地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療中高危骨髓增生異常綜合征的療效

張芳芳

平頂山市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科 (河南 平頂山 467000)

中高危骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是由于患者血細(xì)胞發(fā)育異常，高風(fēng)險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的高度異質(zhì)性惡性血液疾病[1]，地西他濱(decitabine,DAC)聯(lián)合預(yù)激方案是MDS常見的治療方法。5-氮雜-2′脫氧胞苷(DAC)是一種去甲基化藥物，能夠激活失活的抑癌基因，從而逆轉(zhuǎn)DNA甲基化過程[2]；CAG是其中一種預(yù)激方案，主要通過藥物阿糖胞苷(cytosine arabinoside，Ara-C)、阿克拉霉素(aclacinomycin，ACLA )、重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液(granulocyte colony-stimulating factor injection，G-CSF)共同作用對患者進(jìn)行化療以殺傷G0期細(xì)胞，控制病情，然而單獨使用的預(yù)后效果較差[3]。本研究對34例MDS患者行DAC聯(lián)合CAG預(yù)激方案治療，觀察其療效，以期為MDS的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2019年2月在本院接受治療的MDS患者66例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，分別有患者34例、32例。觀察組：11例男性患者，23例女性患者；年齡22～80歲，平均年齡(55.64±6.81)歲；病程0.5～4.2年，平均病程(2.74±0.90)年。對照組：11例男性患者，21例女性患者；年齡22～80歲，平均年齡(56.80±6.90)歲；病程0.1～4.0年，平均病程(2.81±0.86)年。上述兩組患者的性別、年齡、差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，本研究經(jīng)倫理委員會允許。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)診斷，患者實屬MDS；患者在此次研究前并未接受過其他治療；對本次研究所使用的藥物不具有抗藥性；患者意識清晰，能進(jìn)行正常交流；患者自愿參與此次研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者合并有重型感染癥狀；患者存在重要器官衰竭癥；患者患有嚴(yán)重凝血疾病、神經(jīng)系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)的疾??；中途退出研究，或是不能完全配合治療者。

1.2 方法兩組患者在治療的同時，均需進(jìn)行抗感染治療，注意患者生命體征的變化，如體溫、血常規(guī)、肝腎等臟器的功能，必要時需進(jìn)行成分輸血以及肝、心功能支持治療。

對照組：采用預(yù)激方案單獨治療(此處使用的是CAG方案)。對患者進(jìn)行皮下靜脈注射10mq/m2注射用阿糖胞苷(Ara-C)(生產(chǎn)廠家：Pfizer Italia s.r.l.；生產(chǎn)批號：H20160403；規(guī)格：0.1g)，每隔12h注射一次，連續(xù)14d；12mg/m2注射用不一致(生產(chǎn)廠家：揚州制藥有限公司；生產(chǎn)批號：H10920075；規(guī)格：20mg)，每天一次，連續(xù)6～9d；靜脈注射200μg/m2欣粒生(G-CSF)[生產(chǎn)廠家：北京四環(huán)生物制藥有限公司；生產(chǎn)批號：S20020052；規(guī)格：300μg/0.9mL/支(預(yù)充式注射器)]，每天一次，若在治療過程中患者的白細(xì)胞濃度超過20×109個/L，需立即停止用藥，若患者完全緩解，則繼續(xù)使用。一個治療周期為28d，總共進(jìn)行2個周期。

觀察組：患者采用DAC聯(lián)合CAG預(yù)激方案治療。預(yù)激方案的治療方法同對照組，另對患者進(jìn)行MDS藥物治療：靜脈注射20mg/m2注射用地西他濱(DAC)(生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司；生產(chǎn)批號：H20133080；規(guī)格：50mg)，每天一次，時間維持在1h左右，連續(xù)5d，一個化療周期為28d，同樣進(jìn)行兩個周期。

1.3 觀察指標(biāo)(1)參照IWG療效標(biāo)準(zhǔn)[4]對兩組患者的治療療效進(jìn)行評定。記錄患者完全緩解、骨髓完全緩解、部分緩解、未緩解的患者例數(shù)，記完全緩解、骨髓完全緩解例數(shù)之和為總有效率。(2)治療前后，抽取患者外周靜脈血5mL，利用離心機(jī)進(jìn)行離心(轉(zhuǎn)速：3000r/min)10min，取上層清液，再利用全自動生化檢測儀檢測患者血清中鐵蛋白、維生素B2、葉酸濃度。(3)對患者進(jìn)行跟蹤性調(diào)查隨訪(隨訪時間為從患者確診直至患者死亡或截止2020年7月)，記錄患者的死亡和中位生存期。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以n(%)表示，行χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，兩組間行獨立t檢驗，治療前后行配對t檢驗。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療效果的比較觀察組治療總有效率為62.50%，高于對照組(34.38%，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療效果的比較[n(%)]

2.2 兩組患者血清鐵蛋白、維生素B2、葉酸濃度的比較治療前，兩組患者的鐵蛋白、維生素B2、葉酸濃度均無差異(P＞0.05)；治療后，兩組上述參數(shù)均降低(P＜0.05)；且觀察組治療后的上述參數(shù)評分均低于對照組(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清鐵蛋白、維生素B2、葉酸濃度的比較

2.3 兩組患者生存情況的比較觀察組的死亡率低于對照組(P＜0.05)，中位生存期長于對照組(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者生存情況的比較

3 討 論

MDS患者的造血干細(xì)胞表現(xiàn)為質(zhì)量和數(shù)量異常，導(dǎo)致不能及時為機(jī)體提供足夠的正常血細(xì)胞，如白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等，反而生成大量發(fā)育不全的細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體功能異常。成熟紅細(xì)胞的減少會導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血狀態(tài)；血小板數(shù)量不足容易造成患者牙齦、眼底出血，甚至出現(xiàn)便血情況；白細(xì)胞較少則直接導(dǎo)致患者的免疫功能異常，消化道、呼吸道等易誘發(fā)感染，嚴(yán)重影響患者的生命健康，且病情如若未得到及時控制，會逐漸發(fā)展成為急性髓系白血病。MDS最為有效的治療方式是進(jìn)行骨髓移植，但常常因患者機(jī)體功能低下、醫(yī)療費用高、無合適的造血干細(xì)胞等條件限制無法實行，而表現(xiàn)基因修飾能夠在基因水平延遲MDS向急性髓系白血病發(fā)展[5]，結(jié)合預(yù)激方案治療的有效率往往可達(dá)到60%，效率效果顯著、價格實惠，是最常見的治療方法。

本研究對MDS患者實行DAC聯(lián)合CAG預(yù)激方案治療，預(yù)激方案是2000年提出的MDS治療方案，其臨床治療總效果高達(dá)70%左右。在MDS表面具有G-CSF表達(dá)受體，能夠促進(jìn)G0期白細(xì)胞增殖進(jìn)入S期，具有增強(qiáng)細(xì)胞周期特異性化療藥物殺傷力的作用，同時G-CSF還能顯著促進(jìn)Ara-C對髓系白細(xì)胞的分化作用[6]； Acla是蒽環(huán)類抗癌藥物，能夠嵌入癌細(xì)胞的DNA中，阻斷細(xì)胞繁殖的G1晚期和S晚期，能夠抑制核酸的形成，但同時也具有一定的心臟毒性；Ara-C是嘧啶類抗代謝藥物，就有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的作用，因此可以延緩MDS的發(fā)展進(jìn)度。研究表明，DAC是針對MDS具有很好治療效果的藥物，是目前已知的DNA甲基化最強(qiáng)抑制劑。DAC是一種天然的腺苷類似物，能夠有效抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、減少DNA的甲基化，但是同時DAC并不影響基因的正常功能，能有效控制細(xì)胞的分化和繁殖，臨床上常用于MDS的治療。付海英等[7]的研究中也指出，DAC可以逆轉(zhuǎn)MDS患者DLC-1基因異常甲基化狀態(tài)，恢復(fù)其活性，從而達(dá)到治療MDS的效果，該組患者治療總有效率也與此有關(guān)。機(jī)體血清中的鐵蛋白是存儲鐵微量元素的主要方式，鐵濃度與機(jī)體鐵蛋白合成能力呈正相關(guān)，治療后血清中鐵蛋白濃度的下降代表著細(xì)胞的惡性繁殖受到了抑制；維生素B2、葉酸在造血過程中具有重要意義，是細(xì)胞核DNA合成的重要輔助酶，觀察組患者以上參數(shù)的顯著降低，則再次說明了聯(lián)合方案的有效性。

綜上所述，DAC聯(lián)合預(yù)激方案治療能夠有效緩解MDS患者癥狀，抑制細(xì)胞的惡性繁殖，延長患者的生存時間，效果較單獨采用預(yù)激方案治療效果更加顯著，臨床可根據(jù)患者的具體情況擇優(yōu)選擇。