銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液聯(lián)合腦苷肌肽治療急性腦梗死效果及對血清S100B、MMP-9的影響

尹慶娜 龔曉慧

【摘要】 目的：探討銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液（DGMI）聯(lián)合腦苷肌肽治療急性腦梗死效果及對血清鈣結(jié)合蛋白S100B、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的影響。方法：選取2019年1月-2021年1月在葫蘆島市中心醫(yī)院確診的120例急性腦梗死患者，將其隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組60例。對照組采用DGMI治療，觀察組采用DGMI聯(lián)合腦苷肌肽治療，均持續(xù)治療2周。分別于治療前后，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損，采用日常生活能力量表（ADL）評估兩組患者日常生活能力，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定兩組患者血清中MMP-9、S100B、血管性血友病因子（vWF）、血小板膜蛋白-140（GMP-140）和凝血酶原片段（F1+2）的水平，采用凝血酶法測定血漿纖維蛋白原（Fg）水平。記錄兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療總有效率為96.67%，高于對照組的85.00%（P<0.05）;治療后，觀察組患者NIHSS評分下降、ADL評分上升，變化均比對照組更明顯（P<0.05）;觀察組患者血清中S100B、MMP-9表達(dá)水平均明顯低于對照組（P<0.05）;觀察組血漿凝血指標(biāo)vWF、GMP-140、Fg和F1+2水平明顯均低于對照組（P<0.05）;觀察組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67 %，低于對照組的23.33%（P<0.05）。結(jié)論：DGMI聯(lián)合腦苷肌肽治療可以明顯修復(fù)患者神經(jīng)功能缺損，提高患者生活自理能力，降低患者血清S100B，MMP-9和血漿vWF、GMP-140、Fg和F1+2水平，提高急性腦梗死患者的臨床療效。

【關(guān)鍵詞】 銀杏二萜內(nèi)酯葡胺 腦苷肌肽 鈣結(jié)合蛋白S100B 基質(zhì)金屬蛋白酶-9 急性腦梗死

Curative Effect of Ginkgo Diterpene Lactone Meglumine Injection Combined with Cerebroside Carnosine on Acute Cerebral Infarction and Its Influences on Serum S100B and MMP-9/YIN Qingna， GONG Xiaohui. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： 0-082

[Abstract] Objective： To explore the curative effect of Ginkgo Diterpene Lactone Meglumine Injection combined with Cerebroside Carnosine on acute cerebral infarction and its influences on serum calcium-binding protein S100B and matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）. Method： A total of 120 patients confirmed with acute cerebral infarction in Huludao Central Hospital were enrolled between January 2019 and January 2021. They were randomly divided into observation group and control group， 60 cases in each group. The control group was treated with Ginkgo Diterpene Lactone Meglumine Injection， while observation group was treated with Ginkgo Diterpene Lactone Meglumine Injection combined with Cerebroside Carnosine. All patients were treated for 2 weeks. Before and after treatment， neurological impairment of acute cerebral infarction patients was evaluated by national institutes of health stroke scale （NIHSS）. The activities of daily living were assessed by activity of daily living scale （ADL）. The levels of serum MMP-9， S100B， von willebrand factor （vWF）， platelet membrane protein-140 （GMP-140） and prothrombin fragment （F1+2） were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Plasma fibrinogen （Fg） level was detected by thrombin method. The occurrence of adverse reactions during treatment in both groups was recorded. Result： The total effective rate in observation group was 96.67%， higher than 85.00% in control group （P<0.05）. After treatment， NIHSS score was decreased， while ADL score was increased in observation group， and the above changes were more significant than those in control group （P<0.05）. The expression levels of serum S100B and MMP-9 in observation group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. The levels of plasma vWF， GMP-140， Fg and F1+2 in observation group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 6.67%， lower than 23.33% in the control group （P<0.05）. Conclusion： Ginkgo Diterpene Lactone Meglumine Injection combined with Cerebroside Carnosine can significantly repair neurological impairment， improve self-care ability， reduce levels of serum S100B and MMP-9 and plasma vWF， GMP-140， Fg and F1+2， and improve clinical curative effect on patients with acute cerebral infarction.

[Key words] Ginkgo Diterpene Lactone Meglumine Cerebroside Carnosine Calcium-binding protein S100B Matrix metalloproteinase-9 Acute cerebral infarction

First-author’s address： Huludao Central Hospital， Liaoning Province， Huludao 125000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.018

急性腦梗死是最常見的卒中類型，早期有效的治療可以最大限度地改善腦梗死患者的生存狀況[1]。既往文獻(xiàn)[2-3]研究表明，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液（DGMI）是一種安全有效的治療急性腦梗死的手段。本研究采用DGMI聯(lián)合腦苷肌肽治療急性腦梗死，DGMI是一種中藥制劑，有舒筋活血的功效，可以有效改善急性腦梗死患者腦部血液流動狀況，DGMI在治療急性腦梗死方面已經(jīng)取得了廣泛應(yīng)用。腦苷肌肽可以有效改善腦部循環(huán)代謝功能[4-5]。既往病理學(xué)研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和血清鈣結(jié)合蛋白（S100B）在急性腦梗死患者體內(nèi)會呈現(xiàn)異常表達(dá)[6-7]，本研究通過監(jiān)測血清MMP-9和S100B水平，探究本治療方法對其的影響。由于腦梗死的主要表現(xiàn)形式是腦血栓，因此本研究也通過監(jiān)測血管性血友病因子（vWF）、P-選擇素（GMP-140）、血漿纖維蛋白原（Fg）、凝血酶原片段（F1+2）四個凝血功能相關(guān)指標(biāo)來判斷急性腦梗死患者血栓形成情況?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2021年1月在葫蘆島市中心醫(yī)院確診的120例急性腦梗死患者，男68例，女52例;年齡50～72歲，平均（60.92±4.89）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》及《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，8];經(jīng)影像學(xué)診斷為急性腦梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他重大器官功能不足者;（2）精神不穩(wěn)定及有認(rèn)知障礙疾病者;（3）昏迷狀態(tài)者;（4）近期接受大型外科手術(shù)者;（5）不愿配合者。將其隨機(jī)分為觀察組（n=60）和對照組（n=60）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者及家屬了解并知情同意。

1.2 治療方法 兩組均進(jìn)行基礎(chǔ)治療，包括抗血小板治療、控制患者血糖血壓血脂、防治并發(fā)癥等。對照組采用DGMI治療（生產(chǎn)廠家：江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20120024，規(guī)格：5 mL），5 mL DGMI加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療2周。觀察組采用DGMI聯(lián)合腦苷肌肽注射液（生產(chǎn)廠家：吉林四環(huán)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22025046，規(guī)格：2 mL）治療，25 mL腦苷肌肽注射液加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效。治療后NIHSS評分較治療前減少>90%為基本治愈;治療后NIHSS評分較治療前減少45%～90%為顯效;治療后NIHSS評分較治療前減少17%～44%為有效;治療后NIHSS評分較治療前減少<17%或增加則為無效[8]?？傆行?（基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 臨床癥狀 比較兩組神經(jīng)功能缺損程度。參考NIHSS量表進(jìn)行評價，評分為0～42分，評分越高表示神經(jīng)缺損越嚴(yán)重[9]。比較兩組日常生活能力。參考ADL量表進(jìn)行評價，總分100分，評分越高表示日常生活自理能力越高[10]。

1.3.3 血清學(xué)指標(biāo) 分別在治療前后檢測血清中S100B、MMP-9、vWF、GMP-140、F1+2和Fg的水平。用ELISA方法檢測血清中MMP-9、S100B、vWF、GMP-140和F1+2水平，試劑均購于晶美生物技術(shù)有限公司;采用sysmex CA-500型全自動血凝儀測定血液中Fg水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄觀察組和對照組患者治療期間出現(xiàn)頭暈、頭痛，皮疹等不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布且方差齊的計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料用率表示，采用字2檢驗。以P<0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男32例，女28例;年齡50～72歲，平均（62.97±4.93）歲。對照組男36例，女24例;年齡50～72歲，平均（58.87±4.82）歲。兩組年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率為96.67%，高于對照組患者的85.00%（字2=4.904，P=0.027），見表1。

2.3 兩組治療前后NIHSS和ADL評分比較 治療前，觀察組和對照組患者的NIHSS、ADL評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組和對照組患者的NIHSS評分均顯著減少，ADL評分均顯著增加（P<0.05），且觀察組NIHSS評分低于對照組，ADL評分高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血清中S100B、MMP-9水平比較 治療前，觀察組和對照組患者的血清中S100B、MMP-9表達(dá)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組和對照組患者血清中S100B、MMP-9表達(dá)水平均明顯降低（P<0.05），且觀察組患者血清中S100B、MMP-9表達(dá)水平均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組血漿凝血指標(biāo)比較 治療前，觀察組和對照組患者的血漿中vWF、GMP-140、F1+2和Fg水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組和對照組患者血漿中vWF、GMP-140、F1+2和Fg水平均明顯低于治療前（P<0.05），且觀察組患者血漿中vWF、GMP-140、F1+2和Fg水平均低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，明顯低于對照組的23.33%（字2=6.536，P=0.011），見表5。

3 討論

急性腦梗死是指腦組織在大腦供血出現(xiàn)障礙后發(fā)生的局部壞死，患者常伴有眩暈、頭痛等癥狀，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)偏癱和昏迷[11]。基于急性腦梗死的病理學(xué)基礎(chǔ)，如果可以恢復(fù)患者腦部血液循環(huán)，修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞，便可明顯提高治療效果，因此修復(fù)神經(jīng)元是目前治療腦梗死的主要著重點[12]。本研究結(jié)果顯示，DGMI聯(lián)合腦苷肌肽治療可以明顯降低患者NIHSS評分、提高患者ADL評分，對應(yīng)反映了患者神經(jīng)功能缺損程度好轉(zhuǎn)，日常生活自理能力提高，說明患者腦損傷有所好轉(zhuǎn)，該治療方法在臨床上可行。既往研究顯示，DGMI中的有效成分銀杏內(nèi)酯可以通過修復(fù)血腦屏障、調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平、改善腦組織血液循環(huán)而對腦組織缺血性疾病具有良好臨床治療效果[13]。腦梗死多與腦血栓的形成有關(guān)，銀杏內(nèi)酯可抑制血小板聚集從而減少血栓形成，從而減少動脈粥樣斑塊的形成，達(dá)到早期預(yù)防的作用[14]。與對照組相比，觀察組所用治療方案對于改善急性腦梗死效果更好，考慮是加入腦苷肌肽所產(chǎn)生的效果，腦苷肌肽是近幾年常用的可促進(jìn)神經(jīng)再生的神經(jīng)保護(hù)劑，可以減輕腦神經(jīng)的損傷[15]。

本研究顯示，該治療方法也能夠顯著降低患者血清S100B、MMP-9的水平，從而提高急性腦梗死患者的臨床療效。既往研究證明，腦損傷時神經(jīng)細(xì)胞膜被破壞，細(xì)胞內(nèi)大量蛋白質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞間隙，通過這些蛋白水平的變化可以反映中樞神經(jīng)受損程度[16]。MMP-9參與了腦梗死的發(fā)生發(fā)展，破壞正常血腦屏障，是形成血栓的重要因素。S100B蛋白富含于腦組織，其水平異常時會產(chǎn)生神經(jīng)毒性使疾病惡化[17]。本研究所采用的治療方法可以顯著改善患者血清S100B、MMP-9的水平，這可能是由于：使用DGMI后，腦組織缺血、缺氧的環(huán)境得到改善，而在治療中加入腦肌苷肽，使得患者血清S100B、MMP-9的水平降低到一個更低的水平，說明可以通過腦肌苷肽來調(diào)節(jié)神經(jīng)元的代謝，改善神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)以期達(dá)到修復(fù)神經(jīng)損傷的目的，通過腦苷肌肽起到緩解缺血所致的腦損傷的作用。

本研究顯示，觀察組和對照組患者血漿中vWF、GMP-140、F1+2和Fg水平均明顯低于治療前，并且觀察組患者上述指標(biāo)水平降低程度明顯大于對照組患者。vWF含量可以描述血管內(nèi)皮細(xì)胞受損程度;GMP-140水平在血小板激活后會被大量釋放至血漿，因此可以作為血小板活化的標(biāo)志指標(biāo);F1+2是凝血酶從Fg上水解下的片段，可以特異性標(biāo)志凝血酶活化過程。因此，上述幾項指標(biāo)水平的明顯下降一定程度上可以說明這種聯(lián)合治療方案可以有效降低患者血栓形成的概率[18]。

綜上所述，在常規(guī)的DGMI治療急性腦梗死的基礎(chǔ)上聯(lián)合腦苷肌肽治療的效果更好，可以有效改善患者腦水腫、恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)損傷、提高患者正常生活自理能力，值得在臨床上應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-06-09） （本文編輯：占匯娟）