進(jìn)展期胃癌手術(shù)患者術(shù)前兩種化療方案對(duì)治療效果的影響*

廖春， 吳飛， 陳鳴鳳， 肖開(kāi)美， 羅溪

(德陽(yáng)市人民醫(yī)院 腫瘤科， 四川 德陽(yáng) 618000)

胃癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤，由于早期無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展為進(jìn)展期胃癌[1]。根治性手術(shù)是進(jìn)展期胃癌的主要治療方式，但無(wú)法達(dá)到生物學(xué)意義上的根治，術(shù)后仍有一定概率復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，故探討手術(shù)、放療、化療的綜合治理模式對(duì)提高根除率，延長(zhǎng)患者生存期具有重要意義[2-3]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前行輔助化療可縮小腫瘤體積，清除微小病灶，可提高手術(shù)切除率[4]。術(shù)前輔助化療的方案眾多，目前臨床多采用紫杉醇、多西他賽、伊立替康等化療藥物，但療效參差不齊，尚未形成規(guī)范化治療方案[5]。替吉奧與雷替曲塞均為新型抗腫瘤藥物，可提高局部進(jìn)展期胃癌患者臨床療效，但這兩種藥分別聯(lián)合伊立替康的療效鮮有報(bào)道[6]。本研究旨在比較替吉奧與雷替曲塞分別聯(lián)合伊立替康治療局部進(jìn)展期胃癌的臨床價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年3月—2019年3月收治的90例局部進(jìn)展期胃癌患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲;(2)經(jīng)病理組織學(xué)確診為胃癌;(3)治療前根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷為局部進(jìn)展期胃癌;(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心肝腎肺嚴(yán)重病變者;(2)曾接受過(guò)其他抗腫瘤治療者;(3)存在嚴(yán)重的骨髓抑制者;(4)伴隨嚴(yán)重感染者;(5)依從性差、未接受定期隨訪者。90例患者中，48例接受替吉奧聯(lián)合伊立替康治療，納入替吉奧組；42例接受雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療，納入雷替曲塞組；兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組進(jìn)展期胃癌患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients with advanced gastric cancer between two groups

1.2 方法

1.2.1治療方法 替吉奧組：第1天，伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20061276)180 mg/m2靜脈滴注；第1～14天，替吉奧(魯南制藥有限公司，H20100135)40 mg/m2餐后口服，2次/d，用藥14 d后停藥7 d，21 d為1療程。雷替曲塞組：第1天，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注；雷替曲塞3 mg/m2(南京正大天晴制藥有限公司，H20090325)靜脈滴注，用藥14 d后停藥7 d，21 d為1療程?；颊呔诨?個(gè)周期后，行肝腎功能、血常規(guī)、心電圖、胃鏡、消化道造影、上腹部增強(qiáng)CT等檢查，符合手術(shù)指征者行胃癌根治術(shù)治療，術(shù)后進(jìn)行為期2年的隨訪。

1.2.2化療療效判定 于化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。完全緩解：化療后腫瘤病灶完全消失，部分緩解：化療后腫瘤最大徑與垂直徑乘積減少50%以上，病情穩(wěn)定：化療后腫瘤最大徑與垂直徑乘積增加小于25%或減小少于50%，病情進(jìn)展：化療后腫瘤最大徑與垂直徑乘積增加25%以上?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%[8]。

1.2.3檢測(cè)指標(biāo) 分別于化療前、化療2個(gè)療程后次日，采用UniCel DxH 600血細(xì)胞分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特)測(cè)定血紅蛋白水平，JK-09型血液分析儀(日本島津)測(cè)定活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)及D-二聚體(D-D)水平。

1.2.4化療不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 采用抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)化療期間的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、血小板減少、白細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性、手足綜合征。不良反應(yīng)分級(jí)：0級(jí)表示無(wú)不良反應(yīng)、1級(jí)表示輕微不良反應(yīng)、2級(jí)表示中度不良反應(yīng)但可耐受、3級(jí)表示中度不良反應(yīng)且無(wú)法耐受、4級(jí)表示重度不良反應(yīng)[9]。

1.2.5預(yù)后復(fù)發(fā)情況判定 于手術(shù)后開(kāi)始，至患者最后一次隨訪時(shí)間或死亡作為隨訪截止時(shí)間，統(tǒng)計(jì)兩組患者2年總生存率、無(wú)局部及區(qū)域復(fù)發(fā)生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 化療療效

替吉奧組化療總有效率為75.00%，高于雷替曲塞組的40.48%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組進(jìn)展期胃癌患者化療效果比較[n(%)]Tab.2 Comparison of chemotherapy efficacy of patients with advanced gastric cancer between two groups[n(%)]

2.2 血紅蛋白水平

化療后替吉奧組、雷替曲塞組進(jìn)展期胃癌患者血紅蛋白水分別為(89.74±5.18)g/L、(81.31±6.54)g/L，分別低于化療前的(95.12±8.61)g/L、(94.67±8.02)g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間比較，替吉奧組高于雷替曲塞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 凝血與纖溶功能

兩組進(jìn)展期胃癌患者化療前APTT、PT、FDP、D-D比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熀髢山M患者APTT、PT均較化療前延長(zhǎng)，且替吉奧組高于雷替曲塞組；FDP、D-D水平均較化療前降低，且替吉奧組低于雷替曲塞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組進(jìn)展期胃癌患者化療前后凝血與纖溶功能比較Tab.3 Comparison of coagulation function and fibrinolytic function of patients with advanced gastric cancer between two groups before

2.4 不良反應(yīng)

兩組進(jìn)展期胃癌患者化療后不良反應(yīng)以1～2級(jí)為主，均無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)，各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 胃癌預(yù)后及復(fù)發(fā)情況

替吉奧組2年總生存率、無(wú)局部及區(qū)域復(fù)發(fā)生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率均高于雷替曲塞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表4 兩組進(jìn)展期胃癌患者化療不良反應(yīng)比較[n(%)]Tab.4 Comparison of adverse reactions of chemotherapy of patients with advanced gastric cancer between two groups[n(%)]

表5 兩組進(jìn)展期胃癌患者胃癌預(yù)后及復(fù)發(fā)比較[n(%)]Tab.5 Comparison of prognosis and relapse of patients with advanced gastric cancer between two groups[n(%)]

3 討論

局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)前行新輔助化療，可縮小腫瘤體積，減輕手術(shù)難度，進(jìn)而提高病灶切除率，減少?gòu)?fù)發(fā)[10]。局部進(jìn)展期胃癌的化療通常采用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合的方法，且療效、安全性均優(yōu)于單藥化療，但目前輔助化療的用藥方案很多，目前尚無(wú)統(tǒng)一有效方案，還需更多臨床研究加以論證[11-12]。

伊立替康為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，藥物本身及其代謝產(chǎn)物對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ均有顯著的抑制作用，可損傷DNA單鏈結(jié)構(gòu)，以此發(fā)揮抗腫瘤效果[13]。雷替曲塞為胸苷酸合成酶抑制劑，可與胸腺嘧啶苷酸合酶(TS)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，且雷替曲塞的代謝產(chǎn)物多聚谷氨酸類化合物對(duì)TS具有更強(qiáng)的抑制作用，進(jìn)一步抑制DNA的合成[14]。替吉奧為新型氟尿嘧啶衍生物口服抗癌藥物，有效成分包含奧替拉西鉀、替加氟、吉美嘧啶，其中奧替拉西鉀可特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞中的乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，降低藥物毒性；替加氟為氟尿嘧啶前提，口服后具有較高的生物利用度，可經(jīng)肝臟代謝后轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶；吉美嘧啶屬于生化調(diào)節(jié)劑，可抑制氟尿嘧啶的分解代謝，使氟尿嘧啶長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持在有效濃度，進(jìn)而發(fā)揮持續(xù)的抗癌作用[15-18]。雷替曲塞與替吉奧均已被證實(shí)可有效延緩胃癌進(jìn)展，但目前對(duì)二者用于術(shù)前化療的療效對(duì)比鮮有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，替吉奧組化療總有效率高于雷替曲塞組，也即替吉奧聯(lián)合伊立替康治療局部進(jìn)展期胃癌的近期療效優(yōu)于雷替曲塞聯(lián)合伊立替康。既往研究表明，在根治術(shù)前予以替吉奧輔助化療可明顯提高手術(shù)根除率[19]。對(duì)比兩者的作用機(jī)制，雷替曲塞僅通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成抑制腫瘤增殖，而替吉奧中替加氟成分經(jīng)肝臟代謝后轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA與RNA的合成均有抑制作用[20-22]。除此之外，替吉奧中的吉美嘧啶可使替加氟持續(xù)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，抑制5-氟尿嘧啶的分解代謝，維持其在血液及腫瘤細(xì)胞中的高濃度，故而其抗腫瘤作用優(yōu)于雷替曲塞[23-24]。

由于腫瘤消耗、骨髓浸潤(rùn)等因素的作用，局部進(jìn)展期胃癌患者常見(jiàn)血紅蛋白降低，本研究結(jié)果顯示，兩組化療后血紅蛋白水平均較化療前降低，但替吉奧組高于雷替曲塞組，表明替吉奧聯(lián)合伊立替康可延緩血紅蛋白水平降低，對(duì)貧血有一定預(yù)防或改善作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞的直接或間接作用下，促凝因子、炎性因子釋放增加，這些細(xì)胞因子可造成纖維蛋白溶解、血液凝固，使患者凝血與纖溶機(jī)制受到破壞[25-26]。APTT、PT、FDP、D-D為反應(yīng)凝血與纖溶功能的主要檢測(cè)指標(biāo)，根據(jù)本研究結(jié)果，兩組患者APTT、PT均較化療前延長(zhǎng)，且替吉奧組長(zhǎng)于雷替曲塞組，F(xiàn)DP、D-D水平均較化療前降低，且替吉奧組低于雷替曲塞組，提示替吉奧聯(lián)合伊立替康可通過(guò)有效殺滅腫瘤細(xì)胞，減少其對(duì)機(jī)體凝血與纖溶功能的影響。對(duì)兩組患者的隨訪結(jié)果顯示，替吉奧組2年總生存率、無(wú)局部及區(qū)域復(fù)發(fā)生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率均高于雷替曲塞組，提示術(shù)前替吉奧聯(lián)合伊立替康化療方案治療局部進(jìn)展期胃癌的遠(yuǎn)期療效同樣優(yōu)于雷替曲塞聯(lián)合伊立替康。提高療效的同時(shí)，也應(yīng)關(guān)注藥物帶來(lái)的毒副作用。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的化療不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制，且均以1～2級(jí)為主，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)，患者基本可耐受，提示兩種聯(lián)合用藥方案不良反應(yīng)均可控。

綜上所述，局部進(jìn)展期胃癌手術(shù)患者采用術(shù)前替吉奧與伊立替康聯(lián)合化療療效優(yōu)于雷替曲塞與伊立替康聯(lián)合化療，可進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存期，減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期療效理想，且不良反應(yīng)可耐受，安全性高。