基于數(shù)據(jù)挖掘的藏藥防治新發(fā)急性呼吸道傳染病組方規(guī)律探討＊

史志龍，盧永強，沈銘清，蔡 樂，格桑羅布，格桑堅贊，趙 丹，顧 健

（1.昭通學院農(nóng)學與生命科學學院 昭通 657000；2.西南民族大學藥學院 成都 610041；3.西藏甘露藏藥股份有限公司 拉薩 851400；4.昭通市第一人民醫(yī)院 昭通 657000）

隨著疫苗的投放與普及，肆虐了一年之久的新冠肺炎疫情在全球范圍內(nèi)已經(jīng)呈現(xiàn)出了拐點，生產(chǎn)生活也逐步恢復正常。這次疫情阻擊戰(zhàn)中，率先取得了重大成果的中國經(jīng)驗引起了世界的關注，其中中醫(yī)藥及民族醫(yī)藥的全面參與成為了中國抗疫的亮點與特色。藏醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥的重要組成，在應對新發(fā)突發(fā)傳染性呼吸道疾病上有著獨特理論和豐富的臨床經(jīng)驗[1-3]。公元八世紀藏醫(yī)大師白馬迥鼐基于深厚的藏醫(yī)理論和臨床經(jīng)驗預測了一種未曾在藏區(qū)出現(xiàn)過的具有高致病性的肺部傳染性疾病“洛擦”，這種“未來病”是由特殊的病原體侵害肺臟引起的，白馬迥鼐認為人們的不良行為，對環(huán)境的破環(huán)，致使氣候與環(huán)境發(fā)生異常變化，最終使病邪滋生并大肆傳播，引起“洛擦”癥流行[4]。

“洛擦”癥的發(fā)病因素為“時、邪、食、行”四大誘因。這種“天人相應”的辯證思想影響了一代又一代的后世藏醫(yī)家并在此基礎上不斷豐富和完善，形成了現(xiàn)代相對完整的防治新發(fā)呼吸道傳染性疾病理論體系。在SARS、H1N1流感等疫情期間，基于“洛擦”癥的認識藏醫(yī)藥專家提出多種診治方法對于控制疫情起到了積極作用[5]。由于其獨特醫(yī)學理論以及地區(qū)發(fā)展的滯后，藏醫(yī)藥的基礎研究相對薄弱，療效優(yōu)勢難以惠及廣大患者，因此迫切需要開展科學系統(tǒng)的藏醫(yī)藥現(xiàn)代研究。而作為藏醫(yī)藥的鮮明特色，豐富的藏藥成藥組方成為了一個了解藏醫(yī)藥的入口。本課題根據(jù)西藏自治區(qū)藏醫(yī)藥管理局印發(fā)的《新型冠狀病毒感染肺炎藏醫(yī)藥防治方案（試行第二版）》[6]以及參考藏藥在SARS和甲型H1N1流感期間相關防治方案，應用文獻挖掘和多元統(tǒng)計分析等技術，分析組方的藥物頻次、藥物六味與配伍關聯(lián)等參數(shù)，旨在尋找藏藥防治“洛擦”（新發(fā)突發(fā)呼吸道傳染?。┑暮诵慕M方及用藥規(guī)律，為藏醫(yī)藥臨床精準用藥及推廣應用提供科學依據(jù)，同時也為藏藥新藥開發(fā)提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 方劑收集

本研究收集的復方主要來自整理西藏自治區(qū)藏醫(yī)藥管理局印發(fā)的《新型冠狀病毒感染肺炎藏醫(yī)藥防治方案（試行第二版）》（以下簡稱《藏醫(yī)藥防治方案》）[7]以及參閱SARS及甲型H1N1流感相關文獻。

1.2 納入與排除標準

本研究中選擇藏藥復方要求組成明確標準統(tǒng)一，所含復方藥材符合衛(wèi)生要求和倫理要求，對部分不符合要求的處方進行排除。

1.3 藏藥名稱規(guī)范

由于存在地區(qū)文化的差異收集的復方中存在大量同藥異名的情況，對后面開展數(shù)據(jù)分析工作帶來一定的困難，故參考《中國藥典》[8]、《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準藏藥》[9]《中華本草·藏藥卷》[10]等[11]對藏藥名稱進行規(guī)范統(tǒng)一，如“洪連”規(guī)范為“兔耳草”，“黑爵”規(guī)范為“麝香”，“人工牛黃”規(guī)范為“牛黃”，“鐵棒錘葉”規(guī)范為“鐵棒錘”，“土木香”規(guī)范為“藏木香”。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立

將收集的復方進行數(shù)據(jù)錄入，并分別建立用藥名稱、類別、六味、藥力等數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)分析

利用統(tǒng)計分析方法對藏藥方劑中的藥物、藥味等進行頻次、頻數(shù)等信息開展分析工作。本研究還采用Apriori算法建模對藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，以探索核心組方用藥規(guī)律。Apriori算法是一種關聯(lián)規(guī)則挖掘算法，它采用重復迭代的方法掃描數(shù)據(jù)庫，找到頻繁項集之間的關系從而形成關聯(lián)規(guī)則[12]。

2 結果

2.1 藏藥整體分析

2.1.1 用藥情況

收集整理復方共計41首。其中，有些復方為醫(yī)院院內(nèi)制劑或協(xié)議處方缺少統(tǒng)一的標準，部分復方中含有人類分泌物等成分，不符合衛(wèi)生和倫理要求。最終按照納入排除標準剔除復方5首，符合納入標準復方36首。

藏醫(yī)用藥多以復方為主，所含藥材復雜藥味數(shù)目較多。在本研究收集36首復方中，藥味數(shù)量最多的組方為三十五味沉香丸，藥味數(shù)量最少的組方是四味木香湯（散）。經(jīng)統(tǒng)計，36首復方中藥物數(shù)量主要集中在6味至15味藥物，共有26首，十六味以上的復方共計9首（圖1），每首組方平均13味藥。36首復方共涉及藥物155味，藥物使用總頻次為472次，平均每味藥物出現(xiàn)3.05次（平均次數(shù)=藥物總頻次/藥物總數(shù)）。

2.1.2 藥物的類別

圖1 防治“洛擦”癥藏藥復方中包含藥味數(shù)量分布圖

圖2 防治“洛擦”癥藏藥復方中藥材類別統(tǒng)計

按照傳統(tǒng)藏醫(yī)藥分類可將復方涉及的藥味分為七類：樹類78味，俄（旱生草）類31味，敦布（濕生草）類21味，動物類10味，汁液精華類1味，珍寶類4味，礦石類3味（圖2）。進一步依據(jù)現(xiàn)代藥物分類將復方涉及的藥物進行統(tǒng)計：植物類139味，動物類11味，礦物類7味。其中36首復方中有9首復方含有珍寶類及礦石類藥物，占總復方25%；而含有動物類藥物的復方有24首，占總數(shù)的66.67%，累計出現(xiàn)藥味50次，平均每首復方有2.08味動物類藥材。其中動物藥使用頻次最高的為牛黃，出現(xiàn)在14首復方中，占比達到了38.89%，雖然牛黃是常用的藏藥，但其在治療“洛擦”癥復方的占比仍遠高于含牛黃的藏藥復方制劑的平均占比（據(jù)不完全統(tǒng)計25%的藏藥復方制劑中含有牛黃），作為傳統(tǒng)的名貴藏藥牛黃具有清熱、除疫、解毒、清肝利膽的功效，常用于小兒熱病、疫病等疾病，而中醫(yī)使用牛黃更多的適用于息風止痙，，并且沒有像藏醫(yī)藥復方中那樣常見。此外本研究中所統(tǒng)計的復方中含有礦物藥占比為25%，而配伍礦物藥的藏藥復方制劑在各類藏藥標準中占比均超過50%，礦物藥使用相對較少也是本研究收集復方的一個特點。

2.2 單味用藥頻次分析

對納入標準的36首復方中涉及的藏藥進行統(tǒng)計，在復方中出現(xiàn)5次以上的藏藥共計30味（表1），占藥物總數(shù)的19.35%，而在復方中出現(xiàn)頻次高達273次，占藥物總頻次57.84%。使用頻次較高前六位藏藥依次是訶子、西紅花、檀香、牛黃、麝香、兔耳草。其中六成以上的復方中含有訶子，而訶子也是藏藥復方制劑中最常用的藏藥，藏醫(yī)學認為訶子有全部藏藥具備的六味、八性、三化味、十七效，對多種疾病均有療效，有“藏藥之王”之稱，具有斂肺止咳、降火利咽、緩和藥性、滋補養(yǎng)生等功效[13]。此外收集的半數(shù)藏藥復方配伍了西紅花，與中醫(yī)藥理論中西紅花活血化瘀功效不同，藏藥典籍《晶珠本草》[11]描述西紅花具有涼血解毒的功效，為“治一切熱性病之藥”，作為高頻藏藥出現(xiàn)在各類藏藥成藥復方制劑中。檀香、牛黃、麝香、船形烏頭、天竺黃等藥味在復方中也多次出現(xiàn)，提示這幾味藏藥可能是治療“洛擦”癥的核心用藥。

表1 防治“洛擦”癥藏藥復方中單味用藥頻次分析（使用頻次≥5）

2.3 藥物的六味和藥力

藏醫(yī)藥理論中六味既是感官特性的概括，又是臨床性、效的總結。本研究復方涉及的155味藏藥按照其藥性六味進行統(tǒng)計分析（見圖3）。在155味藥物中，大部分藥物具有兩種以及兩種以上的味，經(jīng)統(tǒng)計累計頻次達到811。其中，六味頻數(shù)最多的是苦，共出現(xiàn)306次，藏醫(yī)理論認為苦能清熱解毒，治瘟病時疫病；隨后對具有多個藥味的藥物進行分析，發(fā)現(xiàn)訶子與寬筋藤兩味藏藥的藥味最多均具有四種藥味，寬筋藤甘、苦、澀、辛，具有祛風熱除時疫的功效，出現(xiàn)在7個藏藥復方中。而在統(tǒng)計分析過程中還發(fā)現(xiàn)，甘味是與其他藥味形成組合種類最多的藥味，共有十三種不同的含有甘味的藥味組合。復方中藥物以苦、辛、甘偏盛。其中，苦、甘兩味均屬涼性，甘能清熱、養(yǎng)身，補氣固本，苦甘兩味能夠平和赤巴病的銳、熱，而赤巴又是所有熱病的根源；辛味屬溫性，有收斂、疏通血液，提升胃陽、舒胸開胃之功效[14]。

圖3 防治“洛擦”癥藏藥復方藥材六味統(tǒng)計韋恩圖（藥物頻次）

藥物的“藥力”是指由于藥物生長的境域不同，所生的藥物有寒熱二力[15]。對涉及的155味藥進行藥力統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)“寒”力藥有99味（63.87%），“熱”力藥藥物有56味（36.12%）（見圖4）。為了更進一步挖掘藥力理論防治洛擦癥中藏醫(yī)組方遣藥上應用，我們對36首復方進行藥力統(tǒng)計分析，結果發(fā)現(xiàn)除四首復方的寒力藥構成比低于50%外，其余32首組方配伍均以寒藥為主，其中藏藥十味龍膽花丸的寒力藥占比達到了90%，藏醫(yī)藥理論中寒力藥物可用于治療赤巴熱病。

2.4 基于Apriori算法藏藥組合分析

我們采用Apriori算法建模對單味用藥頻次為5及以上的30味藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，設置前項支持度閾值為0.2，置信度閾值設置為0.70，得到符合最小支持度和最小置信度的2項規(guī)則15條、3項規(guī)則27條。按支持度排名前五的藥對依次為檀香+西紅花、牛黃+西紅花、兔耳草+訶子、天竺黃+西紅花、船形烏頭+西紅花；排名前五的3項規(guī)則（即藥隊組合）依次為西紅花+牛黃+檀香、天竺黃+西紅花+檀香、毛訶子+訶子+余甘子、西紅花+船形烏頭+牛黃、土木香+訶子+余甘子。具體見表2-3。檀香與西紅花是出現(xiàn)頻次最高的藥對，其次是牛黃與西紅花以及兔耳草與訶子，這些藥對組合具有鮮明的藏醫(yī)用藥特色，特別是西紅花與檀香不但廣泛用于藏藥配伍中，也是藏族日常生活中經(jīng)常用到的香料。而藥隊組合中西紅花、牛黃、檀香組合是出現(xiàn)頻率最高的，這三藥組合也是大多藏藥成方的組合中的高頻藥隊，而高頻組合天竺黃、西紅花與檀香中天竺黃是藏藥中專治肺病的藥物，以此組合為主要藥物的九味竺黃散目前廣泛用于兒科流感治療中，而高頻藥隊訶子、毛訶子、余甘子則是多種藏藥成藥的基礎方三果湯，是藏藥常用復方，三果湯散在藏藥中又稱哲布松湯，主治瘟疫、紊亂熱證[16-17]。在36首復方中含有三果湯散的復方有10首，占總復方的27.78%，說明三果湯散在復方中較為核心配伍組合。

表2 藥物2項關聯(lián)表

圖4 防治“洛擦”癥藏藥復方中“寒”“熱”力藥物占比統(tǒng)計（%）

表3 藥物3項關聯(lián)表

3 討論

3.1 藏藥復方狀況

我們在收集藏藥診療方案的時候發(fā)現(xiàn)很多藏藥復方為院內(nèi)制劑，并且缺少現(xiàn)有的成藥[18]。在最終收集的防治方案中，只有十二味翼首草散、流感丸、清肺止咳丸等12個成藥為上市藏成藥，其他則為院內(nèi)制劑[19]。我們甚至發(fā)現(xiàn)組方標準都不統(tǒng)一，主要表現(xiàn)在復方組成中往往存在名稱不同卻是同一味藥物的情況，而出現(xiàn)這種情況的主要原因是藏語音譯的不統(tǒng)一以及藏藥標準收載不全面，難以準確識別藥物種類和名稱。這些不僅會給方案收集帶來一些困難，而且也影響到藏藥診療方案在全國范圍內(nèi)的推廣，甚至在不同的藏區(qū)推廣都會有一定困難。同時，這也是阻礙藏醫(yī)藥的傳承、發(fā)展與創(chuàng)新的重要因素。如藏藥渣訓，無論是歸屬問題還是漢語翻譯以及來源等問題，漢文藏醫(yī)圖書的論述就與傳統(tǒng)文獻產(chǎn)生了分歧，這不僅會對藏藥初學者，特別是對漢族初學者造成極大的困惑，還會影響藏藥的生產(chǎn)和利用[20]。因此，急需建全藏藥種類目錄及漢文翻譯標準，建立藏藥組方成藥標準，增加成藥品種，為保證藏藥臨床療效穩(wěn)定發(fā)揮和藏藥推廣提供基礎。

通過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)收集的診治方案中的復方藥味數(shù)主要集中在6-15味，藥味數(shù)相對較小，這與加羊加措等[21]的統(tǒng)計結果具有一致性。藏藥復方大多是幾十味藥甚至上百味藥，而此次防治COVID-19的推薦復方中藥味數(shù)量相對較小，這可能是急性傳染性呼吸道疾病的用藥特點。復方藥味較小便于患者服用，提高患者耐受程度。同時，復方中名貴藥材不多，降低了成藥成本，有利于廣泛推廣和使用。

3.2 高頻藥物及藥物組合

通過對藥物統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)頻次5及以上藥物有30味，其中訶子、西紅花、檀香、牛黃、麝香、兔耳草、船形烏頭、天竺黃等組方藥物出現(xiàn)頻次最高，而且西紅花、檀香、兔耳草、船形烏頭、牛黃、天竺黃、鴨嘴花、獐芽菜八味藥材構成了藏藥復方加味八味主藥散，臨床用于治療臟腑熱病，肝熱，肺熱，血熱，膽熱，瘟熱等新舊熱病。訶子在藏藥中有“眾藥之王”的稱號，能治“龍”、“赤巴”、“培根”誘發(fā)的疾病，故能治療培根偏盛所致的新冠肺炎[21]，印證了亓旗等[22]的發(fā)現(xiàn)訶子具有廣泛的抑菌及抗病毒作用。同時，訶子還具有祛毒、緩和藥性的功能?！毒е楸静荨穂11]中記載“草烏具毒，以訶子水浸泡七天七夜方可祛毒”，故草烏之方必有訶子。西紅花為三涼藥、六良藥之一，對各類常見肝病都有一定的防治作用[23]。檀香、牛黃、兔耳草、船形烏頭、天竺黃均為清熱類藥物，而檀香和天竺黃可以清熱補肺，緩解干咳等癥狀，兔耳草、船形烏頭具有除疫熱、膽血熱等作用。《晶珠本草》記載：“上品牛黃來源于大象肝膽，氣味芳香略有膽味，能清腑熱”。此外，土木香、木香具有寬中理氣、使?jié)摲邿岜憩F(xiàn)在外等作用。

通過關聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)關聯(lián)度最強的2項規(guī)則有15條和3項規(guī)則有27條，支持度是對關聯(lián)規(guī)則重要性的衡量，支持度越大說明規(guī)則的重要性，而置信度能反映關聯(lián)規(guī)則的準確性，提示臨床用藥應注意訶子、西紅花、檀香、兔耳草、鴨嘴花等藥物之間的配伍。配伍是藏藥運用的主要形式，藥物通過配伍，可以減毒、增效、擴大治療范圍，適應復雜病情以及預防藥物中毒，將多味藥物按照一定規(guī)則進行組合，達到整體調(diào)節(jié)治療的目的。檀香+西紅花是“澀”味與“甘”味配伍，天竺黃+西紅花是“苦”味與“甘”配伍，船形烏頭+西紅花是“苦”味與“甘”味配伍，在清熱補肺的同時保肝利膽。突發(fā)呼吸道傳染病主要侵害肺臟，造成肺部損傷的同時，也會累及肝臟，而以西紅花為主的復方能夠有效的保護肝臟，達到整體治療調(diào)節(jié)的目的[23]。訶子、毛訶子、余甘子三味藥組成三果湯，廣泛作為藏藥復方的基礎方，具有治療龍病、培根病、赤巴病和血病的效果[16]。因此，三果湯在藏藥中應用頻率很高。綜上，提示藏藥防治突發(fā)呼吸道傳染病以訶子、牛黃、麝香、檀香等清熱解毒類藥為主，配伍紅花、兔耳草、天竺黃、鴨嘴花等藥以活血止痛、補肺益氣、保肝利膽。

我國是一個多民族國家，除了中醫(yī)，民族醫(yī)藥同樣是我國醫(yī)藥事業(yè)的瑰寶，如藏族醫(yī)、蒙醫(yī)、彝醫(yī)等。藏醫(yī)藥是我國四大傳統(tǒng)醫(yī)藥之一，悠久的發(fā)展歷程使其具有完整的理論體系和豐富的臨床經(jīng)驗，在治療新發(fā)突發(fā)呼吸道傳染疾病上有著獨到的認識與較好的自身療效優(yōu)勢。通過本研究明確藏藥防治突發(fā)呼吸道傳染病的核心組合，為藏藥復方的優(yōu)化，靈活運用方劑，適應復雜病情有著積極意義，并為預防和治療今后突發(fā)傳染病臨床用藥提供科學依據(jù)。