不同劑量重組組織型纖溶酶原激活劑治療急性肺栓塞患者的效果

楊宏偉

【摘要】 目的：探討不同劑量重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療急性肺栓塞患者的效果。方法：選擇2018年7月-2021年5月福建省立金山醫(yī)院收治的急性肺栓塞患者324例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（162例）和對(duì)照組（162例）。兩組均予rt-PA治療，觀察組劑量為50 mg，對(duì)照組劑量為100 mg。觀察兩組臨床療效、凝血纖溶指標(biāo)、心肺功能。結(jié)果：觀察組總有效率為93.21%，高于對(duì)照組的85.80%（P<0.05）。治療后，兩組凝血纖溶指標(biāo)、心肺功能均優(yōu)于治療前，且觀察組AT-Ⅲ、PaO、PaCO均高于對(duì)照組，D-D、PC、PS、BNP、CK均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：與大劑量100 mg相比，小劑量50 mg rt-PA治療急性肺栓塞能提高臨床效果，改善凝血纖溶功能及心肺功能。

【關(guān)鍵詞】 急性肺栓塞 重組組織型纖溶酶原激活劑 凝血功能 心功能

Effect of Different Doses of Recombinant Tissue Plasminogen Activator in Patients with Acute Pulmonary Embolism/YANG Hongwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： -148

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different doses of Recombinant Tissue Plasminogen Activator （rt-PA） in patients with acute pulmonary embolism. Method： A total of 324 patients with acute pulmonary embolism who admitted to Fujian Provincial Jinshan Hospital from July 2018 to May 2021 were selected and randomly divided into the observation group （162 cases） and the control group （162 cases） according to random number table. Two groups were given rt-PA treatment， the dose of the observation group was 50 mg， and the dose of the control group was 100 mg. The clinical efficacy， coagulation and fibrinolysis indexes， cardio-pulmonary function of two groups were observed. Result： The total effective rate in the observation group was 93.21%， which was higher than 85.80% in the control group （P<0.05）. After treatment， the coagulation and fibrinolysis indexes， cardio-pulmonary function of two groups were better than those before treatment， the AT-Ⅲ， PaO and PaCO in the observation group were higher than those in the control group， while the D-D， PC， PS， BNP and CK were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with high-dose 100 mg， low-dose 50 mg rt-PA in the treatment of acute pulmonary embolism can improve clinical efficacy， coagulation and fibrinolysis and cardiopulmonary function.

[Key words] Acute pulmonary embolism Recombinant Tissue Plasminogen Activator Coagulation function Cardiac function

First-author’s address： Fujian Provincial Jinshan Hospital， Fuzhou 350028， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.036

急性肺栓塞是指各種物質(zhì)阻塞各級(jí)肺動(dòng)脈的病理過程，常見栓塞物質(zhì)有血栓、空氣、脂肪滴、羊水等，其中以血栓最為常見，經(jīng)初篩危險(xiǎn)分層提示中?；颊?，溶解血栓為主要治療手段[1]。重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）是一種新型血栓溶解劑，對(duì)全身纖溶系統(tǒng)影響不明顯，能將內(nèi)皮細(xì)胞分泌的絲氨酸蛋白酶與血纖蛋白選擇性地結(jié)合來平衡機(jī)體凝血系統(tǒng)，并特異性將溶栓作用于血栓起始部位，因而可快速溶解血栓，改善肺循環(huán)，利于機(jī)體氧合及心室功能的恢復(fù)[2]。目前，rt-PA治療急性肺栓塞的臨床效果和安全性已取得驗(yàn)證，但對(duì)于其使用劑量尚存在較大爭議，國外治療指南推薦劑量為100 mg，國內(nèi)常用劑量為50 mg[3]，而相關(guān)對(duì)比研究報(bào)道較少?；诖?，本文旨在探討不同劑量rt-PA治療的急性肺栓塞患者效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年7月-2021年5月福建省立金山醫(yī)院收治的324例急性肺栓塞患者作為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②發(fā)病時(shí)間小于2周;③行溶栓治療;④年齡18～75歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦出血傾向或活動(dòng)性出血;②2個(gè)月內(nèi)發(fā)生過腦梗死;③左心房血栓;④血壓難以控制。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各162例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均予以臥床休息、吸氧、止痛、糾正低氧血癥及心衰等常規(guī)基礎(chǔ)治療。對(duì)照組：rt-PA注射液（生產(chǎn)廠家：Boehringer lngelheim Pharma GmbH&Co.KG，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20160054，規(guī)格：20 mg/瓶）100 mg與50 mL滅菌注射用水配比，持續(xù)靜脈滴注2 h。滴注結(jié)束后每4小時(shí)檢測(cè)部分凝血酶原時(shí)間（APTT），待APTT為正常值兩倍時(shí)予以0.01 mL/kg肝素鈉注射液（生產(chǎn)廠家：輝瑞比利時(shí)公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字國藥準(zhǔn)字H31022051，規(guī)格：0.2 mL∶2 500 IU/支），2次/d，靜脈滴注。觀察組：rt-PA注射液劑量為50 mg，其余同對(duì)照組。兩組均連續(xù)用藥觀察2周。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）治療2周后進(jìn)行臨床效果評(píng)價(jià)。顯效：無呼吸困難，肺動(dòng)脈CT造影提示肺缺損面積減少>75%肺段或肺段缺損數(shù)減少>7個(gè);有效：呼吸困難明顯緩解，肺動(dòng)脈CT造影提示肺缺損面積減少50%～75%或肺段缺損數(shù)減少1～6個(gè);無效：呼吸困難無緩解，肺動(dòng)脈CT造影提示肺缺損面積減少<50%或肺段缺損數(shù)無減少[5]。總有效=顯效+有效。（2）分別于治療前、治療2周后抽取兩組動(dòng)脈血2 mL、外周靜脈血5 mL檢測(cè)以下指標(biāo)水平：①心肺功能。血?dú)夥治鰞x（深圳市康立生物醫(yī)療有限公司，型號(hào)：BC800）測(cè)定動(dòng)脈血中動(dòng)脈氧分壓（PaO）、動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO），全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BS280）測(cè)定腦鈉肽（BNP）、肌酸激酶（CK）。②凝血纖溶。D-二聚體（D-D）、肝素-抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）分別采用酶聯(lián)免疫吸附法、比色法、發(fā)色動(dòng)物法、凝固法測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，男87例，女75例;年齡26～75歲，平均（55.16±8.37）歲;呼吸18～28次/min，平均（24.36±3.17）次/min;心率76～121次/min，平均（98.12±17.31）次/min;血小板計(jì)數(shù)（142～284）×10/L，平均（218.06±27.44）×10/L。觀察組，男84例，女78例;年齡23～74歲，平均（54.73±8.84）歲;呼吸17～28次/min，平均（24.64±3.06）次/min;心率74～118次/min，平均（96.34±16.51）次/min;血小板計(jì)數(shù)（136～288）×10/L，平均（215.82±26.41）×109/L。兩組性別、年齡、基本生命體征、血小板計(jì)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為93.21%，高于對(duì)照組的85.80%（χ=4.731，P=0.029），見表1。

2.3 兩組治療前后凝血纖溶指標(biāo)比較 治療前，兩組凝血纖溶指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組凝血纖溶指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且觀察組AT-Ⅲ高于對(duì)照組，D-D、PC、PS均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后心肺功能比較 治療前，兩組心肺功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組心肺功能指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且觀察組PaO、PaCO均高于對(duì)照組，BNP、CK均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

急性肺栓塞主要由血管壁受損、血流緩慢、凝血功能亢進(jìn)等因素導(dǎo)致血栓形成阻塞肺動(dòng)脈引起，因血栓數(shù)量、大小、阻塞部位等不同，患者臨床癥狀存在較大差異，針對(duì)情況危急患者，但不及時(shí)采取溶栓干預(yù)，可能會(huì)導(dǎo)致死亡。因此，對(duì)于急性肺栓塞血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者盡快溶栓，復(fù)通肺血流，可及早糾正肺組織灌注，增加肺血容積及毛細(xì)血管含氧量，逆轉(zhuǎn)右心衰，從而改善心肺功能，促進(jìn)患者恢復(fù)[6]。目前，我國最常用的溶栓制劑rt-PA，可通過選擇性轉(zhuǎn)化纖溶酶，發(fā)揮特異性溶栓作用達(dá)到以上效果[7-8]。但使用何種劑量的rt-PA治療急性肺栓塞，各學(xué)者間存在較大爭論，而不同劑量rt-PA對(duì)急性肺栓塞的治療效果、凝血功能及心肺功能的影響也無較多研究報(bào)道，對(duì)此，本文將爭論較大的臨床常用劑量50 mg與100 mg rt-PA應(yīng)用于急性肺栓塞患者，以進(jìn)一步探討其價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為93.21%，高于對(duì)照組的85.80%（P<0.05）。說明小劑量rt-PA治療急性肺栓塞能提高臨床效果。rt-PA其主要成分為糖蛋白，可通過絲氨酸蛋白酶與纖維蛋白的結(jié)合，選擇性激活纖溶酶原，并使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶而發(fā)揮溶栓作用。魏東等[9]納入的86例急性肺栓塞患者應(yīng)用不同劑量rt-PA治療的對(duì)比研究結(jié)果顯示，50 mg的rt-PA即可達(dá)到良好溶栓效果，而將劑量增大至100 mg，不僅不會(huì)增加溶栓療效，還會(huì)升高出血風(fēng)險(xiǎn)。高偉波等[10]分析不同劑量rt-PA治療肺栓塞的病例，發(fā)現(xiàn)小劑量治療的患者其臨床癥狀、生命體征較使用大劑量治療患者明顯改善。本研究結(jié)果也表明，低劑量rt-PA較大劑量臨床療效更好，究其原因，可能是該藥將溶栓靶點(diǎn)局限在血栓起始部位，特異性更強(qiáng)，且該藥全身溶栓作用不顯著，半衰期短，故小劑量即足以改善。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組凝血纖溶指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且觀察組AT-Ⅲ高于對(duì)照組，D-D、PC、PS均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明小劑量rt-PA治療急性肺栓塞能改善凝血纖溶功能。D-D屬于纖維蛋白裂解產(chǎn)物，當(dāng)體內(nèi)存在血栓，則纖溶和凝血系統(tǒng)被打破，從而誘導(dǎo)纖溶亢進(jìn)，D-D濃度升高[11]。董瑋[12]報(bào)道稱，當(dāng)肺栓塞患者D-D含量大于5 mg/L時(shí)，其死亡風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)高，可作為判斷預(yù)后敏感指標(biāo)。D-D動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)分析中也提示，其波動(dòng)幅度與血栓溶解程度呈正向相關(guān)，對(duì)肺栓塞溶栓效果判斷具有指導(dǎo)意義[13]。AT-Ⅲ、PC、PS均為生理性抗凝蛋白，可增加磷脂的親和力，加強(qiáng)血小板結(jié)合能力，在肺栓塞發(fā)生后顯著升高。rt-PA一方面通過激活纖溶系統(tǒng)，從而溶解血栓，降低血黏稠度，促進(jìn)血管再通，改善凝血狀態(tài)，另一方面通過抑制凝血因子活性，減弱血小板聚集黏附，激活纖溶系統(tǒng)，從而延長凝血時(shí)間，減少血栓形成[14-16]，使凝血功能得到改善。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組心肺功能指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且觀察組PaO、PaCO均高于對(duì)照組，BNP、CK均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明小劑量rt-PA治療急性肺栓塞能改善心肺功能。急性肺栓塞發(fā)生后，因血栓導(dǎo)致肺通氣灌注不匹配，出現(xiàn)過度通氣，表現(xiàn)為PaO、PaCO降低[17]。BNP主要由心室伸展細(xì)胞分泌，在室壁張力升高時(shí)大量釋放，可作為早期心臟收縮舒張功能不全的敏感指標(biāo)，CK主要存在于心肌中，在心肌萎縮時(shí)特異性增高，因而可反映心肌損傷程度。rt-PA發(fā)揮作用后，肺部血栓被溶解，肺通氣灌注比例得以維持平衡，使生物活性物質(zhì)釋放被抑制，肺泡表面脂蛋白增加，肺泡上皮細(xì)胞通透性增強(qiáng)，從而升高肺順應(yīng)性，利于肺換氣[18]。同時(shí)，血栓的溶解，也使得阻塞肺動(dòng)脈復(fù)通，灌注功能重新恢復(fù)，有效降低肺循環(huán)壓力，使右心室負(fù)荷減小，室壁張力減弱[19-20]，從而避免繼發(fā)性冠狀動(dòng)脈供血不足，恢復(fù)心肌功能。因此，50 mg rt-PA在改善急性肺栓塞對(duì)組織缺氧和心功能影響方面療效肯定。

綜上所述，與大劑量100 mg相比，小劑量50 mg rt-PA治療急性肺栓塞能提高臨床效果，改善凝血纖溶功能及心肺功能。

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（收稿日期：2021-07-27） （本文編輯：程旭然）