寡肽吸收問題的探討

耿 越 孫璐顏

(山東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院食品營(yíng)養(yǎng)和安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東省動(dòng)物抗性生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，250014，濟(jì)南)

人類第一次發(fā)現(xiàn)多肽物質(zhì)是在1902年，倫敦醫(yī)學(xué)院的兩位生理學(xué)家Bayliss和Starling在動(dòng)物胃腸里發(fā)現(xiàn)了胰泌素[1].肽是分子結(jié)構(gòu)介于氨基酸和蛋白質(zhì)之間的一類化合物，氨基酸是構(gòu)成肽的基本基團(tuán).我們將含超過50個(gè)氨基酸殘基的稱為蛋白質(zhì)，低于50個(gè)氨基酸殘基的稱為肽.含2個(gè)或3個(gè)氨基酸殘基的稱為小肽，低于10個(gè)氨基酸殘基的稱為寡肽，又稱低聚肽.

1 傳統(tǒng)的觀點(diǎn)

蛋白質(zhì)消化吸收的研究經(jīng)歷了從游離氨基酸到小肽再到寡肽.1901年，傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)消化吸收學(xué)說表明蛋白質(zhì)必須被完全水解為游離氨基酸(FAA)才能被小腸吸收[2].1973年，Adibi和Mercer征集男性志愿者服用含有牛血清白蛋白的測(cè)試餐，研究發(fā)現(xiàn)腸腔內(nèi)容物與外周血漿中小肽形式存在的氨基酸比以自由形式存在的氨基酸要多[3].隨后Newey[4]、Matthews、Gardner[6]等人先后均證明了小肽可以被直接吸收.1977年，Adibi和Morse[7]研究了四甘氨酸的吸收，結(jié)果顯示腸道吸收的甘氨酸是從四甘氨酸或更高的肽中水解而來的，得出四甘氨酸不能被已知肽載體體系完整轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的結(jié)論.

目前國(guó)內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)教材中關(guān)于寡肽吸收的表述基本一致，多數(shù)認(rèn)為：①蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物1/3為氨基酸，2/3為寡肽;②小腸黏膜細(xì)胞存在吸收二肽、三肽轉(zhuǎn)運(yùn)體系，胞漿內(nèi)氨基肽酶分解二肽、三肽為氨基酸;③氨基酸吸收是耗能需鈉需載體的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程;④全蛋白吸收：新生兒通過胞飲獲得母體抗體；成年不存在這種吸收，誤食異源蛋白會(huì)過敏反應(yīng)[8].并且基本認(rèn)同：①一般認(rèn)為四肽以上并不直接吸收進(jìn)入腸黏膜細(xì)胞;②含脯氨酸或羥脯氨酸的二肽少部分直接進(jìn)入血液[9, 10].比較新的觀點(diǎn)認(rèn)為小肽的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是非依賴鈉型的系統(tǒng)[11].2019年《營(yíng)養(yǎng)學(xué)導(dǎo)論》[12]提出小肽吸收轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可能有以下三種：依賴氫離子或鈣離子濃度的耗能主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、pH依賴性的非耗能性鈉離子/氫離子交換轉(zhuǎn)運(yùn)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng).

隨著對(duì)多肽吸收機(jī)制的深入研究，目前教科書的觀點(diǎn)已顯陳舊和落后，有關(guān)寡肽吸收的內(nèi)容急需總結(jié)和更新.

2 近年的研究

研究肽類腸道吸收的實(shí)驗(yàn)分為體內(nèi)和體外.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)多用大鼠進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，體外多用Caco-2細(xì)胞模型.肽在小腸或Caco-2膜上的跨膜遷移率可以通過速度系數(shù)Papp來評(píng)估[13].但由于Caco-2細(xì)胞來源于結(jié)腸，缺乏小腸上皮中的粘液層及腸道菌群代謝酶，因此該模型不能完全模擬藥物在小腸中的吸收過程[14].為了更好地評(píng)價(jià)肽的吸收，區(qū)分目標(biāo)肽和內(nèi)源性肽，穩(wěn)定同位素標(biāo)記肽與單同位素質(zhì)譜結(jié)合檢測(cè)被認(rèn)為是一種更可靠的方法[13].

2.1初乳中免疫球蛋白G初乳是指產(chǎn)后2～3 d內(nèi)所分泌的乳汁的統(tǒng)稱，初乳中的蛋白質(zhì)含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出常乳.新生兒防止感染和增強(qiáng)免疫主要靠初乳中豐富的免疫球蛋白(80%IgG)、乳鐵蛋白、生長(zhǎng)因子、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞.研究證明新生兒時(shí)期腸道具有高滲透性，IgG的吸收是由腸上皮細(xì)胞的胞飲作用介導(dǎo)[15].

然而初乳產(chǎn)量低、初乳中IgG濃度低、母體的身體損傷等情況使得新生兒免疫不足.Boland等人[16]研究發(fā)現(xiàn)高礦物質(zhì)飲食會(huì)降低羔羊的血清IgG濃度，導(dǎo)致新生兒吸收IgG的能力受損.而Kamada等人[17]研究表明在初乳中添加硒可提高犢牛血清中IgG含量.Campbell等人[18]證明了初乳補(bǔ)充劑可以給新生仔豬提供可吸收IgG.

2.2乳源ACE抑制肽血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(AngiotensinⅠ-Converting Enzyme，ACE)是一種羧二肽酶，能使血管平滑肌收縮、血壓升高.ACE抑制肽是經(jīng)過蛋白質(zhì)分解酶的作用產(chǎn)生的一類具有能抑制ACE活性的多肽物質(zhì)，它通過抑制ACE的活性而起到降低血壓的作用.

乳源ACE抑制肽能否被肽酶水解，與其肽鏈長(zhǎng)度和氨基酸組成有關(guān).對(duì)于四肽或以上的肽在刷狀緣膜超過90%被水解，三肽10%～60%，而二肽是10%[19].

Satake等人[20]利用Caco-2模型證明最早被發(fā)現(xiàn)的乳源ACE抑制肽VPP，是通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的.2002年，Vermeirssen等人[21]利用MALDI-TOF質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)七肽Ala-Leu-Pro-Met-His-Ile-Arg在投藥后10 min內(nèi)完整轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi).

薛海燕等人[22]通過體外模擬消化和FITC熒光標(biāo)記研究了牛乳酪蛋白的ACE抑制肽的活性及其腸道吸收.結(jié)果表明FITC-酪蛋白經(jīng)過胃腸消化后熒光標(biāo)記穩(wěn)定存在，存在ACE抑制肽且水解物的分子量在5 kDa以下，并可被大鼠腸道吸收.此前張倩等人[23]也通過FITC標(biāo)記證明了FITC-鹿茸蛋白水解物在45 kDa以下可被腸道吸收.Ozorio等人[24]利用尤斯室(Ussing Chamber)灌流系統(tǒng)模擬人的腸道，研究UC裝置的基底外側(cè)室和仔豬近端空腸段，得到β-乳球蛋白和β-酪蛋白的水解肽分子量在656～4 086 Da之間，包括寡肽、多肽，說明寡肽可被小腸完整吸收.

2.3膠原蛋白肽(CPs)Yoshihiro等人[25]采用大鼠小腸和肝臟原位灌注的方法，研究口服膠原蛋白水解物(CH)的吸收，發(fā)現(xiàn)較大的肽如十五肽(GEAGPAGPAGPAGPR)，在體內(nèi)可以被吸收，原因可能是許多含羥脯氨酸的肽(HCPs)對(duì)血清肽酶高度耐藥.

Chinfang Liu等人[26]利用原位血管灌注技術(shù)研究了十五肽(Pro-Hyp-Gly)5在大鼠小腸中的吸收.經(jīng)鑒定(Pro-Hyp-Gly)5的消化吸收形態(tài)為Gly-(Pro-Hyp-Gly)4、(Pro-Hyp-Gly)4、Gly-(Pro-Hyp-Gly)3、Gly-(Pro-Hyp-Gly)2和(Pro-Hyp-Gly)2，原因可能是Hyp-多肽對(duì)細(xì)胞內(nèi)水解具有抗性.

2.4其 他1998年，Yoshimichi等人[27]研究證明合成肽001-C8-NBD(H-MeTyr-Arg-MeArg-D-Leu-NH(CH2)8NH-NBD)可以被體內(nèi)腸道完整吸收.

3 多肽的吸收通路

目前肽的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑包括載體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、緊密連接的細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑(圖1).每一種機(jī)制都可以單獨(dú)發(fā)生或與其他機(jī)制聯(lián)合發(fā)生，而同一肽可能利用一種或多種不同的方法.

圖1 小腸跨膜滲透途徑[28]

3.1寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)載體(PeptideTransporter1，PepT1)低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)能力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可廣泛識(shí)別具有寡肽及類似結(jié)構(gòu)的分子[29].寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)以H+濃度梯度為原動(dòng)力[29]，PepT1的功能嚴(yán)格依賴于跨膜質(zhì)子梯度和內(nèi)負(fù)膜電位[30].在H+電化學(xué)梯度的協(xié)助下，PepT1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)主要參與二肽和三肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，且這些肽一般為中性電荷的非極性疏水肽.

Seong-Min Hong等人[31]研究證明設(shè)計(jì)的三肽Gly-Gly-Sar、Gly-Sar-Sar和二肽Gly-Sar通過PepT1運(yùn)輸穿過Caco-2細(xì)胞，而四肽Gly-Sar-Sar-Sar和五肽Gly-Sar-Sar-Sar-Sar通過細(xì)胞旁緊密連接途徑運(yùn)輸.

梁麗娟等人[32]研究了環(huán)肽Astin C在Caco-2細(xì)胞單層模型中的吸收機(jī)制.Astin C是氯代環(huán)五肽類化合物代表(圖2)，具有一定的抗腫瘤活性和免疫抑制活性.研究表明，Astin C是一種吸收中等的藥物，可能被小腸頂端(Apical Side，AP)側(cè)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白所轉(zhuǎn)運(yùn)，并且推斷其吸收率在20%～70%之間.

圖2 環(huán)肽Astin C結(jié)構(gòu)圖[32]

3.2細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)首選中性或帶負(fù)電荷、小分子和親水性多肽親水肽更傾向于通過細(xì)胞旁擴(kuò)散通過腸上皮細(xì)胞[33].對(duì)于細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)，已經(jīng)有兩種不同的方法通過調(diào)節(jié)緊密連接的通透性來增加肽吸收[34].

早在1994年，Pappenheimer等人[35]就利用大鼠模型，通過放射性標(biāo)記法證明了EASASYSA這種寡肽復(fù)配5%葡萄糖可以通過細(xì)胞旁路方式轉(zhuǎn)運(yùn).1996年，Tamura等人[36]通過 Caco-2模型證明Val-Val-Val可通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn).1997年，Shimizu等人[37]證明了GGAR通過旁路轉(zhuǎn)運(yùn).

2008年，劉冬等人[38]研究了重組型降血壓肽Val-Leu-Pro-Val-Pro(VLPVP)在Caco-2細(xì)胞模型中的吸收機(jī)制，通過添加旁路轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑去氧膽酸鈉確定VLPVP主要是通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)穿過小腸上皮細(xì)胞的.

除上述提到的肽，另外WDHHAPQLR(RAP)，一種來自油菜籽蛋白的抗氧化肽[39]，在水解后，水解產(chǎn)物DHHAPQLR和WDHHAP也通過細(xì)胞旁路運(yùn)輸，而QLR由PepT1運(yùn)輸.

3.3被動(dòng)擴(kuò)散是藥物和許多營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)從胃腸道吸收到血漿的最常見方式[40]被動(dòng)式跨細(xì)胞擴(kuò)散包括被動(dòng)式攝取(優(yōu)選疏水)多肽進(jìn)入細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和基底外側(cè)分泌[41].寡肽通過被動(dòng)擴(kuò)散的轉(zhuǎn)運(yùn)取決于肽的大小、電荷和疏水性等特性.

3.4內(nèi)吞是一種能量依賴的跨細(xì)胞運(yùn)輸，有利于長(zhǎng)鏈和高疏水性肽的運(yùn)輸[41]1997年，Shimizu等人[37]證明緩激肽Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg通過胞吞轉(zhuǎn)運(yùn).

植物環(huán)肽Kalata B1，具有由6個(gè)固定半胱氨酸組成的三對(duì)二硫鍵形成穩(wěn)定的六環(huán)結(jié)構(gòu)，即CCK結(jié)構(gòu)(圖3).CCK結(jié)構(gòu)的存在，賦予環(huán)肽較直鏈肽更強(qiáng)的耐熱、耐化學(xué)降解及耐酶解的能力.Henriques等人[43]研究Kalata B1具有細(xì)胞穿透特性，可以通過內(nèi)吞、膜易位的方式進(jìn)入細(xì)胞.

圖3 環(huán)肽CCK結(jié)構(gòu)[42]

由于M細(xì)胞(Membranous cell,M cell)的高內(nèi)吞能力和DCs(Dendritic cells)抗原呈遞特性，這類細(xì)胞可被開發(fā)為一種潛在的蛋白和多肽傳遞途徑[44].早些年有人提出，人體在小腸中產(chǎn)生和吸收內(nèi)源性納米顆粒，M細(xì)胞的胞吞作用似乎繞過了溶酶體,經(jīng)M細(xì)胞向抗原呈遞細(xì)胞的胞吞作用后，內(nèi)源性納米顆粒被分解.這一機(jī)制對(duì)肽傳遞到局部免疫系統(tǒng)很有意義，例如口服疫苗.

4 寡肽口服給藥研究

4.1吸收障礙研究證實(shí)某些多肽可以直接被腸道吸收，但是食物蛋白質(zhì)消化后大部分以氨基酸和小肽形式吸收，少部分以多肽吸收[45]，原因是蛋白質(zhì)經(jīng)口服后，胃腸道上皮對(duì)肽類食物和藥物的吸收起著物理和生化屏障的作用(圖4).

圖4 口服肽給藥的胃腸道屏障[46]

蛋白質(zhì)的品質(zhì)、采食水平、肽鏈長(zhǎng)度、氨基酸殘基的構(gòu)型與載體及動(dòng)物健康狀態(tài)也是影響吸收的因素.Savoie等人[47]對(duì)19種動(dòng)、植物性(豆科、谷物)蛋白質(zhì)進(jìn)行體外消化試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物性蛋白質(zhì)釋出的肽與游離氨基酸的比例最高，谷物蛋白質(zhì)的釋放量最低.Hanh等人[48]研究證實(shí)了衰老和高血壓的發(fā)展會(huì)影響肽的吸收.

4.2應(yīng) 用2019年9月20日，全球首個(gè)口服胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist，GLP-1 RA)索馬魯肽片由美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市.索馬魯肽刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素并抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素從而降低空腹和餐后血糖.如圖5所示，索馬魯肽由31個(gè)氨基酸組成，結(jié)構(gòu)類似于天然胰高血糖素樣肽-1(GLP-1).第8位的丙氨酸被α-氨基異丁酸取代，這使藥物對(duì)二肽基肽酶4(DPP-4)的降解更具抵抗力; 在26位的賴氨酸上增加了十八碳鏈烷基二酸，增加了與白蛋白的結(jié)合力，延長(zhǎng)了血漿半衰期并降低了藥物的腎臟清除率; 34 位賴氨酸被精氨酸取代，可以通過限制分子中剩余賴氨酸的?；瘉碓鰪?qiáng)藥物的穩(wěn)定性，促進(jìn)了藥物在胃黏膜的吸收[49].

圖5 索馬魯肽片劑結(jié)構(gòu)

Garcia-Castillo等人[50]合成了一種經(jīng)過神經(jīng)酰胺和寡糖結(jié)構(gòu)域修飾的糖鞘脂，腸促胰島素激素(GLP-1)與其共價(jià)結(jié)合，使脂質(zhì)作為分子載體，可以在粘膜上被吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)效率提高20～100倍.

細(xì)胞穿透肽(Cell-Penetrating Peptides，CPPs)，通過非共價(jià)分子間的相互作用，在口服胰島素給藥系統(tǒng)中作為一種潛在的吸收增強(qiáng)劑.Khafagy等人[51]研究一種新型滲透蛋白(Penetratin)—“PenetraMax”的腸道促吸收能力，得出L型和D型的PenetraMax分別在回腸和結(jié)腸增加腸道胰島素吸收的能力最大.陽(yáng)離子精氨酸和疏水色氨酸是CPPs細(xì)胞內(nèi)化的關(guān)鍵氨基酸成分.Kamei等人[52]研究發(fā)現(xiàn)L-精氨酸和L-色氨酸可以增強(qiáng)胰島素口服給藥.

表1 可以穿透細(xì)胞的肽的氨基酸序列和分子量

CPPs對(duì)胃腸道的遞送效果是非特異性的，為了實(shí)現(xiàn)肽介導(dǎo)的靶向遞送，應(yīng)用噬菌體展示技術(shù)，可以從多種多樣的肽庫(kù)中篩選出具有特定功能的新型選擇性肽[44].

幾十年來，科學(xué)家們研究了多種技術(shù)以提高多肽藥物的口服生物利用度，包括使用酶抑制劑(如糖膽酸鈉、胰蛋白酶抑制劑、甲磺酸卡莫司他、桿菌肽、卵泡素)和滲透促進(jìn)劑(Penetration Enhancer，PE)(如洗滌劑、表面活性劑、膽鹽、螯合劑)、化學(xué)修飾、粘著聚合物(PEGs, P(MAA-g-EG)，凝集素微粒，硫代聚合物)、納米載體、油相基質(zhì)及結(jié)腸靶向等[40,53,54].PepT1靶向的聚合物膠束極大地增強(qiáng)了水溶性差的藥物的口服吸收[55].多孔硅膠是一種新型有效的肽類微載體.Imai等人[56]研究表明多孔硅膠具有保護(hù)肽降解的潛力.

5 其他吸收通道

除腸道吸收途徑，多肽類藥物其他吸收途徑的研究及臨床應(yīng)用也取得了進(jìn)展.以胰島素為例，目前已經(jīng)研究出了一系列的無針給藥方法作為每日胰島素治療的替代方法，包括口服、肺、鼻和經(jīng)皮方法[57].

5.1透皮吸收近年來，胰島素經(jīng)皮給藥作為皮下治療糖尿病的一種有吸引力的替代方法被廣泛研究.透皮系統(tǒng)輸送的胰島素能夠避免消化道中的化學(xué)和酶降解[57].Yuanpeng Wang等人[58]研究出一種透皮貼片，其被胰島素/聚L-谷氨酸(PGA)層層包裹實(shí)現(xiàn)胰島素的透皮運(yùn)輸.Yongping Chen等人[59]研究發(fā)現(xiàn)合成肽ACSSSPSKHCG可促進(jìn)胰島素透皮給藥.

5.2粘膜給藥鼻粘膜、口腔粘膜給藥是肽類藥物較適合的給藥途徑.

2009年，Khafagy等人[60]研究了CPPs是否影響胰島素的鼻吸收.在給藥胰島素溶液后沒有觀察到明顯的低血糖反應(yīng)，表明胰島素在鼻腔中沒有吸收發(fā)生.相比之下，聯(lián)合使用0.5 mmol/L胰島素和CPPs可以增加胰島素吸收.與其他CPPs相比，L-Penetratin是最有效的胰島素吸收促進(jìn)劑.相反，增加D-Penetratin濃度會(huì)降低鼻胰島素吸收效率.但是對(duì)于口服胰島素來說，D-Penetratin是一種強(qiáng)大但短暫的吸收促進(jìn)劑.另外，給藥L-Penetratin并沒有改變鼻膜的完整性.

鼻飼胰島素除治療糖尿病外，還被認(rèn)為是阿爾茨海默病(AD)或輕度認(rèn)知障礙(MCI)的可能治療方法.Avgerino等人[61]研究胰島素對(duì)AD或MCI患者認(rèn)知功能的影響，得出鼻內(nèi)胰島素改善了apoe4(-)AD或MCI患者的故事回憶能力.Opstal等人[62]利用定制的鼻腔噴霧器使用胰島素或安慰劑，研究攝入葡萄糖后下丘腦功能性磁共振成像(fMRI)，發(fā)現(xiàn)血氧依賴水平(Blood Oxygen Level Dependent，BOLD)的反應(yīng)下降在鼻內(nèi)應(yīng)用胰島素后增強(qiáng).

口腔黏膜給藥方面提供了許多優(yōu)勢(shì)，使其在遞送肽和蛋白質(zhì)方面具有吸引力[63].而且，在發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，可以方便快捷地取出制劑.然而，口腔粘膜仍然表現(xiàn)出一些滲透性限制的特性.

5.3其他途徑肺部給藥系統(tǒng)(Pulmonary Drug Delivery System, PDDS)是指藥物經(jīng)特殊給藥裝置直接進(jìn)入呼吸道發(fā)揮局部或全身治療作用的給藥系統(tǒng).PDDS劑型包括定量吸入氣霧劑、霧化劑和干粉吸入劑等,近年來多用于哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病等的治療.1995年，Stanley等人[64]探究了霧化重組人DNaseⅠ治療肺部囊性纖維化.

因?yàn)榉尾克幬镂崭叨焖?，并且避免了首次通過肝臟代謝.所以從肺部吸收多肽和蛋白質(zhì)比從其他任何非侵入性的給藥途徑都更有效.然而，長(zhǎng)期給健康的肺部用藥可能會(huì)引起毒性問題，因此明智的做法是考慮用它來治療短期疾病.吸入胰島素粉霧劑Afrezza(MannKind公司)在2014年由FDA批準(zhǔn)上市.Greene等人[65]研究表明在非臨床安全性研究中，長(zhǎng)期使用Afrezza沒有不良肺部反應(yīng).

6 總結(jié)與展望

盡管對(duì)于寡肽的腸道吸收已經(jīng)有許多證據(jù)表明四肽以上的肽可以被完整吸收，但是這依然是個(gè)別肽的例子而并非規(guī)律.此外，關(guān)于寡肽吸收的實(shí)驗(yàn)體外模型與大鼠模型雖然可以與人腸道類似，但是并不是真實(shí)的人體腸道環(huán)境，真實(shí)環(huán)境復(fù)雜要素要更多.關(guān)于寡肽腸道多種通路的深入研究有助于提高寡肽的生物利用度，保證寡肽結(jié)構(gòu)和功能的完整性.進(jìn)而探究寡肽類藥物無痛無損傷的給藥途徑，增強(qiáng)療效，減少治療的痛苦和繁瑣，同時(shí)也有助于多肽類保健功能因子的開發(fā)，有助于多肽類功能食品的機(jī)制研究.