膽汁酸代謝-TGR5軸調(diào)控腹瀉型腸易激綜合征的作用機(jī)制及中醫(yī)藥相關(guān)研究進(jìn)展＊

袁亞利，李軍祥，毛堂友，張 燁，謝春娥

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院 北京 100078）

腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是一種以反復(fù)發(fā)作的腹痛伴有與排便相關(guān)或排便頻率、性狀發(fā)生改變的功能性腸病[1]，基于中國普通人群的基本特征，專家將腹脹、腹部不適納入了中國患者的診斷中[2]。2020年，一項(xiàng)基于羅馬Ⅲ、Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)對IBS全球患病率的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IBS的全球患病率為3.8%-9.2%，其中基于羅馬Ⅳ診斷的患病率明顯較羅馬Ⅲ低[3]。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究方法以及特有地域、飲食習(xí)慣等的不同，各個(gè)國家IBS的患病率存在很大的差異，其中歐美國家的患病率明顯高于其他國家[1]。我國IBS的患病率約為1.4%-11.5%[2]。臨床上根據(jù)患者的排便習(xí)慣參照布里斯托糞便形式量表（Bristol stool form scale）將IBS分為腹瀉型（Diarrheapredominant IBS，IBS-D），便 秘 型（Constipationpredominant IBS，IBS-C），腹瀉便秘交替型（Mixed diarrhea and constipation IBS，IBS-M）以 及 未 定 型（Unspecified IBS，IBS-U）4種亞型，在我國，IBS-D最為常見，約占所有亞型的四分之三[4]。雖電子結(jié)腸鏡下并無明顯的黏膜病變，但反復(fù)發(fā)作的臨床癥狀給患者的心理、生理以及生活帶來了巨大的壓力，反復(fù)過度的就診同樣也給社會造成了巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此IBS-D已經(jīng)成為胃腸病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，是公眾和社會關(guān)注的重要疾病。

目前，其病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為主要與內(nèi)臟高敏感性、腸道微生態(tài)改變、胃腸道動力異常、腸上皮屏障功能受損、腸道低級別炎癥、食物不耐受、精神心理因素、環(huán)境因素、遺傳因素以及腦-腸軸功能紊亂等相關(guān)，但沒有任何一個(gè)機(jī)制可以獨(dú)立全面的解釋IBS的相關(guān)癥狀，各種機(jī)制相互影響、相互作用，共同導(dǎo)致了疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。其治療仍存在一定的挑戰(zhàn)性[5]，生活方式干預(yù)如飲食調(diào)整、體育鍛煉和減壓等對4種亞型的IBS患者都具有重要的意義，藥物治療多為對癥治療，對于IBS-D患者常用的藥物選擇包括抗生素（如利福昔明）、外周阿片激動劑、膽汁酸螯合劑、微生態(tài)制劑、混合阿片激動劑/拮抗劑和血清5-羥色胺受體3（5-HT3）拮抗劑等，伴有焦慮抑郁的患者常配合抗焦慮、抑郁治療，但這些治療方法療效不穩(wěn)定且存在不良反應(yīng)，因此，IBS-D的有效治療成為研究的重點(diǎn)。

最近大量研究顯示，IBS-D患者存在膽汁酸代謝紊亂，腸道中增加的膽汁酸可以異常激活其相關(guān)受體，作為膽汁酸的重要受體，TGR5的異常激活可引起一系列下游信號通路的變化，從而導(dǎo)致相關(guān)癥狀的發(fā)生。故膽汁酸代謝-TGR5軸的調(diào)控可能與IBS-D的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且其可能是中醫(yī)藥治療IBS-D的潛在靶點(diǎn)。本綜述從膽汁酸代謝-TGR5軸入手，闡明其調(diào)控IBS-D的作用及其機(jī)制，并結(jié)合中醫(yī)藥論治，為IBS-D的治療提供新的思路。

1 膽汁酸

1.1 膽汁酸的合成與代謝

膽汁酸來源于膽固醇，其代謝主要發(fā)生在肝臟和腸道，在肝臟中，通過經(jīng)典（中性膽汁酸途徑）和旁路（酸性膽汁酸途徑）兩種途徑合成，經(jīng)典途徑由限速酶膽 固 醇 7α-羥 化 酶（Cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）啟動，將膽固醇分解為7α-羥基膽固醇，進(jìn)而通過微粒體甾醇12α-羥化酶（Sterol 12α-hydroxylase，CYP8B1）及線粒體甾醇27-羥化酶（Sterol 27-hydroxylase，CYP27A1）的作用，最終在肝臟中合成膽酸（Cholic acid，CA）和鵝去氧膽酸（Chenodeoxycholic acid，CDCA），經(jīng)典途徑占總膽汁酸產(chǎn)量的90%以上，被認(rèn)為是主要的膽汁酸生物合成途徑。旁路途徑由CYP27A1啟動，將膽固醇分解為27-羥基膽固醇，隨后在限速酶7α-羥化酶（7α-hydroxylase，CYP7B1）的作用下，最終轉(zhuǎn)化為CDCA[6-7]。CA和CDCA被轉(zhuǎn)運(yùn)到過氧化物酶體中并與?；撬岷透拾彼峤Y(jié)合形成?；悄懰幔═aurocholic acid，TCA）、甘氨膽酸（Glycocholic acid，GCA）、牛磺鵝脫氧膽酸（Taurochenodeoxycholic acid，TCDCA）和甘氨鵝脫氧膽酸（glycochenodeoxycholic acid，GCDCA）等結(jié)合型膽汁酸。在小鼠中，大部分CDCA通過甾醇-6β-羥化酶（Sterol-6β-hydroxylase，CYP2C70）轉(zhuǎn)化為α-鼠膽酸（α-muricholic acid，α-MCA）和β-鼠膽酸（β-muricholic acid，β-MCA）。這些膽汁酸分泌到膽道中并儲存于膽囊中，隨膽汁一起排泄到腸道[8]。

在回腸遠(yuǎn)端，膽汁酸可以被頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT）有效地重吸收，并且通過門靜脈血運(yùn)回肝臟中，繼而再分泌到膽汁中，這個(gè)過程即膽汁酸的肝腸循環(huán)。未參加肝腸循環(huán)的膽汁酸在結(jié)腸通過具有膽汁鹽水解酶（Bile salt hydrolases，BSH）活性的腸道微生物群進(jìn)行解偶聯(lián)，BSH主要來自包括擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、球腸菌和李斯特菌等微生物群的細(xì)胞質(zhì)酶[8-10]，解偶聯(lián)之后的游離膽汁酸通過脫氫、脫羥基、差向異構(gòu)化等方式被梭菌和真桿菌代謝為次級膽汁酸，主要包括脫氧膽酸（Deoxycholic acid，DCA）、石膽酸（Lithocholic acid，LCA）、鼠氧膽酸（Murideoxycholic acid，MDCA），其中DCA和LCA在一定程度上會被重新吸收返回肝臟[9]。此外，腸道微生物還參與調(diào)節(jié)膽汁酸的信號通路，從而影響宿主的代謝。而膽汁酸對腸道菌群的組成具有調(diào)節(jié)作用，且可以控制腸道細(xì)菌過度生長，二者相互聯(lián)系，相互影響，共同維持宿主的健康[11]。代謝過程詳見圖1。

1.2 膽汁酸代謝異常與IBS-D

膽汁酸主要在腸道中吸收代謝，其吸收代謝紊亂可以造成一系列疾病，如膽汁酸相關(guān)腹瀉、膽汁淤積、2型糖尿病和非酒精性肝病/非酒精性脂肪性肝炎等[12]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸代謝異常與IBSD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。IBS-D患者存在糞便膽汁酸增加的情況[13-16]，這可能與膽汁酸吸收不良相關(guān)[17]。然而，Peleman等[18]的研究顯示，無明顯膽汁酸吸收不良的IBS-D患者其糞便總膽汁酸及糞便初級膽汁酸濃度仍顯著高于正常組，且增加的膽汁酸與結(jié)腸的傳導(dǎo)速度以及糞便含水量密切相關(guān)。一項(xiàng)研究通過臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)觀察了IBS-D中腸道菌群與膽汁酸過度排泄的相關(guān)性，結(jié)果顯示富含梭狀芽孢桿菌的腸道微生物群導(dǎo)致了IBS-D患者膽汁酸的過度排泄[19]。Wei等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，IBS-D患者糞便中總膽汁酸及初級膽汁酸增加，而次級膽汁酸減少，同時(shí)患者存在腸道菌群失調(diào)，故膽汁酸代謝異?？赡芘c腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。

圖1 膽汁酸合成代謝圖

此外，膽汁酸代謝障礙不僅可以影響腸道菌群，使腸道黏膜的微生物屏障功能受損，還可以通過調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的凋亡及腸道緊密連接蛋白的表達(dá)從而參與腸道黏膜的物理屏障功能，通過影響?zhàn)ひ悍置诩芭耸霞?xì)胞分泌抗菌肽，調(diào)節(jié)腸上皮內(nèi)黏液層的性質(zhì)從而參與腸上皮的化學(xué)屏障功能，通過調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞炎癥因子（如白介素8、白介素1和白介素6）的產(chǎn)生從而參與腸道的免疫屏障功能[21]。且膽汁酸缺乏、過量亦/或成分異常都會直接或間接導(dǎo)致腸上皮屏障功能障礙，包括破壞腸上皮緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞再生，甚至破壞細(xì)胞膜和線粒體膜進(jìn)而直接損傷腸上皮細(xì)胞[22]。除參與腸黏膜的屏障功能，膽汁酸代謝異常還可能導(dǎo)致IBS-D患者內(nèi)臟超敏反應(yīng)，Castro等[23]的研究顯示，TGR5激動劑可以導(dǎo)致小鼠內(nèi)臟敏感性增高，而對于TGR5-/-小鼠則無相關(guān)作用。

總之，膽汁酸代謝紊亂與IBS-D的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，腸道菌群作為初級膽汁酸分解為次級膽汁酸的重要媒介，在膽汁酸的代謝過程中起到了重要的作用，腸道菌群的紊亂可能導(dǎo)致膽汁酸的代謝失衡，而膽汁酸代謝紊亂可能通過其引起的一系列信號通路，導(dǎo)致腸道傳導(dǎo)速度加快，破壞腸黏膜屏障功能，增加內(nèi)臟高敏感性進(jìn)而導(dǎo)致IBS-D相關(guān)癥狀的出現(xiàn)。

2 膽汁酸代謝-TGR5軸與IBS-D

TGR5也稱為GPBAR1或膽汁酸的膜型受體（Membrane-type receptor for bile acids，M-BAR），是一種重要的膽汁酸受體[24]，其在多種組織及細(xì)胞中均有表達(dá)，包括脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、膽囊上皮細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝枯否細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞、腸L細(xì)胞以及腸道神經(jīng)元等[23,25-28]。TGR5受體可以被各級膽汁酸激活，但對次級膽汁酸的敏感度大于初級膽汁酸，其中對?；鞘懰幔═aurolithocholic acid，TLCA）最為敏感，其次為LCA、DCA等[29]。TGR5激活可以促進(jìn)結(jié)腸蠕動，其過度表達(dá)會加速結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)，而TGR5缺乏則具有相反的效果甚至可以導(dǎo)致便秘的發(fā)生，TGR5是膽汁酸誘導(dǎo)結(jié)腸運(yùn)動改變的關(guān)鍵介質(zhì)[30]。Zhai等[31]的研究顯示，“膽汁酸-TGR5軸”可以參與調(diào)控結(jié)腸緊密連接蛋白的表達(dá)，對修復(fù)腸上皮屏障的損傷具有重要的意義。因此，膽汁酸代謝-TGR5軸與IBS-D的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.1 腸嗜鉻細(xì)胞

腸嗜鉻細(xì)胞（Enterochromaffin cell，EC）是由腸基底干細(xì)胞分化的一種腸內(nèi)分泌細(xì)胞，雖然在腸上皮細(xì)胞中占比極少，但參與腸道免疫調(diào)節(jié)，是腸道中的化學(xué)感受器，在調(diào)控胃腸道功能中扮演著重要的角色[32]。在結(jié)腸中，膽汁酸激活EC上的TGR5，以誘導(dǎo)血清素5-羥色胺（5-HT）的釋放，從而激活內(nèi)在初級傳入神經(jīng)元上的5-HT受體，5-HT受體參與調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動、分泌功能以及內(nèi)臟高敏感性，與IBS-D密切相關(guān)[33-34]。盡管可能存在一些不良反應(yīng)，但5-HT受體拮抗劑如阿洛司瓊、雷莫司瓊等，可以通過延長小腸和大腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間及降低內(nèi)臟高敏感而有效緩解IBS-D的相關(guān)癥狀[35-37]。此外，TGR5的激活可以直接或間接刺激降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）的釋放，作為一種腦腸肽，CGRP是腦-腸軸的重要調(diào)節(jié)因子，參與調(diào)控IBS-D患者的內(nèi)臟高敏感性，促進(jìn)結(jié)腸蠕動，與腹痛、腹瀉等臨床癥狀密切相關(guān)[30,38]。相關(guān)研究顯示，IBS-D患者存在5-HT及CGRP增高，下調(diào)5-HT和CGRP水平可以降低內(nèi)臟高敏感從而達(dá)到治療目的[39-40]。

2.2 腸L細(xì)胞

腸L細(xì)胞也是一種腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，其表面表達(dá)多種G蛋白偶聯(lián)受體，主要分泌胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like petide-1，GLP-1）和肽YY（PYY），從而參與機(jī)體能量代謝，調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動和修復(fù)[41]。管腔膽汁酸結(jié)合并激活腸L細(xì)胞上的TGR5以誘導(dǎo)GLP-1的分泌，GLP-1不僅參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，而且參與調(diào)控胃腸道動力。Amato等[42]的研究顯示，GLP-1激活相關(guān)受體可以抑制結(jié)腸的收縮，但亦有研究發(fā)現(xiàn)，其對十二指腸及結(jié)腸的自發(fā)收縮并沒有明顯的影響[43]。Chen等[44]對不同亞型IBS中GLP-1及其受體表達(dá)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBS-C組血清GLP-1及其受體的水平高于IBS-D組，GLP-1升高可能通過抑制大鼠的小腸轉(zhuǎn)運(yùn)從而導(dǎo)致便秘。因此，膽汁酸代謝-TGR5軸參與調(diào)控IBS-D的結(jié)腸傳導(dǎo)速度。

2.3 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞幾乎存在于成年哺乳動物的所有器官中，是一種重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，在組織穩(wěn)態(tài)和炎癥的消退中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其包括兩種不同的表型：M1巨噬細(xì)胞不僅可以分泌細(xì)胞因子，激活內(nèi)皮細(xì)胞以啟動炎癥反應(yīng)，而且還可以誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞募集到炎癥組織中以維持炎癥反應(yīng)；而M2巨噬細(xì)胞則可以釋放抗炎介質(zhì)，具有促進(jìn)炎癥消退，吞噬凋亡細(xì)胞，協(xié)調(diào)組織完整性的作用[45-46]。膽汁酸激活結(jié)腸中M1巨噬細(xì)胞上的TGR5，可以增加原癌基因蛋白質(zhì)c-Myc的激活從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的凋亡、增值和炎癥反應(yīng)，也可以通過激活NF-κB進(jìn)而促進(jìn)白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子釋放；另一方面，膽汁酸激活M2巨噬細(xì)胞上的TGR5，則可以促進(jìn)抗炎因子白細(xì)胞介素10（Interleukin-10，IL-10）的激活，減少組織的炎癥反應(yīng)[47-48]。因此，膽汁酸-TGR5軸控制著腸道中促炎和抗炎細(xì)胞因子之間的復(fù)雜平衡。雖然IBS-D是一種功能性腸病，電子結(jié)腸鏡檢查并無明顯的黏膜異常，但研究發(fā)現(xiàn)，IBS-D患者腸黏膜中存在炎癥因子的浸潤，其腸上皮緊密連接蛋白表達(dá)破壞，腸道通透性增加，腸黏膜屏障的完整性受損[49-50]。因此，膽汁酸代謝-TGR5軸參與調(diào)控IBS-D的腸道低級別炎癥。

綜上，膽汁酸代謝紊亂可以異常激活腸EC細(xì)胞、腸L細(xì)胞以及腸巨噬細(xì)胞上的TGR5，誘導(dǎo)5-HT、CGRP、GLP-1及炎癥因子等的異常釋放，從而導(dǎo)致腸道動力異常、內(nèi)臟敏感性增加以及腸黏膜低級別炎癥等，最終引發(fā)IBS-D，因此，膽汁酸代謝-TGR5軸在IBS-D的發(fā)生發(fā)展中具有重要的調(diào)節(jié)作用。作用圖詳見圖2。

圖2 膽汁酸-TGR5軸與IBS-D關(guān)系

3 膽汁酸代謝-TGR5軸可能是中醫(yī)藥治療IBS-D的潛在靶點(diǎn)

3.1 從中醫(yī)角度認(rèn)識膽汁酸代謝-TGR5軸

中醫(yī)并無IBS-D的相關(guān)病名記載，通常根據(jù)其癥狀歸屬于“腹痛”、“泄瀉”、“郁證”等范疇。IBS-D病位在腸，但與肝脾密切相關(guān)，其主要病機(jī)為肝郁脾虛。脾主運(yùn)化水谷及水液，脾虛則運(yùn)化失調(diào)，水谷不化，水濕不運(yùn)，下迫大腸，則為泄瀉；水濕積聚中焦，則氣機(jī)不利，不通則痛，故發(fā)腹痛。肝主疏泄，能疏通暢達(dá)全身氣機(jī)，進(jìn)而促進(jìn)精血津液的運(yùn)行輸布，亦主調(diào)暢情志，肝氣郁結(jié)不舒，水谷津液運(yùn)行不暢可直接導(dǎo)致泄瀉的發(fā)生，還會橫逆克于脾土，正如葉桂云：“肝病必犯土，是侮其所勝也，克脾則腹脹，便或溏或不爽”?，F(xiàn)代醫(yī)家對于其發(fā)病機(jī)制有較多認(rèn)識，但多認(rèn)為主要與肝脾功能失常相關(guān)，脾虛濕盛為本，肝氣郁結(jié)貫穿疾病的全過程，其治療多以健脾、疏肝、燥濕為主[51-52]。IBS-D的中醫(yī)證候分布規(guī)律發(fā)現(xiàn)，肝郁脾虛證在所有證型中占比最多[53]，也印證了肝郁脾虛這一病機(jī)在IBS-D的發(fā)病中具有重要的意義。

研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸代謝-TGR5軸失衡與中醫(yī)肝郁脾虛的內(nèi)涵相吻合。人體腸道中有10萬億到100萬億個(gè)微生物，包括細(xì)菌、病毒、真菌、真核生物和古細(xì)菌等，其中有益菌和致病菌相互制衡，相互影響，共同維持腸道微生態(tài)的平衡，參與腸道免疫反應(yīng)的建立[54]。而腸道微生態(tài)的平衡與中醫(yī)學(xué)“脾土”的功能密切相關(guān)，腸道菌群失衡患者會出現(xiàn)納差、腹脹、腹痛、泄瀉亦/或便秘等消化道癥狀，而這些癥狀與中醫(yī)脾胃虛弱，運(yùn)化失司密切相關(guān)。此外，腸道菌群參與機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收以及機(jī)體的免疫防御功能，這些與“脾為后天之本，氣血生化之源”、“脾旺不受邪”等中醫(yī)脾臟的相關(guān)功能相一致[55]。Peng等[56]對53例脾虛患者和35例健康受試者的腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，脾虛患者中腸道巴氏菌和普雷沃氏菌屬顯著減少，而擬桿菌屬顯著增加。鄭昊龍等[57]通過對脾虛模型大鼠和正常大鼠的腸道菌群分布研究發(fā)現(xiàn)，脾虛狀態(tài)下大鼠腸道菌群多樣性和豐富度發(fā)生變化，這導(dǎo)致了大鼠的體重減輕及代謝功能降低。同時(shí)，在健脾補(bǔ)氣類中藥對腸道菌群調(diào)節(jié)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，無論是單味中藥還是中藥復(fù)方，都可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)而加強(qiáng)腸道黏膜的免疫防御功能[58]，并且可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群影響血清腦腸肽水平，以維持腸道的正常運(yùn)動功能，達(dá)到治療IBS-D的作用[59]。進(jìn)一步證明脾虛失于運(yùn)化可導(dǎo)致腸道菌群的紊亂，而作為膽汁酸代謝的重要環(huán)節(jié)，腸道菌群的紊亂可直接導(dǎo)致膽汁酸的代謝失調(diào)，從而異常激活TGR5，通過影響腸道黏膜屏障功能及腸道運(yùn)動功能等，導(dǎo)致IBS-D的發(fā)生。

此外，作為膽汁的重要組成部分，膽汁酸的分泌、貯存和排泄都依賴于肝氣的疏泄功能，肝失疏泄，則肝膽氣機(jī)不利，膽腑阻塞不通，膽汁酸代謝紊亂。高穎等[60]認(rèn)為膽汁酸分泌異常是肝氣郁結(jié)的微觀體現(xiàn)。具有疏肝理氣作用的中藥復(fù)方在膽汁酸的合成及代謝中起到了非常重要的作用。Jia等[61]的研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝可以提高大鼠?；蛆Z去氧膽酸（Taurochenodeoxycholic acid，TUDCA）的水平，其通過上調(diào)與代謝相關(guān)的Baat基因從而影響膽汁酸的合成、排泄。此外，抑郁可能與外周原發(fā)性和繼發(fā)性的膽汁酸代謝異常有關(guān)，抑郁模型小鼠海馬內(nèi)膽汁酸受體存在顯著變化，其中TGR5減少，而法尼醇受體（Farnesyl X receptor，F(xiàn)XR）增加[62]。故中醫(yī)肝木疏泄的功能與膽汁酸代謝密切相關(guān)，肝郁不舒，則膽汁酸代謝紊亂，可異常激活TGR5信號通路，從而出現(xiàn)大腸傳導(dǎo)失司，腸道動力異常等情況。肝郁脾虛是IBS-D患者的基本病機(jī)，肝氣郁結(jié)不舒，脾虛運(yùn)化失司則水谷不運(yùn)，濕邪積聚，濕為陰邪，易傷陽氣，陽氣受損，機(jī)體衛(wèi)外不足，腸道免疫功能降低，腸腔中失調(diào)的微生物損傷腸黏膜屏障，導(dǎo)致腸道通透性及敏感性增加，患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉等IBS-D的相關(guān)癥狀。

因此，膽汁酸代謝-TGR5軸介導(dǎo)的內(nèi)臟高敏及腸道動力異常等，與中醫(yī)“肝郁脾虛”的病機(jī)暗相契合，故而膽汁酸代謝-TGR5軸可能是中醫(yī)藥疏肝健脾法治療IBS-D的潛在靶點(diǎn)。

3.2 疏肝健脾法可能通過“膽汁酸代謝-TGR5軸”發(fā)揮治療作用

疏肝健脾法不僅可以有效緩解IBS-D患者腹痛、腹瀉等相關(guān)癥狀，還可以改善患者的生活質(zhì)量和調(diào)整焦慮抑郁行為[63]。作為疏肝健脾法治療IBS-D的代表方劑[64]，痛瀉要方加減可以糾正患者腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而影響血清CGRP、5-HT、血管活性腸肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）等腦腸肽分泌，降低內(nèi)臟高敏感狀態(tài)，還可以改善患者腸道通透性，修復(fù)腸黏膜屏障，有效緩解IBS-D患者的臨床癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量[65-67]。王艷天等[68]發(fā)現(xiàn)具有疏肝理氣、健脾止瀉作用的柴參解郁湯可以通過調(diào)節(jié)IBS-D模型小鼠膽汁酸代謝，以保護(hù)腸黏膜屏障，調(diào)節(jié)腸道通透性，進(jìn)而緩解小鼠的腹瀉癥狀。此外，馬興婷等[59]發(fā)現(xiàn)健脾祛濕法可以調(diào)節(jié)IBS-D患者的腸道菌群，進(jìn)而降低患者腦腸肽水平，調(diào)節(jié)腸道動力，達(dá)到改善患者相關(guān)癥狀的作用。因此，疏肝健脾法可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群，影響“膽汁酸代謝-TGR5軸”，改善內(nèi)臟高敏感、腸道動力、腸黏膜屏障等功能進(jìn)而發(fā)揮IBS-D的治療作用。由此可見，調(diào)控“膽汁酸代謝-TGR5軸”的活性可能是中醫(yī)藥疏肝健脾法治療IBS-D的重要機(jī)制之一，遺憾的是，當(dāng)前缺乏直接相關(guān)的研究進(jìn)行證實(shí)。

我們團(tuán)隊(duì)基于《醫(yī)方考》：“瀉責(zé)之脾，痛責(zé)之肝；肝責(zé)之實(shí)，脾責(zé)之虛，脾虛肝實(shí)，故令痛瀉”的理論，結(jié)合當(dāng)今社會背景下IBS-D患者肝郁脾虛，濕邪內(nèi)盛，多夾寒夾熱的特點(diǎn)，在《丹溪心法》痛瀉要方的基礎(chǔ)上，創(chuàng)建以疏肝健脾、祛濕止瀉為主要作用的痛瀉安腸方（炒白術(shù)、炮姜、炒白芍、烏梅、陳皮、黃連、蟬衣），前期臨床研究顯示，痛瀉安腸方聯(lián)合匹維溴銨片治療IBS-D在緩解患者腹痛及降低IBS-SSS評分方面明顯優(yōu)于單純使用匹維溴銨片，且患者用藥期間無明顯不良反應(yīng)[69]。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，痛瀉安腸方可降低模型大鼠的糞便含水量和糞便Bristol評分，降低血清P物質(zhì)（P substance，SP）、5-HT、CGRP等腦腸肽的水平，其可能參與調(diào)控IBS-D模型大鼠的內(nèi)臟高敏感機(jī)制，以達(dá)到治療目的[70-71]。然而，痛瀉安腸方是否通過調(diào)控膽汁酸代謝，異常激活TGR5，引起下游腦腸肽水平的變化，進(jìn)而改善IBS-D的內(nèi)臟高敏感機(jī)制尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 總結(jié)與展望

IBS-D的致病機(jī)制尚未完全闡明，眾多學(xué)者一致認(rèn)為是由內(nèi)臟高敏感、腸道微生態(tài)改變、胃腸道動力異常、腸上皮屏障功能受損、腸道低級別炎癥、食物不耐受、膽汁酸代謝紊亂以及腦-腸軸互動失調(diào)等多種因素相互作用，共同誘發(fā)而成，其治療主要包括藥物、飲食、心理和行為療法，并且常以多種療法相互結(jié)合以達(dá)最終的治療目的，但臨床仍存在遠(yuǎn)期療效不穩(wěn)定，具有不同程度的不良反應(yīng)、容易反復(fù)發(fā)作等問題。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸代謝-TGR5軸失調(diào)與IBS-D的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其可能通過影響腸道微生態(tài)、腸黏膜屏障功能、內(nèi)臟高敏感性、胃腸道動力及腦-腸軸互動等進(jìn)而參與IBS-D的發(fā)生。同時(shí)膽汁酸代謝-TGR5軸與中醫(yī)“肝郁脾虛”的相關(guān)病機(jī)暗相契合。因此，膽汁酸代謝-TGR5軸可能成為中醫(yī)疏肝健脾法治療IBS-D的潛在靶點(diǎn)，但目前相關(guān)研究較少，未來還需要更深入和廣泛的研究進(jìn)行驗(yàn)證。