腦苷肌肽的臨床應(yīng)用進展

沙 皖，陳路佳，盧海波，胡曉藝，胡正波

（中國人民解放軍第452醫(yī)院，四川 成都 610021）

腦苷肌肽為復(fù)方制劑，是由健康家兔肌肉提取物和牛腦神經(jīng) 節(jié)苷脂提取物混合制成的無菌水溶液。目前作為神經(jīng)營養(yǎng)藥物，腦苷肌肽已被臨床實踐證實對急性腦血管病變、神經(jīng)損傷恢復(fù)、糖尿病周圍神經(jīng)病變、新生兒缺血缺氧性腦病、帕金森病、癡呆、精神分裂癥等均療效確切。筆者就腦苷肌肽的作用機制及臨床應(yīng)用進行了綜述。

1 作用機制

腦苷肌肽注射液是由多種神經(jīng)節(jié)苷脂、多肽、氨基酸、核酸組成的復(fù)方制劑，含有豐富的神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1，GD1a，GD1b，GT1b等）和天然生物活性多肽[1－4]，具有神經(jīng)修與再生、神經(jīng)保護、營養(yǎng)與供能等作用，與神經(jīng)細胞生長、發(fā)育、可塑性及學習記憶等高級神經(jīng)功能密切相關(guān)，能促進受損中樞及周圍神經(jīng)組織的功能恢復(fù)[5－7]。腦苷肌肽注射液所含的多種神經(jīng)節(jié)苷脂可參與神經(jīng)元細胞膜合成，促進神經(jīng)干細胞分化、軸突生長和突觸形成，還可調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶（AC）、三磷酸腺苷(ATP)酶、蛋白激酶等酶活性，維持有效的神經(jīng)代謝，促進神經(jīng)組織修復(fù)。腦苷肌肽還具有保護神經(jīng)細胞膜結(jié)構(gòu)完整性的作用，保持膜 Na＋，K＋－ATP酶、Ca2＋，Mg2＋－ATP酶活性，并可拮抗興奮性氨基酸過度釋放，能抑制病理性脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少自由基產(chǎn)生，從而減輕腦水腫和神經(jīng)細胞損傷。腦苷肌肽具有營養(yǎng)與供能作用，其所含的多肽、游離氨基酸等成份能透過血腦屏障，激活和促進神經(jīng)細胞蛋白質(zhì)合成，提供和補充神經(jīng)代謝所需的特異性營養(yǎng)物質(zhì)，促進腦神經(jīng)新陳代謝，為生命活動及組織修復(fù)提供能量補充和營養(yǎng)支持。

2 臨床應(yīng)用

2.1 急性腦血管病變

急性缺血性卒中：治療基本原則是早期溶栓、早期藥物和康復(fù)治療。國內(nèi)腦梗死患者在6 h以內(nèi)就診率僅有15%，急性腦梗死絕大多數(shù)患者失去了最佳溶栓治療時機。神經(jīng)細胞損害引起的神經(jīng)功能障礙是急性腦梗死的核心問題，對于急性腦梗死超過6 h患者治療的首要任務(wù)是保護和恢復(fù)神經(jīng)細胞功能[8]。有研究[9]共納入14個RCT，1 524例急性缺血性腦卒中患者。Meta分析結(jié)果表明，腦苷肌肽可明顯改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損[OR ＝ 3.62，95%CI（2.52，5.19）， P ＜ 0.05]，3 個月隨訪神經(jīng)功能改善 [OR ＝ 2.38，95%CI（1.28，4.40）， P ＜ 0.05]，NIHSS評分和ESS評分結(jié)果表明治療組療效優(yōu)于對照組，分別為[WMD ＝ － 3.22，95%CI（ － 3.60， － 2.84）， P ＜ 0.05]，[WMD ＝17.64，95%CI（11.37，33.90）， P ＜ 0.05]；日常生活活動能力評分比較治療組優(yōu)于對照組[WMD ＝ 14.43，95%CI（0.16，28.69），P＜0.05]。腦苷肌肽有助于改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能缺損，但對遠期生存率、殘疾率的影響尚不清楚。

腦出血：基礎(chǔ)治療仍以內(nèi)科治療為主，監(jiān)測血壓和控制腦水腫是臨床主要的治療方法。急性腦內(nèi)出血損傷可能是血腫造成的即刻出現(xiàn)的直接后果，或是腦內(nèi)出血發(fā)生不久的后繼效應(yīng)，如神經(jīng)元損傷、細胞毒性水腫、電解質(zhì)紊亂、血腦屏障的破壞等，加重臨床癥狀。閆春雷等[10]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用腦苷肌肽治療腦干出血，治療組總有效率為81.25%，高于對照組的43.28%；病死率為6.25%，低于對照組的37.44%。王曉雪等[11]對比了腦苷肌肽與胞磷膽堿治療急性腦出血的療效，腦苷肌肽組有效率優(yōu)于對照組，臨床神經(jīng)功能缺損評分差異有統(tǒng)計學意義。

2.2 神經(jīng)損傷恢復(fù)

腦顱損傷：顱腦損傷發(fā)生后，神經(jīng)元產(chǎn)生嚴重的原發(fā)損傷，伴發(fā)一系列的繼發(fā)性損傷，包括腦水腫、電解質(zhì)紊亂、Ca2＋超載、能量代謝障礙、興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性和自由基的損害等，造成大腦神經(jīng)細胞死亡，產(chǎn)生神經(jīng)功能障礙。臧旭峰等[12]研究表明，腦損傷后，血清中白細胞介素8(IL－8)和腫瘤壞死因子α(TNF－α)升高，腦干肌肽可能通過抑制腦外傷后IL－8和TNF－α的合成與分泌，降低全身和局部的炎性反應(yīng)程度，從而發(fā)揮腦神經(jīng)保護作用。袁曉東等[13]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用腦苷肌肽治療急性顱腦損傷，中型顱腦損傷、開顱手術(shù)、硬膜下及腦內(nèi)血腫預(yù)后良好率分別為 79.04% ，59.18% ，68.00% 。張冬根等[14]應(yīng)用腦苷肌肽治療重癥顱腦損傷，3個月后格拉斯哥治療結(jié)果分級比較，治療組恢復(fù)良好和中殘的患者占84%，優(yōu)于對照組的61%。腦苷肌肽治療顱腦損傷，可縮短昏迷時間，促進腦功能恢復(fù)，改善預(yù)后減輕腦水腫，降低病死率和傷殘率，改善預(yù)后。

腦癱：腦癱是大腦在尚未成熟階段，受到損害或損傷導(dǎo)致以運動障礙和姿勢障礙為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，嚴重影響小兒身心健康，目前治療以理學療法為主。郭新會等[15]應(yīng)用腦苷肌肽輔以理學療法治療小兒腦癱療效明顯，有效率87.15%，高于單純理學療法的67.15%。腦苷肌肽具有神經(jīng)修復(fù)、神經(jīng)保護、營養(yǎng)與供能的三重作用，起到了腦癱從中樞到末稍的促通作用，配合理學療法效果明顯。

偏癱：卒中發(fā)生后，偏癱是神經(jīng)肌肉系統(tǒng)功能障礙的主要臨床表現(xiàn)，是卒中患者致殘的主要原因。應(yīng)用適當?shù)乃幬铮缙谀X保護、搶救受損的腦細胞、重塑腦功能，與早期康復(fù)同等重要。李澤平等[16]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用腦苷肌肽治療偏癱，治療后改良巴氏指數(shù)、Fugl－Meyer評分間改善均優(yōu)于常規(guī)治療。

2.3 糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病常見的主要慢性并發(fā)癥之一，是影響糖尿病預(yù)后的主要因素。有研究[17－18]應(yīng)用腦苷肌肽治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，有效率、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCN）改善優(yōu)于常規(guī)治療。

2.4 新生兒缺血缺氧性腦病(HIE)

HIE是指圍產(chǎn)期缺氧窒息導(dǎo)致腦的缺氧缺血性損害。HIE患兒在早期使用營養(yǎng)腦細胞藥物可改善預(yù)后、減少腦癱等嚴重后遺癥的發(fā)生。筆者于2013年3月對腦苷肌肽治療HIE進行系統(tǒng)評價[19－23]，共納入 19篇 RCT，包括 1 353例 HIE 患兒。Meta分析結(jié)果顯示，腦苷肌肽治療HIE有效率優(yōu)于對照組[OR＝4.56，95%CI（3.29，6.34），P ＜ 0.000 01]，臨床癥狀（驚厥、昏迷、顱高壓、肌張力、原始反射恢復(fù)）恢復(fù)天數(shù)短于對照組，新生兒行為神經(jīng)評分高于對照組 [MD ＝ 3.89，95%CI（2.01，5.35）， P ＜ 0.000 1]，復(fù)查 頭 顱 CT 正 常 率 高 于 對 照 組 [MD ＝5.98，95%CI（3.04，11.74），P ＜ 0.000 01]，差異均有統(tǒng)計學意義。

2.5 帕金森病

帕金森病是中老年常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，以黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為特征。腦苷肌肽可增加多巴胺的合成和釋放，增強復(fù)方左旋多巴療效，改善癥狀。朱傳兵等[24]應(yīng)用腦苷肌肽聯(lián)用左旋多巴治療帕金森病，有效率及改良統(tǒng)一帕金森量表改善優(yōu)于單用復(fù)方左旋多巴。

2.6 癡呆

血管性癡呆（VD）：是指與腦血管因素有關(guān)的癡呆，在腦血管壁病變基礎(chǔ)上，由于并發(fā)腦血管疾病如血管痙攣、硬化等原因引起腦部供血不足，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)智能損害的綜合征。有研究[25－26]應(yīng)用腦苷肌肽聯(lián)用尼莫地平或奧拉西坦等治療血管性癡呆，表明簡易智能狀態(tài)檢查（MMSE）評分、日常生活能力量表（ADL）評分改善優(yōu)于單用尼莫地平或奧拉西坦。

阿爾茨海默病（AD）：為最常見的癡呆類型，約占全部癡呆患者的50%。洪華容等[27]研究表明，腦苷肌肽可以有效恢復(fù)部分因阿爾茨海默病所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激水平及TNF－α的升高，減少大腦皮層的淀粉樣斑塊，提高學習記憶能力和空間位置定位能力得到提高。劉曉娟等[28]應(yīng)用腦苷肌肽治療MMSE評分、ADL評分、老年臨床評定量表（SCAG）評分改善均明顯。

2.7 精神分裂癥

精神分裂癥的病因至今未明，患者存在不同程度的大腦損害，隨著病情的發(fā)展，神經(jīng)元逐漸發(fā)生變性和／或萎縮，最終可能發(fā)展成精神衰退。有人[29－30]在抗精神病藥物（氯氮平、利培酮等）基礎(chǔ)上聯(lián)用腦苷肌肽，有效率、簡明精神科量表（BPRS）積分、陰性癥狀評定量表（SANS）積分、陽性癥狀評定量表（SAPS）積分等改善均優(yōu)于單用抗精神病藥物，且不良反應(yīng)發(fā)生率沒有差異。

2.8 其他

眼底病變：楊永升等[31]研究表明腦苷肌肽有促進視網(wǎng)膜細胞生長發(fā)育作用，對視網(wǎng)膜變性模型小鼠視網(wǎng)膜變性過程有一定的緩解作用。有研究表明[32]，腦苷肌肽對挫傷性眼底病變視覺誘發(fā)電位(VEP)的潛伏期的影響有臨床應(yīng)用價值。

酒精中毒：急性酒精中毒是指短期內(nèi)飲用過量的乙醇而出現(xiàn)的中樞神經(jīng)興奮、共濟失調(diào)或昏睡、昏迷癥狀。楊彩霞[32]應(yīng)用腦苷肌肽治療急性酒精中毒患者，對神志清醒時間和癥狀消失時間等方面進行對照比較，腦苷肌肽治療組優(yōu)于常規(guī)治療。

椎－基底動脈供血不足(VBI)：VBI大多發(fā)生于中老年患者，多有動脈硬化、頸椎病、高血壓病史。宋瑩慧等[33]應(yīng)用腦苷肌肽治療VBI眩暈患者，療效、經(jīng)顱多普勒超聲優(yōu)于丹參治療組。丹參治療組中2例出現(xiàn)注射部位發(fā)紅、瘙癢，經(jīng)減慢滴速及熱敷后癥狀漸消失。

3 不良反應(yīng)

上述臨床試驗中均指出，腦苷肌肽無明顯不良反應(yīng)，安全性高。檢索腦苷肌肽不良反應(yīng)，得到6篇文獻[34－39]報道，包括過敏8例、藥物熱13例、誘發(fā)癲癇2例，原因主要與患者的年齡、給藥劑量、給藥速度相關(guān)。因此老年患者應(yīng)慎用該藥，臨床使用時應(yīng)注意給予合適劑量；靜脈滴注應(yīng)緩慢；療程長的應(yīng)監(jiān)測血、尿常規(guī)及肝、腎功能等；避免與中藥注射劑聯(lián)用。

4 結(jié)語

根據(jù)目前對腦苷肌肽的作用機制及臨床研究表明，對于中樞神經(jīng)損傷、周圍神經(jīng)損傷的治療，腦苷肌肽是安全性高、不良反應(yīng)少、臨床療效較好的神經(jīng)營養(yǎng)藥物。隨著對腦苷肌肽機制及臨床合理應(yīng)用的深入研究，其在促進神經(jīng)組織修復(fù)、減輕神經(jīng)細胞損傷、為生命活動及組織修復(fù)提供能量補充和營養(yǎng)支持等方面將發(fā)揮重要作用。

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