià)

為進(jìn)一步驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性，計(jì)算C 指數(shù)為0.81，95%置信區(qū)間為0.77-0.95。模型校準(zhǔn)曲線與實(shí)際曲線重合較好（見(jiàn)圖2）。驗(yàn)證模型準(zhǔn)確性的ROC 曲線下面積為0.81（見(jiàn)圖3）。臨床決策曲線分析得出病人患病概率在＞ 6%和＜ 92%這個(gè)范圍內(nèi)，這種模型在臨床上應(yīng)用的準(zhǔn)確性、凈獲益最高，超出該范圍此模型的準(zhǔn)確性有限，凈獲益將大幅度下降（見(jiàn)圖4）。

討 論

根據(jù)HZ 的發(fā)病特點(diǎn)和PHN 可能的危險(xiǎn)因素編制《帶狀皰疹后神經(jīng)痛病例報(bào)告表》，記錄病人的臨床資料。分別在病人就診當(dāng)天（訪視1）、就診后第2 周（訪視2），第4～8 周（皮損愈合后1個(gè)月，訪視3），第12 周（HZ 發(fā)病后90 天，訪視4），采用門(mén)診復(fù)查、電話隨訪等方式進(jìn)行訪視。若病人皮損痊愈且疼痛消失，則結(jié)束隨訪。

本研究發(fā)現(xiàn)急性期疼痛程度也是影響PHN 發(fā)生的重要因素，疼痛程度越重越容易發(fā)生PHN。這與既往的研究一致，盛宇俊等研究發(fā)現(xiàn)PHN 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與急性期疼痛等級(jí)呈正相關(guān)。其原因可能是，急性期疼痛是由潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒激活后大量復(fù)制，引起神經(jīng)纖維壞死發(fā)生炎性反應(yīng)所造成。急性期疼痛越重代表炎性反應(yīng)越重，容易引起“瘢痕愈合”，即神經(jīng)重塑性改變，更容易形成PHN。

廣義的轉(zhuǎn)型升級(jí)包括產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)和企業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)。產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型升級(jí)要追溯到2010年的出版社轉(zhuǎn)企改制，幾乎所有的經(jīng)營(yíng)性出版社實(shí)現(xiàn)了由事業(yè)單位轉(zhuǎn)變?yōu)槠髽I(yè)的轉(zhuǎn)型，至2018年2月，財(cái)政部、中共中央宣傳部印發(fā)了《中央文化企業(yè)公司制改制工作實(shí)施方案》的通知，要求中央文化企業(yè)實(shí)現(xiàn)公司制改制，仍然是在延續(xù)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的頂層設(shè)計(jì)和實(shí)施路徑。

本研究所建立的PHN 的預(yù)測(cè)模型，經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)曲線、C 指數(shù)以及繪制ROC 曲線等方法的驗(yàn)證，均顯示預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性為較高水平。制作的模型中包括性別、年齡＞ 50 歲、有前驅(qū)痛、皮損面積大、急性期疼痛程度重等5 種因素，這與PHN 病人的臨床特點(diǎn)相符。

模型中得分最高者為皮損面積，皮損面積越大患PHN 的風(fēng)險(xiǎn)越高。因?yàn)槠p類型越嚴(yán)重、面積越大提示侵犯皮膚的病毒復(fù)制越活躍，同時(shí)侵犯神經(jīng)節(jié)的病毒生長(zhǎng)繁殖也越活躍，局部受損及炎癥越嚴(yán)重，使得受損神經(jīng)恢復(fù)較慢，疼痛時(shí)間延長(zhǎng)，從而更加容易形成 PHN。謝和賓等的研究也發(fā)現(xiàn)皮疹的受累面積與PHN 的發(fā)生密切相關(guān)，隨著皮損面積增大，患PHN 的概率也明顯增加。

三是繼續(xù)加大信息宣傳力度，及時(shí)編報(bào)信息，通過(guò)主流媒體開(kāi)展宣傳，既要總結(jié)推廣各地在扶貧資金監(jiān)管中的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)做法，又要通報(bào)批評(píng)各級(jí)各部門(mén)工作中存在的問(wèn)題和短板，建立有效激勵(lì)機(jī)制。

在本研究中，年齡超過(guò)50 歲是影響PHN 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一般來(lái)說(shuō)，年齡是較為公認(rèn)的PHN 發(fā)生高危因素。2016 年發(fā)表的1 篇關(guān)于PHN 危險(xiǎn)因素的分析文章指出，約13%年齡大于或等于50 歲的HZ 病人將繼續(xù)發(fā)展為PHN。因?yàn)楹湍贻p人相比，隨著年齡增長(zhǎng)，老年人細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力下降，導(dǎo)致其更容易發(fā)生PHN。此外，老年人由于免疫功能下降，潛伏在背根神經(jīng)節(jié)的水痘-帶狀皰疹病毒更容易被激活而發(fā)病，同時(shí)由于老年人神經(jīng)修復(fù)能力降低，神經(jīng)組織修復(fù)過(guò)程緩慢，更容易形成PHN。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)女性HZ 病人繼發(fā)PHN 的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)男性病人來(lái)說(shuō)可能更高。王秋石等的研究也認(rèn)為女性比男性更容易患帶狀皰疹后神經(jīng)痛。其原因可能是，女性更有可能訴說(shuō)疼痛以及疼痛的嚴(yán)重性，疼痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于男性。女性平均壽命長(zhǎng)于男性，隨著HZ 病人的增加，女性出現(xiàn)PHN 發(fā)病率也隨著增加。

第一步教師解讀考綱要求，明確高考考點(diǎn)：區(qū)域存在的環(huán)境與發(fā)展問(wèn)題及其產(chǎn)生的危害，以及有關(guān)的治理保護(hù)措施。

除此之外，伴有前驅(qū)痛也是PHN 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。有學(xué)者認(rèn)為前驅(qū)痛反映受累神經(jīng)節(jié)內(nèi)病毒早期復(fù)制而造成的嚴(yán)重神經(jīng)節(jié)損害，也就是說(shuō)當(dāng)病人發(fā)生前驅(qū)痛時(shí)神經(jīng)已經(jīng)受損，而由于沒(méi)有皮疹出現(xiàn)，造成診斷的困難，因此錯(cuò)過(guò)了早期治療的時(shí)間。

PHN 的發(fā)病率高，治愈率低，因此，要控制PHN，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)具有重要作用。一般認(rèn)為接種HZ 疫苗是降低PHN 發(fā)病率的重要手段。一些研究也表明，早期干預(yù)，如脈沖射頻、外用利多卡因貼膏、火針療法等可以幫助預(yù)防PHN。因此，通過(guò)本研究建立的預(yù)測(cè)模型，識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)病人，建議其在第一次就診時(shí)及早進(jìn)行干預(yù)，以避免PHN 的發(fā)生或降低PHN 的強(qiáng)度，可起到治未病的作用。中醫(yī)學(xué)講“見(jiàn)肝之病當(dāng)知傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，同樣當(dāng)見(jiàn)到HZ 病人時(shí)，也應(yīng)該及早預(yù)防PHN 的發(fā)生。

采用real-ti me PCR法檢測(cè)小鼠肺組織中重要的促炎細(xì)胞因子TNF-αmRNA的表達(dá),結(jié)果表明LPS誘導(dǎo)的ALI小鼠肺內(nèi)TNF-αmRNA含量顯著增加(P<0.05),TPPU預(yù)處理可降低其含量,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2,P<0.05)。結(jié)果提示TPPU可減輕LPS誘導(dǎo)的ALI小鼠肺內(nèi)炎癥反應(yīng)。

根據(jù)ROC 曲線下面積0.81、模型校準(zhǔn)曲線與實(shí)際曲線重合較好，可知本研究所制得的模型準(zhǔn)確性較高。但本研究仍存在一些局限性，首先是樣本量不足的問(wèn)題，本研究為單中心研究，只代表本中心的數(shù)據(jù)，期待更多的多中心研究能加入此項(xiàng)分析。此外，本研究?jī)H將病人是否合并慢性病進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并慢性病不是PHN 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而未將合并癥（如糖尿病、惡性腫瘤等）進(jìn)行單獨(dú)分析，所得結(jié)果與既往研究有差異，需要擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步研究。另外本研究納入的危險(xiǎn)因素較少，如是否進(jìn)行早期干預(yù)、就診延誤時(shí)間、前驅(qū)痛時(shí)間等可能影響PHN 發(fā)生的因素未納入研究；除了疼痛本身，皰疹區(qū)域的感覺(jué)異常（如搔癢、緊束感等）也是神經(jīng)受損的一種表現(xiàn)，可能會(huì)對(duì)PHN 的發(fā)生有影響，這也是后期研究的一個(gè)重點(diǎn)。本研究尚未對(duì)PHN 的臨床亞型進(jìn)行分析，根據(jù)皰疹區(qū)表面淺感覺(jué)的不同對(duì)PHN 病人進(jìn)行分類，可一定程度反應(yīng)皰疹病人的客觀世界。不同臨床亞型的PHN 可能代表不同的病理機(jī)制，有研究表明原發(fā)和繼發(fā)損傷區(qū)對(duì)PHN的發(fā)生和預(yù)后有影響，后續(xù)研究會(huì)對(duì)此進(jìn)行深入探討。

綜上所述，性別、年齡＞ 50 歲、有前驅(qū)痛、急性期皮損面積大、急性期疼痛程度重這5 種因素均會(huì)增加HZ 病人發(fā)生PHN 的概率。希望通過(guò)本研究結(jié)果中的預(yù)測(cè)模型，幫助臨床醫(yī)師在診療過(guò)程中及早識(shí)別 PHN 發(fā)生的高危病人，通過(guò)早期醫(yī)療干預(yù)措施減少PHN 的發(fā)生。對(duì)低危病人，也能避免過(guò)度醫(yī)療，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)，同時(shí)減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。最終可通過(guò)早告知、早治療及合理治療減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。