氧化苦參堿藥理作用及其新型給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展＊

郭 健 ，曾華婷 ，陳 彥 ＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南京 210028；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院 南京 210028；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 合肥 230012）

苦參來(lái)源于豆科槐屬植物苦參（Sophora flavescensAit.）的干燥根，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，《本草綱目》對(duì)其的評(píng)價(jià)為“苦以味名，參以功名，槐以葉形名也”?？鄥⑿院?，味苦，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、殺蟲(chóng)、利尿的功效。目前已從苦參中提取出多種活性成分，包括生物堿類(lèi)、黃酮類(lèi)、三萜苷類(lèi)、脂肪酸類(lèi)、揮發(fā)油等。

氧化苦參堿（Oxymatrine，OM）是中藥苦參的主要活性成分之一，又稱(chēng)苦參素，外觀為白色或類(lèi)白色結(jié)晶狀粉末。OM分子具有四環(huán)嗪啶類(lèi)結(jié)構(gòu)（圖1），分子式為C15H24N2O2，分子量為264.36，為弱堿性生物堿（pKa=6.71）[1]。由于OM分子中含有半極性配位鍵，導(dǎo)致OM的親脂性較弱（logP：-0.7）。OM可溶于水、甲醇、乙醇、苯、氯仿、丙酮，難溶于乙醚。OM經(jīng)口服后可被腸道中酶催化轉(zhuǎn)化為脂溶性更強(qiáng)的苦參堿[2]。

圖1 氧化苦參堿化學(xué)結(jié)構(gòu)式

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)OM的藥理作用研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)OM對(duì)腫瘤（表1、圖2）、纖維化等疾病表現(xiàn)出較好的治療潛力。如Lan等[3]根據(jù)作用機(jī)制將OM的藥理作用歸納為抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化、凋亡與代謝調(diào)節(jié)作用。但目前基于疾病分類(lèi)的OM藥理作用系統(tǒng)綜述尚未見(jiàn)報(bào)道。此外，伴隨著近年來(lái)藥劑學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，多種新型制劑技術(shù)被應(yīng)用于OM體內(nèi)遞送，有效提高了OM的生物利用度與組織靶向能力。因此，有必要對(duì)目前應(yīng)用于OM的新型給藥技術(shù)進(jìn)行梳理。本文綜述了近年來(lái)OM的藥理作用和新型給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展，以期為OM的新藥研發(fā)及臨床應(yīng)用提供科學(xué)理論依據(jù)。

表1 氧化苦參堿的抗腫瘤作用

1 氧化苦參堿藥理作用研究進(jìn)展

1.1 氧化苦參堿的抗腫瘤作用

1.1.1 氧化苦參堿對(duì)肝癌的作用

圖2 氧化苦參堿抗腫瘤作用機(jī)制

肝癌是最常見(jiàn)的癌癥之一，肝癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。研究發(fā)現(xiàn)，OM可呈劑量依賴性的抑制人源肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖，其機(jī)制與抑制JAK-STAT信號(hào)通路有關(guān)[4]。OM通過(guò)阻滯SMMC-7721細(xì)胞周期于G2/M和S期，下調(diào)Bcl-2和上調(diào)p53表達(dá)，誘導(dǎo)SMMC-7721細(xì)胞凋亡[5]。OM還可通過(guò)干擾細(xì)胞能量代謝抑制HepG2細(xì)胞增殖。OM作用于HepG2細(xì)胞48 h后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的己糖激酶、丙酮酸激酶、琥珀酸脫氫酶活性明顯下降[6]。同時(shí)，亦有研究發(fā)現(xiàn)OM通過(guò)下調(diào)NS5ATP13抑制了AKT/GSK/mTOR信號(hào)通路，誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡[7]。另外，肝癌轉(zhuǎn)移是造成肝癌患者死亡的重要原因，研究發(fā)現(xiàn)OM可通過(guò)抑制MMP-2/9表達(dá)和p38磷酸化，抑制肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[8]。此外，Liu等[9]發(fā)現(xiàn)OM與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用對(duì)HepG2和SMMC-7721細(xì)胞增殖具有協(xié)同抑制作用。以上研究從不同層面揭示了OM對(duì)肝癌的治療機(jī)制，表明OM在肝癌治療中有著巨大的潛力。

1.1.2 氧化苦參堿對(duì)肺癌的作用

OM呈時(shí)間和劑量依賴性抑制非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞增殖，并通過(guò)激活Caspase-3/8/9和調(diào)控Bcl-2/Bax表達(dá)誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡[10-11]。Izdebska等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)A549細(xì)胞給予OM處理可導(dǎo)致癌細(xì)胞中N-cadherin和波形蛋白表達(dá)減少，E-cadherin水平升高，這一結(jié)果提示OM可通過(guò)抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）降低腫瘤轉(zhuǎn)移。Jung等[13]發(fā)現(xiàn)OM可通過(guò)調(diào)控STAT5信號(hào)軸抑制非小細(xì)胞肺癌NSCLC細(xì)胞的增殖，具體機(jī)制為通過(guò)降低JAK1/2和c-Src表達(dá)抑制STAT5的激活。OM還可通過(guò)阻滯肺癌NSCLC細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)揮抗腫瘤作用，有研究表明OM通過(guò)抑制EGFR/Akt/Cyclin D1信號(hào)通路將肺癌細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期[14]。OM還可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)提高化療藥物的抗肺癌治療藥效。如OM和順鉑聯(lián)合給藥在體內(nèi)外均能抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞和Lewis肺癌小鼠移植瘤的生長(zhǎng)，表現(xiàn)為CD8+T細(xì)胞數(shù)量上升及 IFN-γ、TNF-α、IL-2分泌增加[15]。OM可以通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，介導(dǎo)T細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性[16]。此外，Jung等[17]發(fā)現(xiàn)OM可通過(guò)下調(diào)TGF-β，干預(yù)與EMT相關(guān)的線纖連蛋白、波形蛋白、MMP-9、MMP-2、N-cadherin、Snail等表達(dá)，抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，降低非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞侵襲和遷移水平。

1.1.3 氧化苦參堿對(duì)乳腺癌的作用

藥理學(xué)研究表明，OM呈時(shí)間和濃度依賴性抑制乳腺癌細(xì)胞（MCF-7、MDA-MB-231l）增殖，其可通過(guò)激活P13K和Akt的去磷酸化，抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，發(fā)揮抗乳腺癌作用[18]。Wu等[19]研究發(fā)現(xiàn)OM可阻滯MCF-7和MDA-MB-231l細(xì)胞周期于S期。OM通過(guò)調(diào)控Bcl-2/Bax、Caspase-3/9、多聚ADP-核糖聚合酶表達(dá)，誘導(dǎo)MCF-7和MDA-MB-231l細(xì)胞凋亡[18-20]。此外，低濃度OM可通過(guò)抑制αVβ3integrin/FAK/PI3K/Akt信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)MDA-MB-231和4T1細(xì)胞的EMT，抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲[21]。Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)OM可誘導(dǎo)Wnt/β-catenin信號(hào)通路失活，并抑制具有腫瘤干細(xì)胞特征的乳腺癌細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞的增殖。腫瘤血管生成抑制藥物貝伐單抗在乏氧和營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激環(huán)境中可誘導(dǎo)三陰性乳腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT并形成腫瘤干細(xì)胞[23]，作用機(jī)制可能與貝伐單抗激活Wnt/βcatenin信號(hào)通路有關(guān)，而OM可以拮抗這一作用[23]。以上研究表明OM對(duì)于乳腺癌治療具有較好的應(yīng)用前景。

1.1.4 氧化苦參堿對(duì)胃癌作用

Liu等[24]發(fā)現(xiàn)OM通過(guò)抑制胃癌MKN-28和SGC-7901細(xì)胞中miR-93-5p的表達(dá)，上調(diào)下游靶基因AHNAK的表達(dá)水平，發(fā)揮治療胃癌作用。Huang等[25]對(duì)胃癌HGC-27、AGS細(xì)胞給予OM處理后，白細(xì)胞介素21受體（IL-21R）表達(dá)降低，其可進(jìn)一步抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路，抑制胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲。Guo等[26]研究發(fā)現(xiàn)OM可通過(guò)抑制MKN-45、BGC823和SGC7901細(xì)胞中EGFR（Tyr845）磷酸化，下調(diào)EGFR相關(guān)的信號(hào)通路 ，如 EGFR/Cyclin D1/CDK4/6、EGFR/Akt、MEK-1/ERK1/2/MMP-2，抑制胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲。另外，Liu等[27]發(fā)現(xiàn)OM可增強(qiáng)順鉑對(duì)胃癌細(xì)胞（BGC-823，SGC7901）的抑制作用。OM和順鉑聯(lián)合用藥可降低cyclin D1表達(dá)，使細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，并通過(guò)生成ROS，抑制AKT/ERK信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]。

1.1.5 氧化苦參堿對(duì)結(jié)直腸癌的作用

OM對(duì)結(jié)直腸癌SW116細(xì)胞具有劑量依賴性殺傷作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G1/G0期[28]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，OM的抗結(jié)直腸腫瘤活性可能是通過(guò)下調(diào)癌細(xì)胞端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）及其上游調(diào)控基因活性所致[28]。Liang等[29]研究發(fā)現(xiàn)OM可以調(diào)控直腸癌RKO細(xì)胞的EMT標(biāo)志物表達(dá)，下調(diào)活化NF-κB所必需蛋白p65的表達(dá)，抑制直腸癌侵襲。結(jié)腸癌細(xì)胞的EMT與5-氟尿嘧啶耐藥有關(guān)，OM可通過(guò)介導(dǎo)TGF-β1/P38/PAI-1和NF-κB信號(hào)通路失活逆轉(zhuǎn)5-氟尿嘧啶耐藥[30]。Liu等[31]發(fā)現(xiàn)OM和奧沙利鉑聯(lián)用應(yīng)用對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞（HT29，SW480）有較強(qiáng)的抑制作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，OM和奧沙利鉑聯(lián)合給藥可通過(guò)上調(diào)P21、P27和下調(diào)Cyclin D阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期，并通過(guò)降低p-PI3K、p-AKT、p-mTOR、p-p70S6K水平誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。此外，Pan等[32]研究發(fā)現(xiàn)，OM可提升阿霉素治療直腸癌的效果。體外抗增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，與OM或阿霉素的單藥治療相比，OM+阿霉素聯(lián)合治療抑制HT-29、SW620細(xì)胞增殖效果更顯著。OM+阿霉素聯(lián)合治療可通過(guò)產(chǎn)生活性氧機(jī)制大幅提高癌細(xì)胞凋亡比例。這可能與聯(lián)合給藥導(dǎo)致HT-29、SW620細(xì)胞中FHL-2蛋白水平降低和SPTAN1蛋白水平升高有關(guān)。值得關(guān)注的是，聯(lián)合給藥顯著降低了阿霉素的心臟組織毒性，提示OM具有解毒增效的藥理作用。

1.1.6 氧化苦參堿對(duì)其它類(lèi)型的腫瘤作用

除了上述腫瘤，OM對(duì)其它類(lèi)型的腫瘤也有一定的抑制作用，如宮頸癌、胰腺癌、骨肉瘤、腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。Pei等[33]研究發(fā)現(xiàn)OM以時(shí)間和劑量依賴性方式抑制宮頸癌CaSki細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻滯CaSki細(xì)胞的細(xì)胞周期于G0/G1期和S期。CaSki細(xì)胞和喉鱗狀細(xì)胞癌Hep-2細(xì)胞經(jīng)OM處理后，宮頸癌和喉鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)基因（HPV16E7）表達(dá)顯著下調(diào)，這表明OM是一種潛在的治療宮頸癌和喉鱗狀細(xì)胞癌藥物[33-34]。此外，Chen等[35]發(fā)現(xiàn)OM可能通過(guò)降低PANC-1細(xì)胞中NF-κB和VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤組織血管生成，發(fā)揮抗胰腺癌作用。Zhang等[36]、Wei等[37]發(fā)現(xiàn)OM呈劑量依賴性地抑制骨肉瘤MG-63和MNNG/HOS細(xì)胞增殖，并通過(guò)上調(diào)Caspases-3/9和下調(diào)Bax/Bcl-2，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。OM還可通過(guò)類(lèi)似機(jī)制抑制腦膠質(zhì)瘤U251MG、U251和A172細(xì)胞的增殖[38-39]。此外，OM還通過(guò)調(diào)控Caspases家族蛋白、Bax、Bcl-2、p53及細(xì)胞周期調(diào)控蛋白等多種方式對(duì)多種癌細(xì)胞系發(fā)揮抗腫瘤作用，如黑色素瘤細(xì)胞系（A375、Sk-Mel-28、MM96L）、鼻咽癌細(xì)胞系（HK-1）、前列腺癌細(xì)胞系（DU145、PC-3）、膀胱癌細(xì)胞系（T24）[40-43]。

1.2 氧化苦參堿的抗纖維化作用

OM能有效減少肝纖維化大鼠肝組織中膠原和促纖維化細(xì)胞因子的生成。在給予OM治療后，肝纖維化大鼠肝組織中α-SMA、I型和IV型膠原、透明質(zhì)酸、層粘連蛋白等表達(dá)顯著降低[44-47]。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，OM能夠抑制TLR相關(guān)配體（HMGB1）的生成，進(jìn)而抑制TLR4介導(dǎo)的TGF-β1等炎性因子分泌，降低下游TGF-β1介導(dǎo)的纖維細(xì)胞活化[45]。OM還能通過(guò)下調(diào)TIMP-1、MMP表達(dá)，間接抑制肝成纖維細(xì)胞的增殖，進(jìn)而降低肝組織中膠原蛋白沉積及纖維化相關(guān)基因表達(dá)[44,48]。肝纖維化與肝星狀細(xì)胞異常激活導(dǎo)致的ECM沉積密切相關(guān)。OM可通過(guò)介導(dǎo)Y-box結(jié)合蛋白1的核異位，抑制人肝星狀細(xì)胞（LX-2）活化和I型膠原表達(dá)[49]。

心肌纖維化會(huì)引起心肌組織重構(gòu)，導(dǎo)致心臟舒張和收縮功能障礙，誘發(fā)急性和慢性心肌梗死，采用OM進(jìn)行抗纖維化治療可緩解這一病理過(guò)程。OM可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖，降低心肌成纖維細(xì)胞中α-SMA、I型膠原、III型膠原的表達(dá)，其作用是通過(guò)抑制ERK1/2和p38MAPK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[50]。此外，OM對(duì)肺纖維化也表現(xiàn)出一定的治療潛力。Chen等[51]發(fā)現(xiàn)OM可抑制小鼠肺成纖維細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，減緩博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化進(jìn)程。瘢痕疙瘩是一種良性皮膚纖維增生，其特征是成纖維細(xì)胞異常增殖和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度堆積。OM可呈劑量依賴性抑制人原代瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中I和III型前膠原、纖維粘連蛋白的mRNA表達(dá)，并通過(guò)誘導(dǎo)MMP-1 mRNA表達(dá)來(lái)促進(jìn)ECM降解[52]。以上研究表明，OM是一種有前景的預(yù)防或治療纖維化候選藥物。

1.3 氧化苦參堿的抗病毒作用

乙型肝炎病毒（HBV）可導(dǎo)致乙型肝炎，每年約有20%慢性乙型肝炎患者發(fā)展為乙型肝炎肝硬化，代償期肝硬化則會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌[53]。OM對(duì)HBV轉(zhuǎn)染細(xì)胞中HBV-DNA、HBsAg、HBeAg的抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性[54]。對(duì)HBV感染小鼠給予OM治療，連續(xù)治療6周后，OM（20 mg·kg-1）對(duì)HBV復(fù)制產(chǎn)生抑制作用，OM對(duì)HBsAg和肝內(nèi)HBcAg的清除效果優(yōu)于恩替卡韋，且可促進(jìn)IFN-γ的生成[55]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，OM與拉米夫定聯(lián)合給藥可降低HBV耐藥性，顯示出更強(qiáng)的抗HBV效果[56]。改善慢性HBV患者的細(xì)胞免疫，特別是HBV特異性細(xì)胞免疫功能，可提高對(duì)慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療效果。OM可降低HBV特異性T淋巴細(xì)胞表面的程序性死亡受體-1表達(dá)，提高HBV特異性T淋巴細(xì)胞水平，這可能是OM清除或抑制HBV的免疫機(jī)制[57]。丙型肝炎是丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的一種慢性肝臟疾病。Ding等[58]使用抗HCV藥物利巴韋林和OM對(duì)斑馬魚(yú)模型進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果顯示OM（20 μg·mL-1）表現(xiàn)出與利巴韋林相似的HCV復(fù)制抑制性。

1.4 氧化苦參堿的炎癥抑制作用

成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞具有侵襲性表型，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎軟骨破壞中起重要作用。OM可通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路，降低TNF-α誘導(dǎo)的IL-6和IL-8的表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[59]。Zhang等[60]采用脂多糖誘導(dǎo)RAW264.7和THP-1細(xì)胞建立炎癥模型，在給予OM處理后，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞上清中NO、IL-1β和TNF-α含量降低，OM通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗炎作用。Yang等[61]發(fā)現(xiàn)OM可明顯減輕脂多糖所致的小鼠乳腺炎損傷，其抗炎機(jī)制具體表現(xiàn)為抑制NF-κB信號(hào)通路的NF-κB p65和IκB磷酸化，和降低MAPK信號(hào)通路中p38、ERK和JNK磷酸化。此外，Jiang等[62]還發(fā)現(xiàn)OM對(duì)柯薩奇病毒B3誘導(dǎo)的小鼠心肌炎具有保護(hù)作用。

2 氧化苦參堿的新型給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

OM具有抗腫瘤、抗病毒、抗纖維化、提高機(jī)體免疫力等藥理作用，是一種具有臨床應(yīng)用潛力的藥物。目前以O(shè)M為主要活性成分開(kāi)發(fā)的臨床上市制劑有復(fù)方苦參注射液、苦參素注射液、苦參素片、苦參素膠囊等，主要用于慢性乙型肝炎、腫瘤治療引起的癌癥疼痛及白細(xì)胞減少癥的治療。然而，OM的傳統(tǒng)制劑在給藥后多以全身分布為特征且缺乏緩控釋性能，存在復(fù)方成分復(fù)雜、體內(nèi)分布無(wú)選擇性、口服生物利用度和局部血藥濃度低等缺陷。因此，隨著藥劑學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，國(guó)內(nèi)外研究人員開(kāi)發(fā)了一系列新型給藥系統(tǒng)以進(jìn)一步提高OM的生物利用度和組織靶向能力，見(jiàn)表2。

2.1 普通脂質(zhì)體

人體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，OM在注射給藥后會(huì)快速分布于全身，且體內(nèi)半衰期較短，Tmax和T1/2α分別為15.52±4.23 min和29.84±13.80 min[63]。為了提高OM對(duì)肝炎、肝纖維化及肝癌的治療效果，有必要增強(qiáng)OM在肝臟中的蓄積，延長(zhǎng)血液半衰期。粒徑小于200 nm的脂質(zhì)體在體內(nèi)可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，優(yōu)先被動(dòng)靶向于肝、腎等器官，因此，脂質(zhì)體是OM的理想載體。由于OM屬于水溶性弱堿，油-水分配系數(shù)為0.2，按常規(guī)方式制成脂質(zhì)體包封率較低（＜20%），因此多采用主動(dòng)載藥技術(shù)，如pH梯度法制備包載OM的脂質(zhì)體。Liu等[64]以氫化卵磷脂、膽固醇為材料，采用pH梯度法制備包載OM的脂質(zhì)體。與OM裸藥相比，OM脂質(zhì)體在體內(nèi)半衰期由2.58 h延長(zhǎng)至17.10 h。靜脈注射OM脂質(zhì)體8 h后，肝臟中OM濃度約為OM裸藥給藥的2倍。Zhang等[65]進(jìn)一步在OM脂質(zhì)體膜中加入維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）以改善OM的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性能。該脂質(zhì)體給藥后的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）是OM裸藥的11.5倍，顯著提升了OM在纖維化肝臟中的積聚[65]。

表2 氧化苦參堿的新型給藥系統(tǒng)及體內(nèi)藥效

2.2 修飾型脂質(zhì)體

在脂質(zhì)體表面修飾靶向配體可增強(qiáng)普通脂質(zhì)體的藥效并改變OM的體內(nèi)代謝行為。例如，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列（RGD）對(duì)肝星狀細(xì)胞具有特異靶向性[66]。將RGD修飾于脂質(zhì)體表面，可以增強(qiáng)OM脂質(zhì)體對(duì)肝纖維化的治療作用。與普通脂質(zhì)體相比，RGD修飾的OM脂質(zhì)體可顯著抑制肝星狀細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，降低肝纖維化大鼠體內(nèi)ALP水平、ECM沉積和MMP-2、TIMP-1基因的表達(dá)[67]。修飾RGD環(huán)肽（Cyclic Arg-Gly-Asp-Tyr-Lys）的OM脂質(zhì)體可顯著抑制肝臟內(nèi)膠原生成和α-SMA表達(dá)，其藥效優(yōu)于普通脂質(zhì)體[68]。此外，將乳糖脂修飾于脂質(zhì)體后，OM的體內(nèi)清除率明顯降低，AUC提高1.48倍，延長(zhǎng)了OM在體內(nèi)的駐留時(shí)間[69]。Cao等[70]發(fā)現(xiàn)，N-三甲基殼聚糖包衣的OM脂質(zhì)體的AUC分別是OM裸藥和普通脂質(zhì)體的3.26倍和1.96倍。這是由于N-三甲基殼聚糖提高了脂質(zhì)體對(duì)胃腸道粘膜的粘附和穿透能力，進(jìn)而提高口服脂質(zhì)體的生物利用度。肝腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞中的Tenascin-C蛋白與FH肽片段具有高度親和力，Guo等[71]利用此特點(diǎn)，將半胱氨酸連接的FH肽（CFHKHKSPALSPVGGG）修飾于OM脂質(zhì)體表面，構(gòu)建靶向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的載OM脂質(zhì)體（CFH/OM-L）。CFH/OM-L可主動(dòng)靶向CAFs，抑制腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞中膠原分泌，下調(diào)α-SMA、N-鈣粘蛋白、波形蛋白表達(dá)，上調(diào)E-鈣黏蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)腫瘤組織中EMT。CFH/OM-L具有提升抗腫瘤納米藥物治療效果的藥理作用。

2.3 固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒是將藥物吸附或包裹于脂質(zhì)中制成的一種亞微粒給藥系統(tǒng)，具有載藥量高、穩(wěn)定性好、生物可降解性等優(yōu)點(diǎn)。嚴(yán)俊麗等[72]將OM和大豆磷脂組成復(fù)合物，采用微乳法制備固體脂質(zhì)納米粒凍干粉，發(fā)現(xiàn)其可減緩OM的釋放。體外釋放2 h后，OM裸藥和固體脂質(zhì)納米粒凍干粉分別釋放了98.60%和72.63%。固體脂質(zhì)納米粒具有被動(dòng)肝靶向功能，可降低藥物的全身分布，減少給藥劑量和給藥次數(shù)，是治療肝病藥物的理想載體。目前，固體脂質(zhì)納米粒對(duì)OM的藥效學(xué)提升作用還有待進(jìn)一步研究。

2.4 聚合物泡囊和膠束

聚合物泡囊由兩親性聚合物分子自組裝形成，結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層，其內(nèi)部親水區(qū)體積較大，對(duì)OM的包封能力更強(qiáng)。Yang等[73]采用（Poly(ethylene glycol)-b-poly(e-caprolactone)，PEG-b-PCL）制備包載OM的聚合物泡囊，并在聚合物泡囊外修飾環(huán)狀RGD肽。研究發(fā)現(xiàn)，修飾環(huán)狀RGD肽的載OM聚合物泡囊可有效抑制肝星狀細(xì)胞的增殖，降低肝星狀細(xì)胞中α-SMA表達(dá)和血清中III型膠原、IV型膠原水平[73]。聚合物膠束具有制備簡(jiǎn)單、緩控釋藥等特點(diǎn)。MPEG2000-PLA3000和普朗尼克共聚物可通過(guò)自組裝溶劑揮發(fā)法形成包載OM的膠束，在制備過(guò)程中需要加入Lipoid S75增強(qiáng)OM的脂溶性。與OM裸藥相比，OM膠束具有顯著的緩釋效應(yīng)[74]。

2.5 PLGA納米粒

聚乳酸羥基乙酸（PolyD,L-lactide-co-glycolide，PLGA）由乳酸和乙醇酸共聚而成，具有優(yōu)良生物相容性和生物可降解性。陳紜等[75]以PLGA為載體，Pluronic F68為乳化劑，制備了包載OM的PLGA納米粒。載OM的PLGA納米粒體內(nèi)代謝符合一級(jí)房室模型，藥物吸收快，消除較慢，在體內(nèi)駐留時(shí)間比OM普通粉針劑更長(zhǎng)。PLGA納米粒顯著提高了OM在肝臟組織的聚集和靶向性，其在肝組織中的藥物濃度是OM裸藥的1.55倍[75]。將PLGA納米載藥系統(tǒng)與磁力靶向相結(jié)合，可進(jìn)一步通過(guò)增強(qiáng)納米粒在靶器官的聚集，提高療效。鄭智武等[76]以Fe3O4為導(dǎo)向磁流體，制備了包載OM的磁靶向PLGA納米粒，發(fā)現(xiàn)其能夠顯著降低肝纖維化小鼠的ALT的水平，有效緩解了肝細(xì)胞變性壞死和成纖維細(xì)胞生成。

2.6 磷脂復(fù)合物和微乳

磷脂復(fù)合物是藥物和磷脂分子通過(guò)電荷遷移作用形成的穩(wěn)定化合物或絡(luò)合物。OM-磷脂復(fù)合物具有無(wú)定形狀態(tài)和高分散性特征。OM-磷脂復(fù)合物中OM的極性基團(tuán)可被磷脂所掩蓋，導(dǎo)致OM脂溶性增強(qiáng)。OM在形成磷脂復(fù)合物后，對(duì)肝細(xì)胞的通透性提高了約10倍，其體內(nèi)生物利用度明顯提高[77]。丁志遠(yuǎn)等[78]將OM與大豆磷脂組合，制備OM-磷脂復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)OM-磷脂復(fù)合物在體外可有效抑制HBV復(fù)制。王陸軍等[79]制備的OM-磷脂復(fù)合物可顯著降低HBV陽(yáng)性HepG2.215細(xì)胞系的HBsAg、HBeAg和HBVDNA表達(dá)。

OM-大豆磷脂復(fù)合物與油相、表面活性劑混合可進(jìn)一步制備成載藥微乳。Cao等[80]將OM-磷脂復(fù)合物與肉豆蔻酸異丙酯、RH40、聚乙二醇400組合制備成載藥微乳。載藥微乳在角質(zhì)層皮膚中的OM保留率顯著高于OM水溶液，結(jié)果表明了微乳能增加OM在皮膚中的蓄積并具有一定的緩釋作用，這有利于OM的局部藥效發(fā)揮[80]。

2.7 微丸和微球

微丸和微球指粒徑為1-2.5 mm的小球狀口服劑型，具有載藥范圍寬、吸收均勻、生物利用度高的特點(diǎn)。陳陽(yáng)等[81]以微晶纖維素為基質(zhì)制備了載OM速釋微丸，體外溶出度30 min內(nèi)可達(dá)到75%以上。然而，由于OM的生物半衰期較短（2-2.5 h），制劑的快速釋放易引起血藥濃度劇烈波動(dòng)。因此，開(kāi)發(fā)具有緩釋效應(yīng)的載OM微球制劑更有實(shí)際應(yīng)用意義。如在速釋微球外進(jìn)行乙基纖維素包衣或腸溶的聚丙烯酸樹(shù)脂包衣可延緩OM的釋放。此外，Liu等[82]采用離子凝膠法制備了載OM的海藻酸鈉-殼聚糖胃漂浮微球。在體外模擬胃液條件下，OM胃漂浮微球顯著降低了OM的釋放速率。OM海藻酸鈉-殼聚糖微球可漂浮在胃上部滯留至少8.5 h，克服了OM在腸道內(nèi)代謝為苦參堿的問(wèn)題，有助于提高OM的口服生物利用度。

3 總結(jié)與展望

OM作為我國(guó)傳統(tǒng)中藥苦參中的主要有效成分，具有抗腫瘤、抗肝纖維化、抗病毒及抗炎等多種功效。OM抗腫瘤機(jī)制主要涉及抑制細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)錄因子和腫瘤血管的形成和轉(zhuǎn)移等方面，涉及多個(gè)信號(hào)通路，如：AKT/GSK/mTOR、EGFR/Akt/cyclin D1、Wnt/β-catenin。OM與一些腫瘤治療藥物（貝伐單抗、順鉑、奧沙利鉑）聯(lián)合應(yīng)用，相比于單獨(dú)使用這些抗腫瘤藥物，能夠顯著增強(qiáng)其治療效果，或降低化療藥物的副作用與耐藥性。此外，OM對(duì)腫瘤微環(huán)境中其它基質(zhì)細(xì)胞（腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等）的干預(yù)作用也是值得研究的方向，這有助于進(jìn)一步拓寬OM的抗腫瘤作用機(jī)制。目前對(duì)OM的抗纖維化、抗病毒、抗炎的作用機(jī)制研究尚不深入，多停留于細(xì)胞與動(dòng)物模型的階段，缺乏在人群中的藥物臨床研究。后續(xù)應(yīng)加強(qiáng)其有關(guān)臨床方面的相關(guān)研究，使其療效得到確證以獲得推廣及應(yīng)用。

值得注意的是，一些研究已發(fā)現(xiàn)OM在體內(nèi)的無(wú)規(guī)則分布可能導(dǎo)致療效降低或產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，可通過(guò)探索開(kāi)發(fā)OM的新型給藥系統(tǒng)提高OM在靶器官的藥物濃度和減輕不良反應(yīng)。近年來(lái)，OM已開(kāi)發(fā)了脂質(zhì)體、膠束、微乳、微球等新型給藥系統(tǒng)，有效降低了OM的體內(nèi)無(wú)規(guī)則分布，提高了藥物的生物利用度和穩(wěn)定性。一些新型給藥系統(tǒng)還具有靶向和緩釋性能，有助于提高患者順應(yīng)性。但目前開(kāi)發(fā)的新型給藥系統(tǒng)中，也存在著一些問(wèn)題，如脂質(zhì)體普遍存在載藥量低，給藥劑量偏大。OM的高水溶性導(dǎo)致膠束的制備工藝復(fù)雜、包封率低等問(wèn)題。微乳中大量的表面活性劑可能造成潛在毒性等問(wèn)題。此外，目前OM的新型給藥系統(tǒng)研究還處于基礎(chǔ)研究階段，多停留在解決藥物釋放、體內(nèi)分布等基礎(chǔ)問(wèn)題上，缺乏與疾病病理特征和新型治療手段的結(jié)合。未來(lái)OM的新型給藥系統(tǒng)可利用新開(kāi)發(fā)的光、熱、pH、酶等敏感型功能材料或仿生型載體（細(xì)胞外囊泡、外泌體、細(xì)胞膜載體等），拓展當(dāng)前治療手段，充分發(fā)揮OM的治療潛力。