齊拉西酮聯(lián)合氯丙嗪治療老年精神分裂癥的效果及對NGF、BDNF、K+水平的影響

季莉　唐琳　楊濤　呂振雷　陳瀟逸　袁宏偉

【摘要】 目的：探究齊拉西酮聯(lián)合氯丙嗪治療老年精神分裂癥的效果及對神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、血鉀離子（K+）水平的影響。方法：選取2017年1月-2019年1月無錫市精神衛(wèi)生中心精神科收治的100例老年精神分裂癥患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（n=50）、聯(lián)合組（n=50）。對照組采用氯丙嗪治療，聯(lián)合組采用齊拉西酮聯(lián)合氯丙嗪治療。檢測兩組患者精神癥狀、認知功能、神經(jīng)營養(yǎng)因子、心電圖、血K、血鎂離子（Mg）水平，比較兩組患者治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，聯(lián)合組患者簡明精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評分、認知功能、NGF、BDNF水平均高于對照組，陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）、手型鈣結(jié)合蛋白（S100B）水平均低于對照組（P<0.05）。聯(lián)合組、對照組患者Q-T間期（QTc）、K、血Mg相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合組患者治療總有效率高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：齊拉西酮聯(lián)合氯丙嗪可顯著改善老年精神分裂癥患者精神癥狀，通過改善NGF、BDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子異常表達，修復(fù)受損神經(jīng)元，且不影響患者機體電解質(zhì)平衡，效果顯著。

【關(guān)鍵詞】 齊拉西酮 氯丙嗪 精神分裂癥 神經(jīng)生長因子 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

Effects of Ziprasidone Combined with Chlorpromazine on NGF， BDNF and K+ Levels in Senile Schizophrenia /JI Li， TANG Lin， YANG Tao， LYU Zhenlei， CHEN Xiaoyi， YUAN Hongwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： 160-164

[Abstract] Objective： To explore the effect of Ziprasidone combined with Chlorpromazine on senile schizophrenia and its effect on nerve growth factor （NGF）， brain-derived neurotrophic factor （BDNF） and potassium ion （K）. Method： A total of 100 elderly patients with schizophrenia admitted to the Department of Psychiatry of Wuxi Mental Health Center from January 2017 to January 2019 were randomly divided into control group （n=50） and combined group （n=50）. The control group was treated with Chlorpromazine， while the combined group was treated with Ziprasidone combined with Chlorpromazine. The mental symptoms， cognitive function， neurotrophic factors， electrocardiogram， blood K+ and magnesium ion （Mg） levels of the two groups of patients were detected， and the therapeutic effects and adverse reactions of the two groups of patients were compared. Result： After treatment， MMSE score， cognitive function， NGF and BDNF levels in combined group were higher than those in control group， positive and negative symptom scale （PANSS） score， neuron specific enolase （NSE）， myelin basic protein， the levels of MBP and S100B were lower than those of control group （P<0.05）. There were no significant differences in QT interval （QTc）， K and blood Mg between the combined group and the control group （P>0.05）. The total effective rate in combined group was higher than that in control group （P<0.05）. Conclusion： Ziprasidone combined with Chlorpromazine can significantly improve the mental symptoms of elderly patients with schizophrenia， and repair damaged neurons by improving the abnormal expression of NGF， BDNF and other neurotrophic factors， without affecting the electrolyte balance of patients.

[Key words] Ziprasidone Chlorpromazine Schizophrenia Nerve growth factor Brain-derived neurotrophic factor

First-author’s address： Wuxi Mental Health Center， Jiangsu Province， Wuxi 214000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.040

精神分裂癥屬于一種臨床上較為常見的精神類疾病，是情感、思維、行為以及認知等多種病癥的總稱，此病起病較緩，病程較長，且目前對于此病的發(fā)生機制尚不明確[1-2]。研究認為，精神分裂癥的發(fā)生與神經(jīng)營養(yǎng)因子具有一定的相關(guān)性[3]，神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)元生存、發(fā)育、分化所需要的一種蛋白質(zhì)分子，當(dāng)其表達異常后會損害神經(jīng)，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，引發(fā)認知障礙，最終導(dǎo)致精神疾病的發(fā)生。目前臨床上對于精神分裂癥的治療主要以藥物為主，但臨床上常用的精神類藥物僅能控制患者臨床癥狀，并不能達到治愈的目的[4]。本研究分析齊拉西酮聯(lián)合氯丙嗪對老年精神分裂癥患者神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響，為臨床上此病的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年1月無錫市精神衛(wèi)生中心精神科收治的100例老年精神分裂癥患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組50例與聯(lián)合組50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類第10版》中對精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦部疾病者;神經(jīng)先天性疾病者;合并心肺功能不全者;合并感染性、內(nèi)分泌類疾病者;長期接受精神類藥物治療者;長期嗜酒、藥物依賴者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[2017倫審第（41）號]，所有患者及其家屬均知情并簽署了知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采用氯丙嗪（生產(chǎn)廠家：國藥集團新疆制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H65020271，規(guī)格：25 mg）進行治療，初始劑量為50 mg/d，根據(jù)患者疾病控制情況，在服用14 d后可增加劑量至600 mg/d。聯(lián)合組采用氯丙嗪聯(lián)合齊拉西酮（生產(chǎn)廠家：重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20070078，規(guī)格：20 mg/片）治療，齊拉西酮初始使用劑量為20～40 mg/次，1次/d，根據(jù)患者疾病控制情況，可將劑量增加至140～160 mg/d;氯丙嗪用法用量同對照組。兩組患者均連續(xù)治療12周，在治療過程中可酌情給予患者鎮(zhèn)靜催眠藥物、β受體阻滯劑或者苯海索，但不使用其他抗神經(jīng)類藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 陽性與陰性癥狀量表（PANSS）、簡明精神狀態(tài)量表（MMSE）評分標(biāo)準(zhǔn) 采用PANSS評分對兩組患者治療前后精神癥狀進行評價，包括陽性、陰性、一般精神病理量表，30個項目，采取百分制，分數(shù)越高說明精神癥狀越嚴重。采用MMSE評分對兩組患者治療前后認知功能進行評價，包括即刻、延時記憶、注意力/計算力、定向力、語言及視空間能力等，分值30分，得分與認知功能障礙情況呈正比。

1.3.2 認知功能評價 采用Stroop測驗、持續(xù)操作測驗、數(shù)字符號編碼測驗、連線測驗A對兩組患者治療前后認知功能進行評價，分數(shù)越低說明患者認知功能越嚴重。

1.3.3 神經(jīng)細胞因子水平檢測 分別于接診當(dāng)日、治療12周后采集患者外周空腹靜脈血3 mL，常溫靜置15 min，高速（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，半徑5 cm）離心10 min，分離上清，-20 ℃環(huán)境下保存待檢。酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血清神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、手型鈣結(jié)合蛋白（S100B）水平。

1.3.4 心電圖、血K、血Mg檢測 在兩組患者治療前后采用標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)同步心電圖檢測，重復(fù)測量3次患者心搏QT、RR間期，并取3次測量的均值，運用Bazett公式計算校正后Q-T間期（QTc）。采用日立7170A型全自動生化分析儀檢測兩組患者治療前后血鉀（K）、血鎂離子（Mg）水平。

1.3.5 治療效果評價 治療12周后根據(jù)精神癥狀PANSS評分對兩組臨床療效進行評價。痊愈：臨床癥狀均消失，PANSS評分減少程度>80.00%;顯效：臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn)，PANSS評分減少>50.00%;有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，PANSS評分減少>25.00%;無效：臨床癥狀無顯著改善甚至加重。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況統(tǒng)計 統(tǒng)計兩組患者嗜睡、惡心、心動過速等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 20.0軟件分析。計量資料使用（x±s）進行描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較進行χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組50例，男26例，女24例;平均年齡（73.5±2.6）歲;平均病程（10.52±1.60）個月。聯(lián)合組50例，男25例，女25例;平均年齡（75.1±2.7）歲;平均病程（10.80±1.50）個月。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組PANSS、MMSE評分比較 治療前，兩組PANSS、MMSE評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組MMSE評分均升高，PANSS評分均降低，相比對照組，聯(lián)合組MMSE評分較高，PANSS評分較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組認知功能比較 治療前，兩組認知功能比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組認知功能升高，相比對照組，聯(lián)合組認知功能較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較 治療前，兩組神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組NGF、BDNF水平均升高，NSE、S100B、MBP水平均降低，相比對照組，聯(lián)合組NGF、BDNF水平均較高，NSE、S100B、MBP水平均較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組心電圖、血K、血Mg水平比較 治療前，兩組QTc、血K、血Mg水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組QTc、血K、血Mg水平略高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，對照組、聯(lián)合組QTc、血K、血Mg水平相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.6 兩組治療效果比較 聯(lián)合組治療總有效率為98.00%，顯著高于對照組的82.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ=7.111，P=0.008）。見表5。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組治療不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，略高于對照組的6.00%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ=0.154，P=0.695），見表6。

3 討論

精神分裂癥疾病較為復(fù)雜，且此病復(fù)發(fā)率較高，在疾病發(fā)生后會影響患者日常生活，導(dǎo)致患者日常生活能力、工作能力下降，給患者自身、家庭均帶來了較大的負擔(dān)[2]。

氯丙嗪屬于一種臨床上較為典型的治療精神類疾病的藥物，可抑制中樞多巴胺，拮抗和思維情緒相關(guān)的邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體，抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，進而起到安定鎮(zhèn)靜的目的[5-6]。雖然臨床研究認為，氯丙嗪可用于治療精神分裂癥，但多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，單純接受氯丙嗪治療效果并不理想[7]。齊拉西酮屬非典型抗精神類藥物，選擇性作用于多巴胺D受體、5-羥色胺受體的同時對組胺H1受體、腎上腺素產(chǎn)生一定作用[8]。王章元等[9]研究表明，齊拉西酮聯(lián)合奧氮平可用于老年精神分裂癥的治療，且對患者脂代謝的影響較小。陳瑩等[10]研究認為，齊拉西酮膠囊可調(diào)控男性青少年首發(fā)精神催乳素、空腹胰島素敏感性。本研究運用氯丙嗪、齊拉西酮進行治療，結(jié)果顯示，相比單純運用氯丙嗪治療的患者，聯(lián)合治療的患者精神癥狀改善較為明顯，提示，氯丙嗪、齊拉西酮可能協(xié)同作用，改善患者臨床癥狀。

精神分裂癥的發(fā)生與神經(jīng)營養(yǎng)因子密切相關(guān)，NGF、BDNF屬于神經(jīng)生長因子家族成員，上述因子可促進神經(jīng)細胞再生，起到保護神經(jīng)的作用，當(dāng)其水平低于正常水平時可損傷時神經(jīng)可塑性，影響信息傳遞功能[11]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)精神分裂癥發(fā)生后，NGF、BDNF、GDNF水平均顯著降低，且其降低程度與患者精神癥狀嚴重程度顯著相關(guān)[12-13]。精神分裂癥患者均伴隨著不同程度的腦損傷，其臨床癥狀表現(xiàn)為神經(jīng)髓鞘脫失、神經(jīng)元被破壞或者壞死以及血腦屏障被破壞等。目前臨床上多應(yīng)用NSE、S100B、MBP對腦損傷程度進行評估，當(dāng)神經(jīng)元被破壞后，上述因子會自損傷的神經(jīng)元中滲入至腦脊液，經(jīng)過血腦屏障進入之血液，其水平的高低可反應(yīng)患者腦損傷程度[14-16]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前均存在NGF、BDNF、GDNF、NSE、S100B、MBP異常表達現(xiàn)象，提示著患者在治療前均存在不同程度的神經(jīng)損傷，治療后兩組患者NGF、BDNF、GDNF、NSE、S100B、MBP異常表達情況均得到改善，且聯(lián)合治療的患者改善較為顯著，提示，兩者聯(lián)合可能通過改善神經(jīng)營養(yǎng)因子的異常表達，來修復(fù)患者受損神經(jīng)，進而起到治愈的目的。

大多精神分裂癥患者處于興奮應(yīng)激狀態(tài)，可能會導(dǎo)致機體電解質(zhì)紊亂，進而延長QTc間期，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速;另有研究表明，長期服用精神類疾病藥物，QTc間期可出現(xiàn)不同程度延長，終而影響患者電解質(zhì)平衡[7，17-18]。本研究結(jié)果顯示，兩組QTc間期、機體電解質(zhì)血K、血Mg水平治療前后相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），由此證實二藥配伍在保證治療效果的同時有效避免了對患者QTc間期、機體電解質(zhì)的影響，安全可靠。

綜上所述，齊拉西酮聯(lián)合氯丙嗪可顯著改善老年精神分裂癥患者精神癥狀，通過改善NGF、BDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子異常表達，修復(fù)受損神經(jīng)元，且不影響患者機體電解質(zhì)平衡，效果顯著。

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（收稿日期：2022-01-10） （本文編輯：占匯娟）