左歸丸加西洋參防治療干擾素α－2a所致中性粒細(xì)胞減少30例

趙雅麗

（河北省圍場(chǎng)滿族蒙古族自治縣中醫(yī)院，河北 承德 068450）

聚乙二醇干擾素α－2a是治療慢性丙型肝炎的有效藥物，具有廣譜抗病毒、抑制細(xì)胞增殖以及提高免疫功能的作用，是美國(guó)食品和藥物管理局最早批準(zhǔn)用于治療病毒性肝炎的抗病毒藥物，而且被公認(rèn)為對(duì)慢性丙型肝炎有長(zhǎng)期確切的療效。其目前在臨床廣泛應(yīng)用，但其有較多的不良反應(yīng)，如流感樣癥狀、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、食欲減退等，以及感冒樣綜合征、骨髓抑制、消化道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也報(bào)道有嚴(yán)重不良反應(yīng)，如引起血小板急劇下降并導(dǎo)致眼出血及血尿，或引起心臟不良反應(yīng)、腎功能衰竭[1－2]。筆者觀察分析了60例中醫(yī)證屬肝腎陰虛型慢性丙型肝炎患者以左歸丸加西洋參治療聚乙二醇干擾素α－2a所致中性粒細(xì)胞減少的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年至2013年10月我院收治的符合中醫(yī)證屬肝腎陰虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)的慢性丙型肝炎患者，參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]，主證有眩暈耳鳴、顴紅咽干，五心煩熱，盜汗；次證有腰膝酸軟，失眠多夢(mèng)，低熱，或男子夢(mèng)遺，女子月經(jīng)不調(diào)；舌紅少苔，脈弦細(xì)數(shù)。患者病毒分型為1b型，共60例，均符合《丙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)：急慢性丙型肝炎病程超過半年，或原有丙型肝炎病史；具有肝炎癥狀、體征及功能異常；除外其他型肝炎，血清抗－HCV陽性，或血清和（或）肝內(nèi)HCV－RNA陽性；經(jīng)干擾素α－2a抗病毒治療后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于0.75×109／L。發(fā)病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷[1]。將所有患者隨機(jī)均分為 2組。對(duì)照組 30例，男 21例，女9例；年齡 41～61歲，平均 51 歲；病程 2～7 年，平均（4.83±1.51）年。治療組 30例，男 23例，女 7例；年齡44～66歲，平均 55歲；病程 2～8年，平均（4.13 ±1.45）年。兩組患者性別、年齡、病程、病情輕重程度等一般資料比較，無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均應(yīng)用聚乙二醇干擾素α－2a（商品名派羅欣，F(xiàn).Hoffmann － La Roche Ltd.，國(guó)藥準(zhǔn)字 J 20030033），180 μg／次，每周1次，皮下注射。均在上午相同時(shí)間由檢驗(yàn)室指定人員采用相同手法抽取靜脈血，檢查血常規(guī)（日本 Sysmex XT－1800i血液分析儀）。治療期間若中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.0×109／L或血小板 ＜50×109／L，則將聚乙二醇干擾素 α －2a減量至 135 μg，每周復(fù)查血常規(guī)，如指標(biāo)恢復(fù)，則將聚乙二醇干擾素α－2a逐漸增加至原量；若中性粒細(xì)胞≤0.50 ×109／L 或血小板 ＜30 ×109／L，則停用聚乙二醇干擾素α－2a，并給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射。

當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.75×109／L時(shí)，治療組給予左歸丸加減（熟地黃 15 g，枸杞子 10 g，山茱萸 10 g，炙龜板 10 g，鹿角膠 10 g，菟絲子 10 g，牛膝 10 g，淮山藥 15 g，西洋參 5 g）與西洋參水煎服，1劑／日。對(duì)照組給予利可君片（商品名利可君，江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H32025443）20 mg，1日 3次。ALT或AST≥240 U／L時(shí)，應(yīng)用甘草酸二銨注射液150 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL、還原型谷胱甘肽1.8 g加入5%葡萄糖注射液100 mL，靜脈滴注，1次／日。兩組治療期間均禁用其他藥物，療程均為4周，觀察癥狀、體征、肝功能、血清HCV－RNA、粒細(xì)胞等的變化。

應(yīng)用相同大型自動(dòng)生化分析儀（日本Olympus AU2700型全自動(dòng)生化分析儀）檢查肝功能、腎功能、血糖，如發(fā)現(xiàn) ALT或AST≥400 U／L及 TBIL≥ 31.4 mmol／L時(shí)停用聚乙二醇干擾素 α－2a。應(yīng)用 ELISA法每3月檢查 HCV－RNA定量檢測(cè)。每周檢查血常規(guī)，觀察兩組患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率及降低程度；常規(guī)檢測(cè)肝功能、腎功能、血糖，甲狀腺功能、乙肝病毒血清標(biāo)志物、HCV －RNA 變化情況等[4－5]。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

中性粒細(xì)胞減少的分度標(biāo)準(zhǔn)：0度，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109／L；1 度，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（1.2～1.5）×109／L；2 度，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（1.0 ～1.2） ×109／L；3 度，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（0.75 ～1.0） ×109／L；4度，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75 ×109／L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 綜合療效

見表1。

表1 兩組臨床綜合療效比較[例（%）]

2.2 中性粒細(xì)胞療效

對(duì)照組與治療組中出現(xiàn)因中性粒細(xì)胞顯著減少而停用聚乙二醇干擾素α－2a者分別為1例和2例，以及中性粒細(xì)胞數(shù)量允許能繼續(xù)應(yīng)用α－2a干擾素者分別為29例和28例。兩組相比，有顯著性差異（χ2＝4.53，P ＜ 0.05）。兩組均無因肝功嚴(yán)重異常（前述停藥標(biāo)準(zhǔn)）停用干擾素者。兩組患者治療前后血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化的比較見表2。

表2 兩組治療前后血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化比較(X±s，109／L)

2.3 安全性

兩組治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能變化無顯著差異（P＞0.05），大便常規(guī)和尿常規(guī)治療前后亦均為正常，左歸丸加減與西洋參對(duì)人體肝功能、血糖、腎功能無不良影響。兩組均未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

丙型肝炎病毒高復(fù)制與免疫功能低下是慢性丙型肝炎發(fā)病的2個(gè)重要因素，應(yīng)用抑制病毒復(fù)制及調(diào)整機(jī)體免疫功能的藥物，對(duì)于改變HCV抗原抗體系統(tǒng)具有一定作用，并對(duì)HCV－RNA的陰轉(zhuǎn)有較肯定的效果。因此，目前干擾素α－2a治療慢性丙型肝炎已被普遍應(yīng)用，并取得了較滿意的療效，但因其?？梢鸢准?xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板下降，嚴(yán)重者必須停用，從而影響了治療進(jìn)程。洪余發(fā)[2]認(rèn)為，丙型肝炎為濕熱疫毒瘀結(jié)血分，臨床將其分為肝膽濕熱、疫毒瘀結(jié)、肝郁脾虛、氣滯血瘀、肝腎陰虛、脾腎陽虛6型，其中濕熱于疫毒瘀結(jié)所占比例最高，肝腎陰虛、脾腎陽虛臨床常見；同時(shí)，各證型在一定條件下可以互相轉(zhuǎn)化或兼見。在臨床工作中，按照中醫(yī)學(xué)理論辨證發(fā)現(xiàn)，慢性丙型肝炎患者肝腎陰虛型最為普遍，其中白細(xì)胞減少屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“虛勞”范疇。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，虛勞是以臟腑功能衰退、氣血陰陽不足為主要病機(jī)的多種慢性虛弱癥候的總稱。因此，補(bǔ)益肝腎為治虛之本。針對(duì)肝腎陰虛型慢性丙型肝炎，應(yīng)用自擬左歸丸加減與西洋參聯(lián)合利可君組方治療中性粒細(xì)胞減少[6]。左歸丸方中熟地之補(bǔ)腎為君；山藥之補(bǔ)脾，山茱之補(bǔ)肝為臣；配以枸杞補(bǔ)精，川膝補(bǔ)血，菟絲補(bǔ)腎中之氣，鹿膠、龜膠補(bǔ)督任之元。雖曰左歸，其實(shí)三陰并補(bǔ)，水火交濟(jì)之方也本方證為真陰不足、精髓虧損所致。腎藏精，主骨生髓，腎陰虧損，精髓不充，封藏失職，故頭暈?zāi)垦?、腰酸腿軟、遺精滑泄；陰虛則陽亢，迫津外泄，故自汗盜汗；陰虛則津不上承，故口燥舌干、舌紅少苔；脈細(xì)為真陰不足之象。治宜壯水之主，培補(bǔ)真陰。方中重用熟地滋腎填精，大補(bǔ)真陰，為君藥；山茱萸養(yǎng)肝滋腎，澀精斂汗；山藥補(bǔ)脾益陰，滋腎固精；枸杞補(bǔ)腎益精，養(yǎng)肝明目；龜、鹿二膠，為血肉有情之品，峻補(bǔ)精髓，龜板膠偏于補(bǔ)陰，鹿角膠偏于補(bǔ)陽，在補(bǔ)陰之中配伍補(bǔ)陽藥，取“陽中求陰”之義，均為臣藥。菟絲子、川牛膝益肝腎，強(qiáng)腰膝，健筋骨，俱為佐藥。西洋參具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰，清火生津之功效，諸藥合用，共奏滋陰補(bǔ)腎、填精益髓之效[7]。

本研究結(jié)果顯示，左歸丸加減與西洋參同利可君片均能治療α－2a干擾素所致中性粒細(xì)胞減少，但左歸丸與西洋參在降低因中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少而致聚乙二醇干擾素α－2a停藥方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（P ＜0.05），提升中性粒細(xì)胞效果顯著（P ＜0.05），且治療費(fèi)用低廉，適宜于更廣泛的治療人群。

綜上所述，在治療干擾素α－2a所致中性粒細(xì)胞減少時(shí)加用左歸丸與西洋參，可有效提升中性粒細(xì)胞水平，使聚乙二醇干擾素α－2a停用概率降低，從而使得抗病毒治療順利進(jìn)行，達(dá)到調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、抗纖維化的治療效果。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志，2004，22（2）：131 － 136.

[2]洪余發(fā).中醫(yī)辨證論治慢性丙型肝炎46例臨床觀察[J].衡陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2000，28（1）：66 － 68.

[3]周仲英.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].第2版.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007：2.

[4]World Health Organization.Hepatitis B.[EB ／OL].(2013－10－08).Http： ／／www.who.int／mediacentre ／factsheets／fs204 ／en ／.

[5]Lu FM，zhuang H.Management of hepatitis B in China[J].Chin Med J，2009，122（1）：3 － 4.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）[J].實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81 －89.

[7]劉士敬.干擾素不良反應(yīng)及防治[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2010（2）：11.